Международный неврологический журнал 4(20) 2008

Вступление

Болезнь Альцгеймера (БА) у людей пожилого возраста является одним из наиболее частых заболеваний, которым страдает около 8 % всех лиц старше 65 лет. Наиболее существенным фактором риска БА является сам процесс старения. Так, распространенность БА среди людей возрастом более 80 лет превышает 20 %. В последние десятилетия лечение и профилактика БА рассматриваются как проблема глобального масштаба. В настоящее время для лечения БА применяется ряд препаратов, ведущую роль среди которых занимают ингибиторы холинэстеразы, такие как донепезил, галантамин, ривастигмин и др. Однако эти препараты не предотвращают прогрессирования заболевания, а их эффективность в тяжелых и запущенных случаях до конца неизвестна. Таким образом, на сегодняшний день возникает необходимость поиска других, нехолинергических средств, способных замедлять прогрессирование болезни.

Недавно проведенные исследования показали целесообразность применения фактора роста нервов (NGF — nervous growth factor) для лечения БА, поскольку появляется все больше сведений о том, что важную роль в патогенезе дегенерации нервной ткани при БА может играть недостаточное обеспечение нейротрофическими факторами. В ряде исследований NGF предотвращал холинергическую дегенерацию после повреждения септогиппокампальных и базальных ядер переднего мозга и препятствовал связанному с этим развитию когнитивного дефицита у крыс (Frick et al., 1997). Для изучения эффектов NGF было проведено несколько клинических исследований, однако они не смогли решить задачу по причине того, что NGF не проникал через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Первое исследование, в котором NGF вводился непосредственно в желудочки мозга, также не показало четких результатов, возможно, из-за инвазивности самого метода лечения (Seiger et al., 1993).

 Церебролизин является нейротрофическим средством, для получения которого применяется биотехнологический метод с использованием стандартизированного ферментного расщепления очищенных белков мозга свиньи. Примерно на 25 % он состоит из низкомолекулярных биологически активных пептидов и свободных аминокислот, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и проявляющих нейротрофическую активность по отношению к нейронам как периферической, так и центральной нервной системы. К основным эффектам Церебролизина относятся нейротрофическая стимуляция, нейроиммунологическая регуляция и увеличение проникновения глюкозы через ГЭБ. В настоящее время Церебролизин широко применяется более чем в 30 странах мира для лечения деменции (как сосудистой, так и связанной с БА), инсультов и других поражений мозга.

В нескольких клинических исследованиях было отмечено, что у больных с БА Церебролизин приводит к незначительному улучшению показателей общеклинического состояния и когнитивной функции, однако эти исследования содержали ряд недостатков, ставящих под сомнение достоверность результатов. Во-первых, размер выборки большинства исследований был слишком мал для получения статистически значимых при изучении эффективности данных. Во-вторых, применявшиеся оценочные шкалы не всегда точно отображали изменения, происходящие под влиянием лечения Церебролизином. И наконец, продолжительность введения Церебролизина в ряде случаев оказывалась слишком малой для определения различий между разными режимами лечения. Таким образом, для более точной оценки эффективности Церебролизина при БА нами были отобраны шесть клинических исследований, в которых сравнивали Церебролизин с плацебо при легких и среднетяжелых формах БА, и по их результатам проведен метаанализ.

Методы

Идентификация исследований

Нами проводился систематизированный поиск по литературным источникам, целью которого было выявление рандомизированных исследований Церебролизина при легком и умеренно тяжелом течении БА. Стратегия поиска включала изучение источников Кокрановской библиотеки, систем Medline, PubMed, китайского биомедицинского анализа литературы и поисковых систем для компакт-дисков (CBMDISC). Для поиска использовались ключевые слова: Церебролизин, контролируемое клиническое исследование и болезнь Альцгеймера. Мы обращались также к компании Ebewe Pharmaceutical Ltd., которая предоставила нам необходимую информацию о рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях Церебролизина при БА.

Отбор исследований

Для включения в метаанализ исследование должно было отвечать следующим критериям: 1) быть рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым; 2) клинический диагноз должен был соответствовать легкому либо умеренно тяжелому течению БА у мужчин и женщин в возрасте старше 50 лет; 3) эффективность препаратов должна была оцениваться с помощью шкал общеклинического состояния, когнитивной способности и повседневной активности; 4) показатель качества по шкале Jadad в исследовании должен был быть ≥ 3.

Извлечение данных

Данные исследований заимствовались из опубликованных автором отчетов. Все спорные вопросы решались путем обсуждения с остальными авторами. По каждому из исследований фиксировались следующие сведения: страна проведения исследования, наблюдаемая популяция, количество включенных лиц, первичные параметры оценки, вторичные параметры оценки и режимы лечения. Эффективность Церебролизина оценивалась по показателям общей функциональной и когнитивной способности пациента с помощью шкал общеклинического состояния / изменения (CGI/C) или клинической оценки изменений по данным опроса больного (CIBI/C), когнитивной части шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-cog) или мини-оценки ментального статуса больного (MMSE), а также оценки повседневной активности (ADL).

Метаанализ

Среди больных, которые, согласно шкалам CGI/С и CIBI/C, считались ответившими на лечение, было выделено две группы — умеренного улучшения и значительного улучшения состояния по сравнению с исходными данными. Для определения различий между группами пациентов, ответивших на лечение, применялась функция логистической регрессии Log (OR). В связи с отсутствием единых шкал для оценки когнитивной функции и повседневной активности, которые применялись бы во всех исследованиях, различия стандартизованных средних величин рассчитывались для каждого из исследований в отдельности.

Выраженность эффекта в каждом исследовании оценивалась с помощью стандартной методики, описанной Whitehead (2002). Данная методика состоит в следующем: суммарный эффект оценивается по стандартным статистическим моделям — модели фиксированного эффекта и модели случайного эффекта (Normand, 1999; Whitehead, 2002). Расчет 95% доверительных интервалов производится для суммарного значения эффективности. Проверка гетерогенности осуществлялась с помощью Q-теста Кохрана, при этом a-уровень составлял 0,2. При достоверных значениях Q-теста дальнейшие расчеты проводились с помощью модели случайного эффекта.

Результаты

Выявление исследований

Было отобрано 11 литературных источников, которые содержали документы об открытых исследованиях, отчеты центров, данные о последующем наблюдении пациентов после окончания исследований, отчет об анализе в подгруппах и повторные публикации. Шесть из этих 11 источников были оригиналами документов двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований, а один — документацией открытого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. На основе применявшихся критериев включения и исключения для метаанализа были выбраны 6 плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных исследований.

Характеристики исследований

Метаанализ базировался на 6 плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных исследованиях, изучавших легкие и среднетяжелые формы БА и проведенных в различных странах (табл. 1). В исследования было включено в общей сложности 772 пациента. Количество больных в отдельно взятых исследованиях колебалось от 53 до 178. При проведении метаанализа не рассматривались результаты одного рандомизированного открытого плацебо-контролируемого исследования, в котором приняли участие 60 пациентов.

Частота ответа на лечение по данным CGI/С и CIBI/C

Количество больных, ответивших на лечение по данным оценочных шкал CGI/С (или CIBI/C), и частота самого ответа на терапию представлены в табл. 2.

Когнитивная функция

Для оценки влияния Церебролизина на когнитивную функцию применялись первичные переменные величины, входящие в шкалы ADAS-сog и MMSE (табл. 3).

Повседневная активность

Данные относительно повседневной активности имелись в 5 исследованиях, но оценивались с применением разных шкал. Однако для всех этих шкал наименьшее значение соответствовало наилучшему эффекту лечения. Отрицательные показатели означали улучшение состояния (табл. 4).

Влияние Церебролизина на показатели шкалы CGI/С

Тест на гетерогенность: Q = 11,0498; df = 5; p = 0,0504. Для определения суммарной эффективности применялась модель случайного эффекта. Суммарное логарифмизированное соотношение вероятностей (OR) при сравнении Церебролизина с плацебо составило 1,1799 (95% ДИ 0,7463–1,6135; рис. 1), что свидетельствовало о превосходстве эффективности Церебролизина.

Влияние Церебролизина на когнитивную функцию

Шкала ADAS-сog: для оценки суммарной эффективности применялась модель случайного эффекта. Суммарное логарифмизированное соотношение вероятностей при сравнении Церебролизина с плацебо составило –2,01 (95% ДИ –4,03–0,01; табл. 5).

Шкала MMSE: при проведении теста гетерогенности значения Н0 не игнорировались. В данном случае результаты оценки с применением моделей фиксированного и случайного эффекта оказались одинаковыми. Суммарное логарифмизированное соотношение вероятностей при сравнении Церебролизина с плацебо было на уровне –0,78 (95% ДИ от –1,39 до –0,17; табл. 6).

Влияние Церебролизина на повседневную активность

Для показателей повседневной активности значение статистического Q-теста оказалось слишком большим, что свидетельствовало о неоднородности исследований. При оценке в моделях случайного эффекта и фиксированного эффекта результаты были противоречивыми (табл. 7).

Обсуждение

Представленный метаанализ шести клинических исследований был проведен с целью выяснения выраженности эффекта Церебролизина в лечении легких и умеренно тяжелых форм БА. Полученные нами результаты подтвердили, что у больных с БА Церебролизин способен достоверно улучшать показатели общеклинического состояния (log OR = 1,1799; 95% ДИ 0,7463–1,6135; р < 0,05). При оценке влияния Церебролизина на когнитивную функцию с использованием шкалы ADAS-сog статистически значимых результатов получено не было, однако оценка по шкале MMSE показала наличие незначительного, но достоверного эффекта (–0,78; 95% ДИ от –1,39 до –0,17). Причиной подобных противоречий могло быть ограниченное количество исследований, включенных в метаанализ, — для проведения двух описанных выше видов оценки использовалось только четыре и три исследования соответственно. Незначительное влияние Церебролизина на повседневную активность пациентов с БА было выявлено при применении оценки различий стандартизированных средних величин с помощью модели случайных эффектов (log OR = –0,12; 95% ДИ –1,37–1,13). Точность изучения лечебного воздействия препарата в данном метаанализе была ограничена шестью клиническими исследованиями. Следовательно, для подтверждения полученных результатов необходимо проведение многоцентрового исследования, в котором бы использовался многосторонний подход к оценке состояния больных, что позволит более убедительно показать влияние Церебролизина на когнитивную функцию и повседневную активность пациентов с БА. Помимо 6 описанных исследований, проводилось еще одно рандомизированное открытое плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 60 больных (Muresanu et al., 2002). В нем показан статистически значимый клинический эффект шестинедельного лечения Церебролизином с оценкой по шкалам CIBI/C, ADAS-сog и DAD. При этом достигнутый терапевтический успех сохранялся еще в течение минимум трех месяцев после отмены препарата. Однако в связи с малым размером выборки, субъективностью оцениваемых параметров и отсутствием двойного слепого подхода к назначению лечения достоверность полученных результатов может вызвать некоторые сомнения.

До настоящего времени специфическое лечение БА базировалось в основном на усилении холинергической передачи импульса. Однако патофизиологический механизм БА чрезвычайно сложен. Помимо нарушений в холинергических нейронах, для этого заболевания характерны и другие патологические звенья процесса, в частности нарушение метаболизма β-амилоида (Аβ), дефекты метаболизма тау-протеина, сосудистые изменения, апоптоз, повреждение вторичных мессенджеров, воспаление, оксидативный стресс и гормональные нарушения. Все эти механизмы создают широкое поле для развития новых стратегий в лечении и профилактике БА. Поэтому все более и более популярным подходом в терапии БА является воздействие на два и более механизма развития заболевания.

Изучая особенности метаболизма белка — предшественника амилоида (АРР) на модели БА у трансгенных мышей, Rockenstein с коллегами показали, что Церебролизин способен уменьшать степень повреждения структур головного мозга Аβ путем регуляции созревания и транспорта АРР в места его последующего синтеза (Rockenstein et al., 2006), а также тормозить развитие цереброваскулярного амилоидоза посредством снижения накопления Аβ и защиты сосудов головного мозга (Rockenstein et al., 2005). Кроме того, Церебролизин обладал способностью достоверно повышать во всех исследованных областях гиппокампальной формации плотность субъединицы-1 рецепторов глутаминовой кислоты — одной из 4 возможных субъединиц АМРА-типа глутаминовых рецепторов, играющих ключевую роль в процессах обучения (Eder et al., 2001). Церебролизин может повышать экспрессию переносчика глюкозы GLUT1 через ГЭБ и активизировать транспорт глюкозы из крови к мозгу, в основе чего лежит стабилизация транскрипции м-РНК GLUT1 (Boado, 2001). Таким образом, пептидергический препарат Церебролизин обладает нейротрофическим и нейропротекторным влиянием, а также увеличивает экспрессию переносчиков глюкозы через ГЭБ, что позволяет одновременно воздействовать на патологические изменения при БА на разных уровнях, замедляя процессы развития нейродегенерации, расстройства когнитивных и поведенческих функций.

В результате шестимесячного периода наблюдения за больными Ruether с коллегами отметили, что положительный эффект от приема Церебролизина на общеклиническое состояние пациентов сохранялся еще в течение 6 месяцев после последнего введения препарата (Ruether et al., 2000). Проведенный позднее анализ в подгруппах (Ruether et al., 2001) также показал, что у больных с легким и умеренно тяжелым течением БА Церебролизин приводит к стойкому улучшению когнитивных и общих функций (Ruether et al., 2002). Показанное во многих исследованиях клиническое улучшение, сохранявшееся до 6 месяцев после отмены препарата, подтверждает возможность эффективного вмешательства в ход заболевания и потенциального длительного сохранения памяти и улучшения общего состояния больного при БА.

В заключение следует еще раз отметить, что в представленном метаанализе 6 клинических исследований нами было показано, что при легких и умеренных проявлениях БА четырехнедельный курс введения Церебролизина приводит к достоверному улучшению общеклинического состояния. Но для убедительного подтверждения влияния Церебролизина на когнитивную функцию и повседневную активность требуется проведение многоцентрового исследования, в котором будет использоваться многосторонний подход к оценке состояния пациентов с БА.