Журнал «Здоровье ребенка» 4(13) 2008

Несмотря на значительные достижения в изучении проблемы артериальной гипертензии (АГ), остается много нерешенных вопросов в отношении патогенетических механизмов, способствующих возникновению данного заболевания и детерминирующих особенности его клинического дебюта [7]. В настоящее время доказано, что важную роль в становлении и прогрессировании АГ различного генеза играет эндотелиальная дисфункция [6, 8, 10, 12, 13]. При этом к наиболее значимым патогенетическим механизмам нарушения функции сосудистого эндотелия относится нарушение метаболизма оксида азота [8]. Результаты исследования состояния эндотелиальной функции при АГ во многом противоречивы. Единого мнения о том, что первично: дефицит эндотелиального оксида азота (NО) или повышение артериального давления (АД) при гипертензии, к сожалению, нет [4, 5, 14, 15]. В экспериментальных условиях у животных со спонтанной наследственной гипертензией была обнаружена не недостаточная, а, напротив, избыточная продукция оксида азота, которая, вероятно, возникает в результате активности индуцибельной NO-синтазы (iNOS) в гладких мышцах сосудов и макрофагов [11]. Индукция iNOS на ранних стадиях гипертензии имеет компенсаторное значение, ограничивающее подъем АД, но в дальнейшем синтезируемый в избытке NO подавляет активность эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) и повреждает клетки сосудов. Результатом этих процессов становится прогрессирующее снижение продукции эндотелиального NO и эндотелийзависимого расслабления сосудов, которое играет большую роль в повышении АД. В свою очередь повышенное АД нарушает эндотелийзависимую вазодилатацию и таким образом замыкает «порочный круг» [14].

Цель настоящего исследования — изучение состояния системы оксида азота у детей с различными формами повышения АД и у их здоровых сверстников, а также определение взаимосвязи между уровнем NO и клиническими особенностями течения АГ, показателями суточного профиля АД.

Материалы и методы исследования

Изучение состояния NO-системы проведено у 52 детей 12–17 лет (основную группу составил 41 ребенок с повышенным АД: 10 чел. со стабильной артериальной гипертензией (СтАГ), 12 чел. с лабильной артериальной гипертензией (ЛАГ), 9 чел. с гипертензией «белого халата» (ГБХ), 10 чел. с высоким нормальным артериальным давлением (ВНАД); 11 здоровых детей составили контрольную группу). Вышеуказанные варианты повышения АД были констатированы по результатам суточного мониторирования АД (СМАД), которое выполняли с помощью аппарата «Кадиотехника-4000 АД» фирмы «Инкарт» (Санкт-Петербург) и CardioTens (Meditech, Венгрия). Во время анализа данных, полученных при СМАД, оценивали средние значения систолического и диастолического АД за сутки, день и ночь, максимальные значения АД в различные периоды суток, индекс времени (ИВ) гипертензии, вариабельность АД, суточный индекс (СИ) систолического и диастолического АД. При изучении клинических особенностей течения АГ акцентировали внимание на продолжительности времени, в течение которого регистрировалось повышенное АД, выявляли у детей наличие факторов риска развития АГ: курение, избыточное употребление поваренной соли, избыточная масса тела или ожирение, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям, дебютировавшим в молодом (до 40 лет) возрасте. Наличие избыточной массы тела и ожирения определяли по значению индекса Кетле в соответствии с данными T.J. Cole et al. (2000). В сыворотке крови определяли конечный продукт оксида азота нитрит [2, 9]. При статистической обработке полученных данных применяли непараметрический анализ (Mann — Whitney Test), корреляционный анализ (коэффициент ранговой корреляции (R) Spearman), плотность связи оценивали как низкую при значениях 0 — ± 0,29, среднюю — при значениях от ± 0,3 до ± 0,69, высокую — от ± 0,7 до ± 0,99 [1, 3].

Результаты исследований и их обсуждение

Проведенный анализ содержания оксида азота в сыворотке крови показал, что у детей основной группы, имеющих различные формы повышенного АД, количество NO характеризовалось индивидуальными различиями с разбросом показателей от 3,99 до 6,50 мкмоль/л. Как видно из данных, представленных на рис. 1, у больных со стабильной АГ средний уровень NO в сыворотке крови составил 4,38 ± 0,42 мкмоль/л, у пациентов с ЛАГ — 5,39 ± 0,66, у детей с ГБХ — 4,80 ± 0,35, у школьников с ВНАД — 5,43 ± 0,33 мкмоль/л, тогда как у здоровых детей содержание оксида азота находилось в пределах от 4,56 до 5,14 мкмоль/л и в среднем составило 4,76 ± 0,16 мкмоль/л.

При сравнительном анализе содержания плазменного уровня оксида азота у пациентов с различными формами повышения АД и здоровых детей, результаты которого представлены в табл. 1, установлены статистически значимые различия между здоровыми и школьниками, имеющими ВНАД (4,76 ± 0,16 и 5,43 ± 0,33 мкмоль/л; р < 0,01) и ЛАГ (4,76 ± 0,16 и 5,39 ± 0,66 мкмоль/л; р < 0,01). Следует отметить, что у обследованных пациентов с ЛАГ и ВНАД уровень NO в сыворотке крови был достоверно выше по сравнению с группой контроля. В то же время обращало на себя внимание достоверное снижение уровня оксида азота у детей со СтАГ по сравнению со здоровыми (4,38 ± 0,42 и 4,76 ± 0,16 мкмоль/л; р < 0,05).

В группе детей с ГБХ и здоровых содержание оксида азота достоверно не отличалось (4,80 ± 0,35 и 4,76 ± 0,16 мкмоль/л).

Сравнительный анализ содержания сывороточного NO у детей с различными вариантами повышения АД выявил, что у детей с ВНАД средний уровень NO был достоверно выше, чем у детей со СтАГ (5,43 ± 0,33 и 4,38 ± 0,42 мкмоль/л; р < 0,01) и ГБХ (5,43 ± 0,33 и 4,80 ± 0,35 мкмоль/л; р < 0,01), но не достиг статистически значимого различия с группой больных ЛАГ. Аналогичные изменения наблюдались и у пациентов с ЛАГ: средние показатели NO сыворотки крови у детей с ЛАГ были достоверно выше, чем у больных со СтАГ (5,39 ± 0,66 и 4,38 ± 0,42 мкмоль/л; р < 0,01) и ГБХ (5,39 ± 0,66 и 4,80 ± 0,35 мкмоль/л; р < 0,05). У детей с ГБХ уровень NO был достоверно ниже, чем у детей с ВНАД (4,80 ± 0,35 и 5,43 ± 0,33 мкмоль/л; р < 0,01) и лабильной формой АГ (4,80 ± 0,35 и 5,39 ± 0,66 мкмоль/л; р < 0,05), а по сравнению с больными СтАГ — достоверно выше (4,80 ±0,35 и 4,38 ± 0,42 мкмоль/л; р < 0,05).

В связи с вышеизложенными фактами проведено изучение взаимосвязи между эндогенным вазодилатирующим фактором и факторами риска развития АГ, показателями суточного профиля АД.

У пациентов с ВНАД выявлено наличие корреляционной связи между уровнем NO и наличием факторов риска развития АГ: основных (курение, отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, возникшим в молодом возрасте) и дополнительных (ожирение или избыточная масса тела). При определении взаимосвязи между уровнем NO и курением выявлено наличие отрицательной связи средней плотности (R = –0,58; р < 0,05). Избыточная масса тела и ожирение были обратно пропорционально связаны со значениями NO (R = –0,11 и R = –0,21 соответственно; р < 0,05). Обнаружена отрицательная взаимосвязь средней плотности между уровнем NO и отягощенным наследственным анамнезом по сердечно-сосудистым заболеваниям (R = –0,61; р < 0,05). Необходимо отметить, что при сочетании этих факторов риска развития АГ отмечается интенсификация корреляционной связи с изучаемым параметром (R = –0,82; р < 0,05). Известно, что курение и избыточная масса тела способствуют угнетению продукции эндотелиального оксида азота. Так, монооксид углерода и никотин оказывают ингибирующее влияние на NO-синтазу, а сигаретный дым — прямое токсическое действие на эндотелиальные клетки. Доказано, что курение приводит к дозозависимому снижению эндотелийзависимого расслабления сосудов. Избыточная масса тела также способствует снижению продукции NO и дисфункции эндотелия, однако при соблюдении низкокалорийной диеты и выполнении физических нагрузок эти изменения обратимы, что служит основанием для коррекции выявленных изменений на ранней стадии с целью профилактики развития АГ.

Анализ корреляционных взаимоотношений выявил у пациентов с ВНАД прямую корреляционную связь между уровнем оксида азота в сыворотке крови и уровнем среднего САД и ДАД за сутки по данным суточного мониторирования АД (R = 0,32 и R = 0,08 соответственно; р < 0,05). Взаимосвязь показателя сывороточного NO со средним САД, по данным СМАД, была более тесной, чем со средним ДАД за сутки. Наряду с указанным констатировано наличие низкой корреляционной зависимости между уровнем NO и ИВ САД за сутки (R = 0,17; р < 0,05).

У детей с ВНАД обнаружено наличие отрицательной корреляционной связи между содержанием оксида азота в сыворотке крови и длительностью повышения показателей АД (R = –0,12; р < 0,05), что свидетельствует о снижении уровня оксида азота по мере увеличения продолжительности регистрации высоких величин АД.

У детей с ГБХ не выявлены корреляционные взаимосвязи между уровнем оксида азота и факторами риска развития АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний. При оценке взаимоотношений между содержанием NO в сыворотке крови и данными СМАД обнаружено наличие слабых отрицательных связей с вариабельностью САД (R = –0,15; р < 0,05) и максимальным САД в дневное время (R = –0,20; р < 0,05).

У пациентов с ЛАГ констатирована отрицательная корреляционная связь содержания сывороточного NO с такими факторами риска АГ, как курение (R = –0,31; р < 0,05), избыточное употребление поваренной соли (R = –0,07; р < 0,05), низкий уровень физической активности (R = –0,24; р < 0,05), отягощенный семейный анамнез по АГ (R = –0,19; р < 0,05). Выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем оксида азота и длительностью заболевания (R = –0,12; р < 0,05). Обнаружена прямая корреляционная связь со средним САД в дневное время (R = 0,19; р < 0,05), вариабельностью САД в течение суток и вариабельностью ДАД днем (R = 0,34; R = 0,08; р < 0,05).

У больных со СтАГ анализ взаимосвязей выявил инверсионную связь содержания оксида азота с исходным уровнем САД (R = –0,13; р < 0,05), длительностью повышения АД (R = –0,06; р < 0,05), наличием факторов риска. Необходимо отметить, что наиболее высокая плотность связи отмечалась у детей с отягощенным наследственным анамнезом (R = –0,74; р < 0,05), ожирением (R = –0,70; р < 0,05), в то время как у школьников с низкой физической активностью плотность связи была средней (R = –0,32; р < 0,05). Уровень изучаемого показателя был обратно пропорционально связан со средним САД за сутки (R = –0,04; р < 0,05), день (R = –0,23; р < 0,05) и ночь (R = –0,03; р < 0,05), средним ДАД за ночь (R = –0,08; р < 0,05), ИВ САД за сутки (R = –0,21; р < 0,05), день (R = –0,34; р < 0,05), ночь (R = –0,11; р < 0,05), вариабельностью САД днем и вариабельностью ДАД днем (R = –0,04 и R = –0,15; р < 0,05). Выявлена положительная корреляция с СИ САД (R = 0,38; р < 0,05).

Таким образом, у пациентов с ВНАД по сравнению со здоровыми детьми выявлено увеличение содержания NO в сыворотке крови. По мере повышения уровня АД у детей с ВНАД возрастает количество оксида азота, что подтверждается корреляционной связью между уровнем NO и средним суточным САД и ДАД, ИВ САД за сутки по данным СМАД. В то же время сохранение высокого нормального АД в течение 6 месяцев и более приводит к постепенному снижению уровня сывороточного NO. Наличие у школьников с ВНАД факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (курение, избыточная масса тела и ожирение, отягощенный наследственный анамнез по раннему дебюту сердечно-сосудистых заболеваний) способствует снижению уровня NO. Полученные результаты исследования свидетельствуют о том, что вышеуказанные факторы риска оказывают угнетающее действие на продукцию эндотелиального NO и ускоряют переход этапа его повышенной продукции к снижению, то есть нарушаются механизмы регуляции эндотелиальной функции.

У пациентов с ЛАГ так же, как и у детей с ВНАД, содержание оксида азота в сыворотке крови повышено, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию, ограничивающую подъемы АД на предгипертензивной и ранней гипертензивной стадиях, сопровождающихся лабильным повышением АД. У детей с ЛАГ имеет место обратная корреляционная связь уровня NO с длительностью заболевания.

Наличие факторов риска (отягощенный семейный анамнез по раннему дебюту сердечно-сосудистых заболеваний, курение, ожирение или избыточная масса тела и особенно их сочетание) у детей с ВНАД, ЛАГ, СтАГ способствует развитию эндотелиальной дисфункции и снижению уровня NO. В данном исследовании роль NO системы в патогенезе развития ГБХ у детей не обнаружена.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что повышение содержания сывороточного NO у детей можно рассматривать как маркер риска формирования АГ. Выявление его у школьников, особенно при наличии факторов риска, является основанием для включения их в группу риска по развитию АГ с проведением мероприятий первичной профилактики АГ.