Журнал «Здоровье ребенка» 4(13) 2008

Кислотозависимые заболевания (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, симптоматические язвы, гастриты, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит, функциональная диспепсия, функциональные абдоминальные боли) — широко распространенная патология у детей пре- и пубертатного периода жизни. Учитывая, что постоянная высокая секреция соляной кислоты несет в себе потенциальный риск развития жизнеугрожающих состояний, медикаментозные методы подавления секреции соляной кислоты приобретают особое значение в практической деятельности как гастроэнтеролога, так и педиатра [3, 8].

При решении вопроса о выборе лекарственного средства, ингибирующего кислотообразование, у детей с кислотозависимыми заболеваниями необходимо определить, насколько эффективность препарата соответствует профилю его безопасности. До настоящего времени проведено множество научно-исследовательских работ различного уровня доказательности, посвященных медико-биологическим аспектам безопасности антисекреторных лекарственных средств, однако данные об их влиянии на активность экспрессии генов появились только в последние годы.

Сравнение активности кислотоснижающего действия различных групп антисекреторных препаратов

В настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) и блокаторы гистаминовых рецепторов H₂ (HRH₂) являются наиболее распространенными лекарственными препаратами, которые используются при лечении кислотозависимых заболеваний у детей [5, 11, 12].

Супрессия кислотообразования, вызванная ИПП, достоверно превышает ингибирующий эффект блокаторов HRH₂. Так, было установлено, что в первый день степень ингибиции кислотообразования фамотидином была выше, чем степень ингибиции кислотообразования омепразолом, к 8-му дню примерно равна ей, а к 15-м суткам терапии достоверно ниже таковой. По мнению авторов, данный эффект обусловлен развитием толерантности к фамотидину [34]. Фамотидин способствует более быстрому повышению значений pH желудочного сока, чем ИПП, но оказывает менее долгосрочный эффект [21].

Изменение экспрессии генов в результате ингибиции кислотообразования антисекреторными препаратами

Индуцированное лекарственными средствами гипоацидное состояние содержимого желудка сопровождается рядом местных и системных нежелательных явлений. Выраженное подавление кислотообразования, которое характерно для ИПП, приводит к серьезным изменениям физико-химических свойств внутрижелудочного содержимого, гипергастринемии, транскрипционным изменениям в клетках слизистой оболочки желудка. Постоянное ощелачивание содержимого желудка сопровождается снижением активности барьерной функции и, как следствие, повышением риска развития инфекции [22], а также изменением хода нитрореакций, которые приводят к увеличению концентрации продуктов, обладающих канцерогенными свойствами [26, 31].

Одной из основных реакций организма на гипоацидное состояние желудочного содержимого является усиление продукции гастрина. Пролонгированная гипергастринемия сопровождается изменением активности определенного множества генов париетальных клеток (табл. 1).

Известно, что выраженная медикаментозная ингибиция кислотообразования, характерная для терапии ИПП, в частности омепразола, сопровождается повышением уровня продукции гастрина. Гастрин усиливает экспрессию и секрецию некоторых факторов роста: энтерохроматинподобных клеток (ECL), гепаринсвязанного эпидермального фактора роста (heparin-binding epidermal growth factor — HB-EGF), амфирегулина, протеина регенеративного гена 1 (regenerating gene protein-1 — Reg-1), фактора роста соединительной ткани (nephroblastoma overexpressed/cysteine-rich/connective tissue growth factor — NOV/CCN3) [23, 24], под влиянием которых индуцируется активность гиперпластических реакций, приводящих к развитию диффузной линейной микронодулярной гиперплазии, а в последствии, возможно, и к ECL-клеточнокарциноидной опухоли [16, 17, 30]. Длительная гипергастринемия может привести к возникновению аденокарциномы как желудка, так и толстой кишки [19].

Выраженная ингибиция кислотообразования ИПП (омепразолом) также приводит к существенным транскрипционным изменениям гастриннезависимых генов в клетках слизистой оболочки желудка. В эксперименте на крысах показано, что на фоне фармакологического подавления кислотообразования изменяется уровень активности 132 генов, в частности, участвующих в продукции гистамина, синтезе и секреции HCL, пролиферации клеток, рецепции, передачи внутриклеточных сигналов, воспалении, апоптозе. Так, на фоне влияния омепразолом наблюдается:

— усиление экспрессии генов эндокринспецифического протеина-18, участвующего во внутриклеточной передаче сигналов возбуждения в клетках эндокринных желез; ангиотензиногена; протеина Reg-1, регулирующего пролиферацию и дифференцировку эпителиоцитов слизистой оболочки желудка; рецептора II типа нейтрофильной тирозинкиназы, участвующего в индукции пролиферации и ингибиции апоптоза клеток эндокринной системы желудочно-кишечного тракта; селезеночной тирозинкиназы, карбонилредуктазы-1, эндотелиального PAS-домен протеина-1, участвующих в защите клетки от продуктов окислительного стресса и выполняющих цитопротекторное действие; хемокинового рецептора LCR1, уромодулина, антигенов HLA-системы II класса, определяющих развитие иммунного ответа; цитохрома P450; эластазы-1 и других;

— ингибиция экспрессии генов интегрина α₆, хемокинового (C-X-C мотив) лиганда-12, кальпаина-1, фактора роста соединительной ткани, митохондриальной глутатион-S-трансферазы, фоллистатина, бромодоменсодержащего протеина-2, гистоновой деацетилазы-7 и других [25].

Но фоне терапии блокаторами HRH₂, в частности фамотидином, также наблюдается повышение концентрации гастрина и количества G-клеток, при снижении представительства D-клеток, однако со значительно меньшим риском развития диффузной линейной микронодулярной гиперплазии [28, 29]. Фамотидин в отличие от ИПП обладает цитопротекторным действием: он ингибирует синтез матриксной прометаллопротеазы-9 (ProMMP-9), принимающей участие в развитии язвенного процесса (уровень ProMMP-9 в 25 раз выше обычного в зоне язвенного процесса) [27], и индуцирует экспрессию эндогенного цитопротекторного фактора шаперона HSP72, высокий уровень синтеза которого удерживается на протяжении 12 часов после приема фамотидина [32].

Не связанное с антисекреторным действием влияние антисекреторных препаратов на экспрессию генов

Наиболее часто в лечебной практике из группы блокаторов HRH₂ используются фамотидин (Квамател^®) и ранитидин. Фамотидин, по данным сравнительного анализа блокаторов HRH₂, имеет достоверные фармакодинамические и клинические преимущества перед другими представителями данной группы препаратов. В частности, фамотидин характеризуется более высокой селективностью к HRH₂; более высокой эффективностью подавления секреции соляной кислоты (90 %); имеет более пролонгированное действия (до 12 ч); обладает способностью ингибировать синтез пепсина, усиливать скорость кровотока в слизистой оболочке желудка, индуцировать слизеобразование; не взаимодействует с системой цитохрома Р450, не влияет на метаболизм других лекарственных средств; не повышает уровень пролактина, не вызывает гинекомастию. Фамотидин превосходит по силе действия циметидин, ранитидин, роксатидин [2, 4–6, 9, 10, 13, 14].

Фамотидин и ранитидин достоверно отличаются по направленности действия на процесс поражения тканей липополисахаридом (ЛПС) — основной патогенассоциированной молекулярной структурой грамотрицательных бактерий. Показано, что ранитидин, но не фамотидин, приводит к поражению печеночной ткани при воздействии липополисахаридом в дозе, которая при введении без блокаторов HRH₂ не вызывает воспаления печени. Только при назначении ранитидина отмечалось достоверное усиление экспрессии генов Vegf, Egln3, Mapkapk-2, Bnip3, Cxcl2/MIP-2, Egr-1, антифибринолитического фактора серпина-1 (ингибитора активатора плазминогена 1/PAI-1), IFN-γ и IL-6, определяющих развитие воспалительного процесса, на которые фамотидин не оказывал существенного влияния (табл. 2). Также фамотидин в отличие от ранитидина не оказывал действия на гены, участвующие в процессе апоптоза, контроле клеточного цикла [32].

Показания

Применение фамотидина при кислотозависимых состояниях в педиатрической практике

Одним из представителей лекарственных средств из группы блокаторов HRH₂, хорошо зарекомендовавших себя в педиатрической практике, является фамотидин (Квамател^®, «Гедеон Рихтер», Венгрия).

Квамател^® быстро и эффективно подавляет секрецию соляной кислоты и пепсина, одновременно увеличивая секрецию бикарбонатов и продукцию желудочной слизи, снижает цАМФ-зависимое расслабление гладких мышц желудочно-кишечного тракта, обладает гастроцитопротекторным, иммуномодулирующим, антиапоптическим, антиоксидантным, радиопротекторным действиями [1].

Основными показаниями для назначения фамотидина (Кваматела^®) у детей являются: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, симптоматические язвы (стрессовые язвы, ятрогенные язвы, синдром Золлингера — Эллисона), гастриты, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит, функциональная диспепсия, функциональные абдоминальные боли, кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта (язвенного и неязвенного генеза), острый и хронический панкреатит; предупреждение гастроцитопатического действия нестероидных противовоспалительных средств; профилактика рецидивов пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Применение фамотидина не при кислотозависимых состояниях: аутизм, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда [1, 7].

Назначение

Фамотидин (Квамател^®) назначают детям старше 12 лет внутрь при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки по 40 мг один раз в день перед сном или по 20 мг два раза в день (утром и вечером). Продолжительность курса терапии, как правило, составляет 4–8 недель. Для профилактики рецидива пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки Квамател^® назначают в дозе 20 мг однократно перед сном.

При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — по 20 мг два раза в сутки (утром и вечером) на протяжении 6–12 недель, при наличии — по 20–40 мг в течение 12 недель.

Детям при функциональной диспепсии и функциональной абдоминальной боли назначают Квамател^® мини (10 мг) внутрь по 10–20 мг в сутки.

При острых кровотечениях из верхних отделов пищеварительного тракта (язвенного и неязвенного генеза) Квамател^® вводят внутривенно или внутривенно струйно по 20 мг каждые 12 часов.

При панкреатитах фамотидин применяют внутрь по 20 мг в утренние часы и 40 мг вечером, при необходимости — парентерально [1, 7].

Вероятность развития побочных клинических эффектов

Показано, что фамотидин (Квамател^®) хорошо переносится детьми старше 12 лет. Побочные эффекты фамотидина встречаются достаточно редко — в 1,3 % случаев (при применении циметидина — в 3,2 %, ранитидина — в 2,7 % случаев). Наиболее частыми побочными эффектами терапии фамотидином являются: диарея, запор (0,03–0,4 % случаев); тромбоцитопении (0,06–0,32 %); неврологические расстройства (0,12 %); аллергические реакции по типу крапивницы (0,1–0,2 %); транзиторное повышение уровня трансаминаз, развитие интерстициального нефрита (0,05–0,1 %); головная боль, головокружение, сухость во рту, тошнота (0,07 %). Также терапия фамотидином может привести к развитию аритмии, лейкоцитотоксических васкулитов, преходящей порфирии, полиурии, нейромышечной дистонии, мастоцитоза, снижению продукции паратирина. Побочные эффекты фамотидина дозозависимы, снижение дозы препарата ослабляет их проявление [14, 15, 20, 34].

Таким образом, фамотидин (Квамател^®), обладая эффективным ингибирующим действием на кислотообразующую функцию желудка, характеризуется наиболее безопасным профилем воздействия на экспрессию генов и минимальной частотой развития побочных клинических эффектов среди группы антисекреторных лекарственных средств. Фамотидин можно считать препаратом выбора при лечении не требующих экстренных мер кислотозависимых состояний у детей.