Международный неврологический журнал 4(20) 2008

Задачей терапии эпилепсии является подбор антиэпилептического препарата (АЭП), который бы обеспечивал удовлетворительный контроль приступов при хорошей переносимости, то есть обеспечивал максимально возможное качество жизни пациента.

Выбор АЭП основывается на типе приступов или на варианте эпилептического синдрома и в значительной степени варьирует в зависимости от локальных предпочтений. К сожалению, данных, позволяющих сделать доказательно обоснованный выбор, на сегодня недостаточно [1, 2].

Выбор конкретного препарата также представляет собой непростой процесс ввиду обилия производителей. Генерическим препаратом называется препарат, который выпускается альтернативными фармацевтическими компаниями по окончании срока действия патента оригинального инновационного препарата (бренда). Использование генерических препаратов позволяет снизить стоимость терапии, так как их производство не требует проведения преклинических и клинических исследований эффективности и токсичности, удорожающих оригинальный препарат [3]. Предполагается, что генерический препарат содержит то же активное вещество, но неактивные ингредиенты (наполнители, стабилизаторы, красители, ароматизаторы) могут отличаться. Такой препарат должен обладать свойством биоэквивалентности по отношению к оригинальному.

Биоэквивалентность определяется как «отсутствие значимой разницы в скорости и в степени, с которыми активный ингредиент или активная его доля становится доступной в месте действия препарата в случае назначения в той же молярной дозе при одинаковых условиях в адекватно спроектированном исследовании» [3]. Для оценки биоэквивалентности в серии опытов на добровольцах исследуют фармакодинамические показатели максимальной концентрации и площади под графиком «время — концентрация». Для некоторых препаратов также оценивается и время достижения максимальной концентрации. Препараты считаются биоэквивалентными в том случае, если эти показатели у генерика составляют не менее 80 и не более 125 % от показателей оригинального препарата [4, 5].

Исследования биоэквивалентности, как правило, тщательно спланированы и выполнены, что обеспечивает взаимозаменяемость генерического и оригинального препаратов в большинстве ситуаций. Эпилепсия представляет собой исключение, так как большинство АЭП имеют узкий терапевтический коридор, и отличия в параметрах фармакокинетики могут обусловливать существенные различия в терапевтическом эффекте. Размах вариаций концентрации биоэквивалентных препаратов составляет 45 % (80–125 %), что в ситуации дозозависимости как противоэпилептического, так и побочных эффектов имеет большое значение.

Кроме того, исследования биоэквивалентности имеют ряд недостатков. Обычно они проводятся на небольших группах здоровых добровольцев, но не на пациентах и тем более не на детях. Пациенты часто принимают другие препараты, которые могут изменять фармакокинетику АЭП [6, 7]. В связи с этим могут существовать значимые отличия в характеристиках оригинальных и генерических препаратов даже при адекватно проведенных тестах биоэквивалентности. Биологическая эквивалентность отличается от терапевтической, и для клинициста более значимы показатели эффективности и переносимости терапии генерическими формами АЭП.

На сегодня в литературе отсутствуют данные об адекватных рандомизированных контролированных исследованиях, оценивающих риски и преимущества терапии оригинальными АЭП и их генериками [6, 7].

Учитывая эти факторы, мы поставили задачу сравнить терапевтическую эквивалентность наиболее широко применяемых препаратов. Для оценки мы взяли группу пациентов с идиопатическими эпилепсиями, так как эффективность лечения при симптоматических формах эпилепсий сильно зависит от этиологии и заведомо хуже, чем при идиопатических формах.

При идиопатических эпилепсиях в большинстве случаев препаратом первого выбора служат вальпроаты, которые представляют на рынке значительное количество производителей [8–10]. Одним из наиболее часто применяемых препаратов вальпроевой кислоты является Энкорат (Sun-Pharma, Индия). Эта генерическая форма вальпроата натрия была избрана для проведения исследования сравнительной эффективности и безопасности терапии с учетом существования определенной предубежденности по отношению к медицинским препаратам индийского производства.

Исследование проводилось на базах Донецкого областного научно-практического центра реабилитации детей с органическими поражениями нервной системы, неврологических отделений областной детской клинической больницы и городской детской больницы № 5 г. Донецка.

В исследование включались дети с впервые диагностированными идиопатическими генерализованными или фокальными эпилепсиями (детская абсансная эпилепсия — ДАЭ, ювенильная абсансная эпилепсия — ЮАЭ, ювенильная миоклоническая эпилепсия — ЮМЭ, роландическая эпилепсия — РЭ).

Критериями исключения служили геморрагические состояния, заболевания печени и поджелудочной железы, число приступов в течение последнего месяца перед включением менее 3.

Длительность наблюдения составила 36 недель. Максимальная суточная доза вальпроатов была ограничена 40 мг/кг. Темп титрования устанавливался в зависимости от клинической ситуации. Пациенты вели дневник учета приема препарата, приступов и нежелательных явлений. На 18-й неделе исследования и при его завершении проводился анализ тяжести побочных эффектов по шкале Hague, которая оценивает токсические и хронические эффекты терапии в процентах от максимально возможного.

Критерием эффективности терапии служила интегральная оценка тяжести течения эпилепсии (ТТЭ). Тяжесть течения эпилепсии оценивалась до начала терапии и по окончании исследования (выбывание пациента, 36-я неделя исследования).

Контроль уровня вальпроатов в крови проводился при прекращении приступов¹, возникновении побочных эффектов, на 6–8-й дни после достижения суточной дозы 20 и 40 мг/кг и при завершении исследования. Забор крови осуществлялся до приема утренней дозы препарата. В день забора крови определялась масса тела пациента и относительная доза вальпроатов.

До начала терапии, через 4, 8 и 12, 24 и 36 недель после начала терапии² проводились общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, анализ длительности кровотечения, свертываемости крови, определение АСТ, АЛТ, билирубина крови.

Досрочное прекращение участия в исследовании предусматривалось в случаях развития непереносимых побочных явлений, отсутствия эффективности при достижении дозы 40 мг/кг/сут и при отказе пациента от участия в исследовании.

Статистическая оценка различий признаков в группах больных проводилась с использованием критерия Стьюдента, z-критерия и критерия хи-квадрат [11]. Анализировались различия между группами по полу, возрасту, нозологическому составу, тяжести течения эпилепсии, эффективности терапии, частоте и тяжести побочных эффектов, относительной дозе и концентрации препарата в крови. Вычислялся коэффициент корреляции Пирсона между исходной тяжестью течения эпилепсии, эффективностью терапии, оценкой тяжести побочных эффектов, максимальной достигнутой дозой препарата и его концентрацией в крови.

В основную группу были включены 26 детей, которые получали терапию Энкоратом. В этой группе были 10 детей с роландической эпилепсией (38,46 %), 6 детей с ювенильной миоклонической эпилепсией (23,08 %), 4 ребенка с ювенильной абсансной эпилепсией (15,38 %) и 6 детей с детской абсансной эпилепсией (23,08 %). Средний возраст составил 102,3 ± 41,1 мес. (ДИ = 86,5–118,1). Мальчиков было 14 (53,85 %), девочек — 12 (46,15 %).

В группу сравнения были включены 40 детей, сопоставимых по возрасту, полу и нозологии, которым проводилась терапия вальпроатами иных производителей. Эта группа была представлена 13 пациентами с роландической эпилепсией (32,50 %), 11 детьми с ювенильной миоклонической эпилепсией (27,50 %), 7 детьми с ювенильной абсансной эпилепсией (17,50 %) и 9 детьми с детской абсансной эпилепсией (22,50 %). Средний возраст в этой группе составил 106,3 ± 36,0 мес. (ДИ = 95,2 – 117,5). Мальчиков было 21 (52,5 %), девочек — 19 (47,5 %).

Общая характеристика наблюдаемых пациентов представлена в табл. 1.

Достоверных различий по полу, возрасту и нозологическому составу между группами не было.

Для оценки эффективности терапии нами был применен интегральный показатель тяжести течения эпилепсии, который представляет собой произведение оценки тяжести приступов по шкале Hague и средней частоты приступов за 1 месяц. Оценивание проводил врач путем опроса родителей ребенка и анализа данных дневника приступов. Если у пациента было несколько видов приступов, то каждый из них оценивался отдельно, и баллы суммировались. Такое оценивание проводилось при включении пациента в одну из групп наблюдения и по окончании исследования — либо на 36-й неделе исследования, либо в момент досрочного прекращения участия больного в исследовании.

Эффективность терапии мы рассчитывали как отношение разницы исходной и конечной оценки ТТЭ к исходной оценке ТТЭ.

В случае полного прекращения приступов конечная оценка ТТЭ была равна нулю, таким образом констатировалась 100-процентная эффективность. В случае снижения конечной оценки ТТЭ менее чем на 50 % от исходной терапия рассматривалась как неэффективная.

Исходная тяжесть течения эпилепсии колебалась в широких пределах в зависимости от вида и частоты приступов — от 40 баллов при редких коротких простых фокальных приступах у ребенка с РЭ до 5390 баллов при частых простых и сложных абсансах.

Средний показатель тяжести течения эпилепсии в основной группе составил 1039,0 ± 1585,4 балла (ДИ = 429,6 – 1648,4), в группе сравнения — 1046,5 ± 1490,8 балла (ДИ = 584,5 – 1508,5). Достоверной разницы между группами наблюдения не было (р = 0,98).

В каждой из нозологических подгрупп (РЭ, ДАЭ, ЮАЭ, ЮМЭ) разброс исходной оценки ТТЭ был меньшим ввиду большей однородности групп и значимо не различался между основной группой и группой сравнения. Показатели оценки тяжести течения эпилепсии до начала терапии представлены в табл. 2.

Средняя конечная оценка ТТЭ в группе терапии Энкоратом составила 90,6 ± 163,2 балла (ДИ = 10,63–170,56). Средняя эффективность в этой группе — 82,88 ± 28,02 % (ДИ = 72,11–93,66). Разница между показателями ТТЭ до начала терапии и по завершении исследования была достоверной (р = 0,0059).

В группе сравнения средняя конечная оценка ТТЭ составила 66,69 ± 107,72 балла (ДИ = 33,31—107,07). Средняя эффективность при терапии иными вальпроатами достигала 84,17 ± 28,45 % (ДИ = 75,35–92,98). Разница между начальной и конечной оценкой ТТЭ была достоверной и в этой группе (р = 0,0002). Достоверные различия в начальной и конечной оценках ТТЭ сохранялись и в нозологических подгруппах.

Достоверной разницы как в конечной оценке ТТЭ, так и в эффективности терапии между основной группой и группой сравнения не было (р = 0,521 и р = 0,8598 соответственно).

Наиболее частыми побочными эффектами терапии в обеих группах были усиление аппетита с набором избыточного веса, усиленное выпадение волос и тремор (рис. 1).

Другие нежелательные явления были представлены изменением настроения, расторможенностью, сонливостью, снижением успеваемости, головной болью, преходящим эпигастральным дискомфортом и тошнотой. Эти эффекты не имели клинически значимой выраженности и встречались у единичных пациентов. Достоверной разницы в частоте различных побочных эффектов между группами не было (р > 0,05).

В обеих группах средняя оценка тяжести побочных эффектов по шкале Hague на 18-й неделе исследования и по его окончании достоверно не отличалась (табл. 3). Максимальная оценка составила 45 % по субшкале токсичности и 33 % по субшкале хронических эффектов у ребенка с РЭ из группы сравнения при дозе вальпроатов 34 мг/кг/сут и концентрации в плазме крови 88,1 мкг/мл. Несмотря на 100-процентную эффективность, от продолжения терапии вальпроатами пришлось отказаться.

Достоверной связи между дозой препарата, его концентрацией и оценкой побочных эффектов выявлено не было ни в одной из групп больных (табл. 4). У части пациентов суммарная оценка выраженности побочных эффектов снижалась к концу исследования, что, вероятно, свидетельствует об адаптации к имеющимся проблемам.

Продолжали получать вальпроаты к моменту окончания исследования 21 пациент (80,77 %) в основной группе и 32 — (80,00 %) в группе сравнения.

Досрочное прекращение участия в исследовании было обусловлено развитием непереносимых побочных эффектов у 2 детей, получавших Энкорат (7,69 %), и у 4 детей, получавших другие вальпроаты (10,00 %). Пациенты отказывались от приема вальпроата в связи с комбинацией выраженного тремора, избыточного веса и выпадения волос. В каждой из групп было по 1 ребенку, выбывшему из исследования в связи с изменениями лабораторных показателей, — к прекращению терапии привело значимое (более чем в 3 раза) повышение уровней аланин- и аспартатаминотрансферазы в крови. В одном случае это был подросток с ЮАЭ на дозе Энкората 25 мг/кг/сут при концентрации препарата в крови 63,6 мкг/мл. Во втором случае это был ребенок с ДАЭ с дозой вальпроата 34 мг/кг/сут и концентрацией его в крови 88,9 мг/кг. Никаких клинических проявлений печеночной патологии в обоих случаях не было.

У троих детей терапия Энкоратом была прекращена ввиду неэффективности (11,54 %). В группе сравнения неэффективность терапии была зарегистрирована у 4 детей (10,00 %). Достоверной разницы между группами в количестве досрочно выбывших не было (р > 0,05), то есть важный показатель приверженности к терапии в обеих группах был примерно равным.

Исследование взаимосвязи между дозой, концентрацией и эффективностью препарата не обнаружило устойчивой связи между этими показателями как в основной группе, так и в группе сравнения (рис. 2 ).

Эффективность терапии и максимальная достигнутая доза имели слабую отрицательную корреляцию в обеих исследуемых группах (рис. 3). Наиболее вероятно, что это отражает не ухудшение ситуации по мере наращивания дозы, а наоборот — резистентные эпилептические синдромы требуют больших доз препаратов.

Таким образом, мы можем констатировать следующее:

1. Вальпроаты обладают достаточной эффективностью в лечении идиопатических фокальных и генерализованных эпилепсий детского возраста — как при фокальных, так и при генерализованных идиопатических эпилепсиях. Средняя эффективность терапии вне зависимости от формы эпилепсии — 82,88 %.

2. Вальпроаты обладают хорошей переносимостью при хронической терапии. Наиболее частыми побочными эффектами являются выпадение волос, формирование ожирения и тремор, которые в большинстве случаев не имеют непереносимого характера и не приводят к отмене терапии. Приверженность к терапии через 9 месяцев в среднем составила 80,38 %.

3. Отсутствует прямая корреляция между суточной дозой препарата, его концентрацией в крови и эффективностью или переносимостью терапии вальпроатами.

4. Энкорат обладает свойством терапевтической эквивалентности по отношению к другим вальпроатам и может использоваться в качестве стартовой монотерапии идиопатических фокальных и генерализованных эпилепсий у детей.

¹ По истечении 4 средних межприступных периодов от последнего приступа. ↑

² Началом терапии считалось достижение дозы 10 мг/кг/сут. ↑