Журнал «Здоровье ребенка» 4(13) 2008

Вступ

Гострий середній отит (ГСО) є однією з найбільш частих інфекцій у дітей [1]. Гострий середній отит переважно має небактеріальну природу, проте бактеріальний гострий середній отит потребує антимікробного лікування [2, 3]. Частіше бактеріальні ГСО лікують пероральними антибіотиками в амбулаторних умовах [4]. Проте тяжкі форми ГСО потребують госпіталізації та парентерального введення антибактеріальних препаратів [5]. Антибіотики обирають емпірично, оскільки часу на отримання результатів бактеріологічного лікування недостатньо [6]. Тяжкі форми ГСО в дітей мають бурхливий перебіг, супроводжуються вираженою інтоксикацією й несуть у собі ризик ускладнень. Тому адекватне емпіричне антимікробне лікування є передумовою ефективності терапії бактеріального ГСО [2].

Метою нашого моноцентрового рандомізованого відкритого порівняльного дослідження було вивчення ефективності схеми лікування бактеріального ГСО в дітей із включенням Сульбактомаксу (цефтріаксон/сульбактам) та схеми лікування із включенням цефтріаксону.

Матеріали та методи дослідження

Дизайн дослідження

Моноцентрове рандомізоване відкрите порівняльне дослідження виконали в умовах ЛОР-відділення Львівської обласної дитячої клінічної лікарні «ОХМАТДИТ» із 3 березня 2008 року по 30 травня 2008 року, період спостереження тривав із 3 березня 2008 року по 10 червня 2008 року. Дослідження виконували в стаціонарних пацієнтів.

У дослідженні взяли участь пацієнти, які відповідали критеріям включення (n = 60). Ці пацієнти були рандомізовані (1 : 1) на 2 групи. Першій групі призначили Сульбактомакс у добовій дозі 50–70 мг/кг маси тіла в розрахунку на цефтріаксон на два введення, через кожні 12 год (група Сульбактомаксу, n = 30), друга група отримувала цефтріаксон у добовій дозі 50–70 мг/кг маси тіла на два введення, через кожні 12 год (контрольна група, n = 30). Обидва препарати вводили внутрішньовенно через постійний пластиковий катетер, який встановлювали в ліктьову вену. Дизайн дослідження не передбачав приймання інших антимікробних препаратів, проте у випадку неефективності або недостатньої ефективності дозволялося змінювати антимікробне лікування залежно від клінічної ситуації та потреб пацієнта. Така ситуація наближала дослідження до умов, у яких щоденно працюють практичні лікарі.

Пацієнтів оцінювали суб'єктивно та об'єктивно на початку дослідження (1-й день), протягом курсу лікування (2, 3, 5, 7-й дні) та в кінці стаціонарного лікування (останній день перебування в стаціонарі). При поліпшенні стану пацієнтів переводили на пероральне приймання антибіотика (амоксицилін/клавуланат у дозі 50–70 мг/кг/добу на два приймання) та планували виписку. Пероральне приймання антибіотика пацієнти продовжували в домашніх умовах до 10 днів. Після виписки зі стаціонару пацієнти контактували з лікарем у випадку рецидиву отиту.

Досліджувана популяція

Критерії включення. Хлопчики та дівчатка віком від 2 до 12 років із клінічним та отоскопічним діагнозом однобічного або двобічного ГСО, що визначався як: наявність випоту в середньому вусі (визначається при ≥ 1 отоскопічному симптомі (видимий випіт/рідина, зміна/відсутність світлового рефлексу, тьмяність барабанної перетинки (БП), випинання БП) із запаленням БП (гіперемія, потовщення, інфільтрація БП принаймні середньої тяжкості або виражені), ≤ 1 специфічного симптому (оталгія, зниження слуху, гноєтеча з вуха, перфорація БП тривалістю < 4 діб), ≥ 1 неспецифічного симптому (гарячка, дратівливість, зниження апетиту, сонливість, слабкість) та загальний стан дитини середньої тяжкості або тяжкий.

Критерії виключення. Пацієнти з хронічним середнім отитом; випадки ГСО протягом останнього місяця; лікування системними антибіотиками протягом попередніх 2 тижнів; лікування ГСО місцевими антибіотиками (вушні краплі) протягом попередніх 2 тижнів; зовнішній отит; гіперчутливість до цефалоспоринових антибіотиків чи сульбактаму; участь у клінічних дослідженнях протягом останніх 12 тижнів; пацієнти із задовільним загальним станом.

Лікування та оцінка

Клінічну оцінку проводили при включенні в дослідження, під час лікування (2, 3, 5, 7-й дні), у кінці стаціонарного лікування (останній день перебування в стаціонарі) за такими симптомами: біль у вусі (у малих дітей — дратівливість, безсоння, плач), підвищена температура тіла (понад 37,0 °С), виділення з вуха (гнійні, слизисті, кров'янисті), загальний стан, зниження слуху (суб'єктивно або за оцінкою оточення, якщо дитина мала).

Клінічний ефект на 2–5-й день оцінювали за наявністю/відсутністю невдачі лікування, яку визначали або як відсутність полегшення, або погіршення клінічних та/або отоскопічних симптомів протягом 3 днів від початку лікування, та/або необхідність альтернативної або додаткової антибіотикотерапії.

Клінічний ефект на момент закінчення лікування оцінювали:

— як одужання (суттєве зниження тяжкості симптомів протягом 3 днів від початку лікування та повне зникнення всіх основних клінічних і отоскопічних ознак на день виписки (за винятком залишкових ознак випоту в середньому вусі);

— покращення (зменшення тяжкості всіх клінічних та отоскопічних ознак, але неповне одужання на день виписки (за винятком залишкових ознак випоту в середньому вусі);

— відстутність ефекту (погіршення або відсутність полегшення клінічних та/або отоскопічних симптомів у будь-який час між контрольним оглядом (на 3–5-й день) і в день виписки та/або необхідність подальшої додаткової антибіотикотерапії, або сумнівна клінічна реакція).

Побічні ефекти фіксували протягом лікування антибіотиком та оцінювали їх імовірний зв'язок із призначеною терапією. Визначали тяжкість побічного ефекту (легкий, середній, тяжкий), а також фіксували факт припинення лікування через нього.

Переносимість оцінювали за шкалою: «добре» означало відсутність побічних ефектів, «задовільно» — побічний ефект легкий та середньої тяжкості за відсутності відміни лікування через нього, «незадовільно» — побічний ефект середньої тяжкості з відміною лікування внаслідок цього, тяжкий побічний ефект.

Заключна оцінка базувалася на даних про клінічний ефект та переносимість.

Результати

У дослідженні брали участь 60 дітей, які відповідали критеріям включення; до групи Сульбактомаксу ввійшли 30 дітей, до групи порівняння — також 30 дітей (табл. 1). Групи були порівнянними за віком та характеристиками досліджуваного захворювання. Усі учасники закінчили дослідження.

Рецидиви отиту

У групі цефтріаксону в 4 випадках виявлено рецидив гострого середнього отиту в середньому через 14,5 дня (через 14, 10, 18 і 16 днів). У групі Сульбактомаксу — 1 рецидив через 10 днів.

Обговорення

Тяжкі випадки ГСО є істотною проблемою дитячої отоларингології [7, 8]. Вони потребують госпіталізації, ін'єкційного введення антибіотиків та (часто) міринготомії [9]. У дітей для парентерального антимікробного лікування обирають цефалоспорини або пеніциліни (у тому числі захищені). Одним із найбільш оптимальних є цефтріаксон [10]. Проте зростання резистентності мікробів до нього (за рахунок вироблення бета-лактамази) зменшує ефективність такого лікування. В Україні на фармацевтичному ринку є комбінований препарат Сульбактомакс, що містить цефтріаксон та інгібітор бета-лактамази сульбактам.

Проведене нами моноцентрове рандомізоване відкрите порівняльне дослідження є першим, у якому порівнювалися ефективність та безпечність захищеного цефтріаксону Сульбактомакс (цефтріаксон/сульбактам) з цефтріаксоном для лікування тяжких випадків ГСО в госпіталізованих дітей. Метою цього дослідження було визначення місця Сульбактомаксу в лікуванні тяжких ГСО

Не виявлено суттєвої відмінності між обома групами лікування щодо кінцевої ефективності (у всіх пацієнтів обох груп досягнуто клінічне одужання) та безпечності. Проте аналіз динаміки симптомів, тривалості ін'єкційного антимікробного лікування та перебування в стаціонарі виявив певні відмінності.

Тривалість лікування ін'єкційним антибіотиком та перебування пацієнта в стаціонарі у групі Сульбактомаксу була на 1 день меншою (табл. 2).

Динаміка зникнення симптомів також була кращою у групі Сульбактомаксу (табл. 3, 4). Зокрема, частка дітей із болем у вусі на 2-й день лікування була більше ніж у 2 рази меншою, а температура нормалізувалася швидше в більшості дітей із групи Сульбактомаксу. Динаміка симптому «виділення з вуха» (табл. 5) була подібною в обох групах лікування, проте загальний стан у групі Сульбактомаксу нормалізувався швидше та не пізніше 3-го дня лікування (табл. 6).

Динаміка симптому «зниження слуху» була подібною в досліджуваних групах (табл. 7). Слід зауважити, що на нього зазвичай не скаржаться в перший день хвороби, оскільки домінують симптоми болю у вусі, інтоксикації, безсоння. Крім того, відомо, що покращення слуху після ГСО, особливо тяжких випадків, настає через кілька днів/тижнів (залишковий випіт у барабанній порожнині), тому наявність скарги в частини таких пацієнтів навіть на 10-й день не є ознакою неефективності лікування.

Безпечність обох видів лікування була задовільною, а частота та види побічних ефектів не були неочікуваними та не відрізнялися від таких, про які повідомлено в інших дослідженнях. Усі побічні ефекти належали до легких і не були причиною відміни лікування. Поява флебіту у групі цефтріаксону, імовірно, пов'язана з більшою тривалістю парентерального введення цефтріаксону через пластиковий катетер.

При спостереженні після виписки виявлена вища частота рецидивів ГСО в дітей після лікування цефтріаксоном, що може свідчити про неповну ерадикацію патогенів під дією цього препарату.

При оцінці ефективності лікування виявлено, що одужання досягнуто в усіх пацієнтів, переносимість і заключна оцінка були дещо карщими у групі Сульбактомаксу, хоча і досягали статистично суттєвої різниці.

Отже, на основі результатів проведеного дослідження можна зробити висновок, що Сульбактомакс подібний до цефтріаксону в лікуванні тяжких випадків ГСО, проте його ефект щодо основних симптомів захворювання розвивається скоріше, та він сприяє швидшій нормалізації загального стану дитини. Крім того, лікування Сульбактомаксом забезпечує меншу тривалість парентерального лікування та перебування хворого у стаціонарі, що важливо в дітей. Не менш важливо, що лікування Сульбактомаксом запобігало рецидивам ГСО в дітей.

Тому Сульбактомакс можна рекомендувати як препарат першого ряду для парентерального лікування госпіталізованих дітей із тяжкими формами гострого середнього отиту.