Журнал «Здоровье ребенка» 4(13) 2008

Введение

Моноциты и макрофаги (гистиоциты) представляют систему фагоцитирующих мононуклеаров, которая является одной из главных составляющих иммунной системы человека. Иммунные функции макрофагов — антигенпрезентация (распознавание) и клеточная цитотоксичность. Функции макрофагов модулируются цитокинами или пептидными гормонами, другими секретирующимися клетками. Макрофаги в ответ на стимуляцию секретируют такие вещества, как интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли, трансформированный ростовой фактор β, посредством чего влияют на функцию других клеток, включая эндотелиальные клетки и лимфоциты. Макрофаги являются важными «эндокринными» клетками, которые продуцируют компоненты системы комплемента, факторы системы свертывания крови, энзимы и их ингибиторы, компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Макрофаги характеризуются наличием специфических поверхностных рецепторов на мембране, посредством которых они идентифицируют и связывают иммуноглобулины G и Е, иммунные комплексы и компоненты системы комплемента. Макрофаги, находясь практически во всех тканях организма, обеспечивают иммунный ответ организма на внедрение инфекционных и чужеродных антигенов. Нарушение иммунорегуляторных связей в этой системе может привести к драматическим последствиям [1, 4].

Неконтролируемая активация макрофагов и обусловленный этим нерегулируемый фагоцитоз клеток крови и их предшественников являются отличительной особенностью гемофагоцитарного синдрома (ГФС) — редкого наследственного или приобретенного заболевания, при котором клеточный иммунный ответ осуществляется посредством дефектной цитотоксической активности T-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток) [11, 54]. Одним из вариантов атипичного ответа является развитие гистиоцитарного пролиферативного синдрома реактивного или опухолевого характера.

Гистиоцитарный синдром объединяет разные заболевания, отличающиеся пролиферацией моноцитов, макрофагов и дендритных клеток [60].

Термин «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» (ГЛГ) был принят Обществом по изучению гистиоцитозов в 1987 году. К ГЛГ относится следующая патология: семейный эритрофагоцитарный лимфогистиоцитоз, спорадический гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и ассоциированный с инфекцией гемофагоцитарный синдром. В 1997 году предложена новая классификация гистиоцитарных синдромов, получившая широкое применение в последние годы.

Главные формы детского гистиоцитоза сгруппированы в три класса по происхождению клеток.

Классификация гистиоцитарных синдромов [14]

I класс: гистиоцитарные синдромы, связанные с патологией дендритных клеток:

— гистиоцитозы из клеток Лангерганса;

— ювенильная ксантогранулема.

II класс: гистиоцитарные синдромы, связанные с патологией макрофагов:

— гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: генетический (семейно-наследственный, спорадический);

— синус-гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией.

III класс: злокачественные заболевания (опухоли системы кроветворения):

— связанные с патологией моноцитов — моноцитарная лейкемия;

— связанные с патологией дендритных клеток злокачественные гистиоцитозы;

— связанные с патологией макрофагов (диссеминированные или локализованные).

Этиология и патогенез

Лимфогистиоцитарная активация и гемофагоцитоз — общий патофизиологический механизм гемофагоцитарного синдрома и сепсиса. Эритроциты и их ядерные предшественники — наиболее частые цели гемофагоцитарной активности макрофага (эритрофагоцитоз).

Ассоциация гемофагоцитоза с увеличением экспрессии гем-оксигеназы-1 (HO-1) может свидетельствовать о новой роли этого поверхностного антигена как негативного регулятора воспаления [54]. На моделях in vitro установили, что эритрофагоцитоз является мощным стимулом для регуляции активности HO-1 — белка, тесно связанного с активизацией защитных механизмов при развитии сепсиса [35]. HO-1 — индуцируемый гемразрушающий фермент, выделяемый макрофагами и эндотелиальными клетками в ответ на раздражение [67]. Повышенная активность HO-1 связана с противовоспалительным, антиапоптотическим и антиоксидантным эффектами. Продуктами ферментативной деятельности HO-1 являются билирубин, оксид углерода (CO) и ферритин, который образуется после внутриклеточного высвобождения «гемового» железа из эритроцита [45]. Активация эндогенной HO-1 и выведение продуктов ее ферментации — биливердина и CO — смягчают разрушительную системную воспалительную реакцию в развитии сепсиса.

Повышение концентрации CO, ферритина и билирубина, часто возникающее при сепсисе, свидетельствует о том, что гиперактивность HO-1 направлена на уменьшение выраженности воспаления при этих условиях. Однако размещение в клетке и возможные механизмы активации HO-1 при сепсисе окончательно еще не установлены [54].

В патогенезе ГЛГ помогают разобраться важные клинические наблюдения. Уровень HO-1 в сыворотке высок у пациентов с активным ГФС и болезнью Стилла у взрослых и тесно коррелирует с активностью болезни независимо от основных условий и клинических фенотипов. Уровень HO-1 в сыворотке также незначительно повышен у некоторых пациентов с дерматомиозитом/полимиозитом, но не до уровня, отмечаемого у пациентов с ГФС или болезнью Стилла у взрослых. У пациентов с активной болезнью Стилла в дополнение к клиническим признакам — моноартриту, типичной сыпи на коже и лихорадке выше 39 °C, обнаруживали гиперферритинемию [7, 67].

Сепсис — одна из самых частых причин смерти больных в отделении интенсивной терапии, что является результатом подавления системного воспалительного ответа организма человека на воздействие бактериальной инфекции [50].

У больных сепсисом обнаруживали выраженную инфильтрацию костного мозга CD163+ макрофагами в сравнении с контрольными данными. Это явление установлено ранее у пациентов с ГФС, у которых значительная инфильтрация костного мозга CD163+ макрофагами в пределах ретикулоэндотелиальной системы связана с высоким содержанием в плазме ферритина и растворимого комплекса CD163/CD25 [1, 55]. При развитии ГФС активацию макрофагов вызывают цитокины, вырабатываемые CD8 + T-лимфоцитами/NK-клетками, главным образом, γ-интерферон и фактор некроза опухоли  a [4, 11, 23, 30, 37].

Дополняют патогенетическую концепцию данные генетических исследований. Так, в 1999 году мутации гена перфорина (10q21) были обнаружены у пациентов с семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (СГЛГ). Позднее было установлено, что они обнаруживаются у 20–40 % пациентов с СГЛГ [58].

Перфорин, находящийся рядом с гранзимом В в гранулах цитотоксических клеток, секретируется из цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток при взаимодействии эффекторов и таргетной клетки (клетки-мишени). В присутствии кальция он может встраиваться (англ. — perforate) в мембрану таргетной клетки, где полимеризуется в форму поры, индуцирующей клеточную смерть. Это образование приводит к разрушению таргетной клетки посредством осмотического лизиса и возможности поступления гранзимов, инициирующих апоптоз [8, 9]. В норме концентрация перфорина ниже, чем уровень, необходимый для образования поры вместе с гранзимом В и индукции клеточной смерти. Последние исследования показали, что вход гранзима В в таргетные клетки может иметь место также в перфориннезависимом процессе, но одного гранзима недостаточно для индукции токсичности [46].

Перфорин реализует цитотоксическое действие лимфоцита при врожденном и адаптивном иммунном ответе [51]. NK-клетки выделяют перфорин целенаправленно, что позволяет организму быстро уничтожить клетки, зараженные вирусом, и опухолевые клетки [34, 39].

Миссенс-мутация перфорина сопровождается развитием состояний от семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза до высокого риска онкогенеза. Идентифицированы миссенс-мутации перфорина с неполным развитием перфорина (класс I), скрытым протеолитическим развитием (класс II) и нераспознаваемыми формами перфорина (класс III) [33].

Мутация класса I связана с частичным выявлением белка и переменной цитотоксической функцией. Предполагается, что носители аллеля класса I могут иметь тонкие иммунные дефекты. Мутация класса III существенно уменьшает выявление перфорина и цитотоксичность, в то время как мутации класса II имеют промежуточный фенотип. Таким образом, патологический механизм миссенс-мутации перфорина, вероятно, имеет дозозависимый эффект уже сформированного белка [34].

Мутации перфорина III класса возникали у детей в возрасте менее 1 года и сопровождались отсутствием функции NK-клеток. У половины пациентов с мутацией II класса болезнь начиналась в возрасте 2–7 лет и сопровождалась сниженной функцией NK-клеток. Функция NK-клеток у пациентов с гомозиготной V50M мутацией колебалась от нормальной до очень низкой в зависимости от возраста. A91V — единственная мутация I класса, выявленная у гомозигот или гетерозигот с отсутствующими фрагментами белка. У этих пациентов болезнь начиналась в позднем детстве или во взрослом возрасте [34].

В 2003 году было показано, что мутации в hMunc 13‑4 (17q25) вызывают семейный ГЛГ [13]. НMunc 13-4 значим для первого этапа секреции цитолитических гранул, предшествующей разрушению везикулярной мембраны, и его дефицит приводит к дефектному цитолитическому экзоцитозу гранул.

Точный механизм, посредством которого различные миссенс-мутации ведут к повреждению созревания перфорина, не определен. Однако установлено, что мутации с частичным созреванием часто сочетаются с «умеренным» фенотипом и связаны с обнаружением остаточного перфорина и функцией NK-клеток, началом болезни в старшем возрасте, и разнообразным клиническим фенотипом, в то время как отсутствие зрелого, функционального перфорина определяет грубое нарушение функции NK-клеток и раннее начало семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [15, 34].

Дефицит перфорина ведет к возникновению потенциально фатального заболевания в грудном возрасте: семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [6, 12, 16, 25, 26, 42], который наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание, с мутациями, идентифицированными в перфоринкодированной последовательности. У пациентов с мутациями в перфорин-гене (PRF1) перфорин отсутствует или определяется его низкий уровень в NK-клетках и малый уровень цитотоксичности лимфоцитов. Болезнь является фатальной, если ее не лечить с применением иммуносупрессантов и в конечном счете не применить трансплантацию костного мозга [20, 21].

Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитарный синдром, впервые описанный Risdall в 1979 году, может возникать в ассоциации с инфекциями, вызванными вирусами (в том числе ВИЧ-1), бактериями, грибами или паразитами у пациентов с врожденными или приобретенными иммунодефицитами, особенно Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом, что предрасполагает к фатальной EBV-инфекции (90–100% смертность) и злокачественным неоплазиям (смертность около 65 %) [47].

Вирусная инфекция наиболее часто служит пусковым механизмом возникновения ГФС у детей и взрослых [54].

Гамма-герпесвирусы могут быть пожизненно латентной инфекцией, локализующейся в лимфоцитах макроорганизма, несмотря на активный антивирусный иммунитет. Идентификация иммунных механизмов, которые регулируют ответ на скрытое инфицирование гамма-герпесвирусом, является основой для понимания того, как гамма-герпесвирусы сохраняются в течение всей жизни человека. Недавно у пациентов с хронической активной вирусной инфекцией Эпштейна — Барр (EBV) была выявлена мутация перфорина, и при исследовании с использованием γ-герпесвируса крыс типа 68 (г-HV68) установлена важная роль перфорина в регулировании ответа на латентную инфекцию [32]. Эти результаты предполагают участие экзоцитоза по пути «перфорин/гранзим/гранулы» в иммунном регулировании скрытой гамма-герпесвирусной инфекции. Установлено, что гранзимы А и B, каспаза-3 имеют отношение к регуляции скрытой инфекции γ-HV68. В особенностях реализации вирусной инфекции важен именно гранзим, кодируемый в гене гранзима B [31]. Путь экзоцитоза гранул важен для регуляции гомеостаза лимфоцита. У человека дефекты перфорина, движения гранул, содержащих цитотоксические ферменты или их экзоцитоз связаны с развитием ГФС [2, 41, 58].

Мутации, уменьшающие функцию рецептора клеточной смерти Fas (CD95), вызывают аутоиммунный лимфопролиферативный синдром с аутоиммунными проявлениями: увеличением селезенки, лимфатических узлов и увеличением CD4/CD8-отрицательных Т-лимфоцитов. Аутоиммунная лимфопролиферативная болезнь Дианзани — вариант этого синдрома. Изменения перфорина являются причиной развития данной патологии у пациентов с дефектом Fas-функции и могут влиять на тяжесть болезни [5]. Различные аутоиммунные нарушения связаны с наличием вирусов герпеса (HHVs), в особенности ненейротропных вирусов герпеса типа ЕBV, цитомегаловируса (CMV), HHV6, HHV7, HHV8, хламидий и парвовируса B19 [10].

Хламидии, парвовирус B19 и ненейротропные вирусы герпеса имеют одинаковую тропность к гемопоэтическим и эндотелиальным клеткам. Способность этих организмов внедряться в гематопоэтическую клетку является их жизненной функцией. Например, инфекционный цикл жизни вирусов герпеса в инфицированной клетке организма включает три этапа: 1) первичная репликация вируса; 2) место для «длительного ожидания»; 3) продукция вируса в удобном участке слизистой оболочки или кожи. Первой клеткой организма, встречающей инфекцию, например EBV, может быть клетка эпителия слизистой оболочки полости рта, но она быстро заменяется главной целевой клеткой — B-лимфоцитом. Для EBV та же клетка служит местом «длительного ожидания» [29, 38, 63].

«Длительно ожидающий» вирус герпеса часто выявляется в циркулирующих гемопоэтических клетках. Чтобы закончить инфекционный цикл жизни, вирус должен быть реплицирован и передан неинфицированным индивидуумам. Это происходит через слизистую оболочку ротовой полости, слюнных желез и мочеполовых путей [40, 62]. Вероятно, время от времени размножение вируса происходит в клетках слизистой оболочки здоровых индивидуумов, что приводит к инфицированию циркулирующих гемопоэтических клеток после местной реактивации латентного вируса [28]. Это может происходить на участках хронического или рецидивирующего воспаления. Действительно, лимфоидная ткань кольца Вальдейера — Пирогова, где EBV, вероятно, реплицируется, часто имеет участки хронического воспаления. Также такие участки хронического воспаления могут быть на слизистой оболочке желудка, кишечника, некоторых участках слизистой оболочки мочеполовой системы и синовиальных оболочках [28, 36, 53, 61].

Клиническая характеристика

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз охватывает большую когорту пациентов с нарушениями макрофагальной системы. ГЛГ обобщает два различных состояния, которые трудно отличить друг от друга.

1. Семейно-наследственный (первичный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — аутосомно-рецессивное заболевание (у некоторых пациентов ассоциированное со снижением апоптоза). В генезе заболевания один из обнаруживаемых генных дефектов — мутация в гене перфорина, встречающаяся в 20–40 % случаев СГЛГ, что приводит к дефекту NK- и Т-клеточной цитотоксичности. Мутации в гене hMunc 13-4, который необходим для выхода цитолитических гранул, также могут приводить к СГЛГ. Несмотря на название, семейный анамнез часто малоинформативен, так как заболевание рецессивное. Развитие СГЛГ как болезни может быть индуцировано инфекцией, что рассматривалось выше. Заболеваемость СГЛГ, например в Швеции, составляет 1,2 на 1 млн детского населения в год (около 1 : 50 000 новорожденных) [20].

2. Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — синдром макрофагальной активации с гемофагоцитозом развивается в результате иммунной активации системы мононуклеарных фагоцитов (например, тяжелой инфекции). Это состояние описано у иммунокомпрометированных пациентов в ассоциации с вирусной инфекцией, поэтому термин «гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с инфекцией» также часто используется. Однако большинство пациентов с ГЛГ не иммуносупрессированы. Бактериальные и паразитарные инфекции так же, как и ревматические болезни, могут индуцировать ГЛГ. Этот синдром может развиваться и на фоне злокачественных заболеваний, в сочетании с метаболическими болезнями и после длительного парентерального питания (синдром накопления жира). Вторичный ГЛГ сложен по прогнозу — он может спонтанно излечиваться, но может приводить к неминуемой гибели. Важно помнить, что пациенты, у которых не выявлены генетические мутации или наследственная болезнь, могут иметь неизвестные генетические дефекты. У этих пациентов обнаруживается персистирующее нарушение NK-клеточной активности, что может быть использовано как дополнительная информация, имеющая прогностическое значение [3].

Чрезвычайно важно, что семейный и вторичный ГЛГ невозможно отличить во время инициальной клинической диагностики (пока не будет проведена молекулярная диагностика). Обнаружение острой инфекции не имеет большого терапевтического значения, так как часто именно инфекцией индуцируются оба типа заболевания.

Наиболее частыми симптомами ГЛГ являются упорная лихорадка, гепатоспленомегалия, цитопения. Другие наиболее частые признаки включают гипертриглицеридемию, коагулопатию с гипофибриногенемией, печеночную дисфункцию с повышением уровня ферритина и трансаминаз, а также неврологические симптомы, что может ассоциироваться с повышением количества белка и плеоцитозом в спинно-мозговой жидкости. В числе других клинических симптомов могут быть лимфаденопатия, кожная сыпь, желтуха и отеки. При ГЛГ часто обнаруживаются следующие лабораторные изменения: низкая активность NK-клеток (натуральные киллеры), гиперцитокинемия в сыворотке и ЦНС, особенно повышается уровень растворимого рецептора интерлейкина-2 (IL-2).

Особенно сложен дифференциальный диагноз между первичным и вторичным ГЛГ при отсутствии семейного анамнеза. Вирусные инфекции, особенно EBV, могут инициировать как первичный, так и вторичный ГЛГ. У пациентов с выявленной инфекцией может развиваться тяжелый персистирующий несемейный (вторичный) ГЛГ. Таким образом, очевидно, что наличие инфекции не имеет решающего значения. Если заболевание семейное, рецидивирующее или тяжелое и персистирующее, даже без семейного анамнеза, то рекомендуется аллогенная трансплантация стволовой гемопоэтической клетки от НLA-совместимого донора [20, 21].

Вирусассоциированный ГЛГ характеризуется лихорадкой и общими симптомами (миалгия, недомогание). При осмотре обнаруживается увеличение печени и селезенки, генерализованная лимфаденопатия. Лабораторные исследования демонстрируют аномальные печеночные тесты, коагулопатию, которая тем выраженнее, чем глубже нарушения печеночной функции. Нарушение общего состояния пациента может сопровождаться выраженной интоксикацией. Обычно имеет место панцитопения. Этот синдром часто наблюдается у пациентов с индуцированной иммуносупрессией, включая реципиентов аллотрансплантации, у больных с лейкемией, пациентов с диффузными болезнями соединительной ткани, сопровождающимися васкулитом, которые получают высокие дозы кортикостероидов. Смертность среди этой группы больных остается высокой [20, 21].

Диагностика

Главные критерии диагностики семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза четко установлены, тогда как диагностировать вторичный ГФС трудно, особенно у взрослых [4, 19]. Установление диагноза требует гистологической идентификации гемофагоцитоза в органах, однако выявленные изменения часто трудно оценить даже на основании данных биопсии костного мозга, лимфатических узлов или печени [48]. Иммунологические тесты, демонстрирующие угнетение деятельности NK-клеток и увеличенный уровень рецептора интерлейкина-2 важны, но не являются определяющими.

Гистопатологические признаки ГЛГ включают обширную аккумуляцию лимфоцитов и зрелых макрофагов, не всегда с гемофагоцитозом. Особенно часто поражаются селезенка, лимфатические узлы, костный мозг, печень и ЦНС. Патологические признаки вторичного ГЛГ зависят от периода заболевания, что приводит к изменениям в последовательных биопсиях. В начале болезни костный мозг может быть гиперцеллюлярным, с незначительной гистиоцитарной инфильтрацией. В аспирате костного мозга обычно хорошо виден эритрофагоцитоз. Позже костный мозг становится гипоцеллюлярным, степень инфильтрации гистиоцитами вариабельна.

В начале болезни в лимфоузлах может обнаруживаться интенсивная пролиферация иммунобластов с частичным стиранием архитектоники лимфоузла, и количество гистиоцитов может быть низким. Позже развивается лимфоидная деплеция, и может возникать массивная синусоидальная инфильтрация внешне нормальными гистиоцитами, многие из которых демонстрируют эритрофагоцитоз.

В печени гистологическая картина подобна изменениям, которые обнаруживаются при хроническом персистирующем гепатите. Биопсия печени демонстрирует значительную портальную инфильтрацию лимфоцитами, иммунобластами и гистиоцитами, многие из которых имеют признаки эритрофагоцитоза.

У большинства пациентов выявляется EBV-инфекция. Атипичных лимфоцитов (так называемых мононуклеаров), являющихся признаком острой EBV-инфекции, в препаратах периферической крови мало или они отсутствуют, что коррелирует со снижением количества активированных CD8 + -лимфоцитов, которые имеются при нормальном ответе на EBV. Таким образом, иммунодефицит или индуцированная иммуносупрессия может играть ключевую роль в патогенезе ГЛГ. Многие инфекции, ассоциированные с ГЛГ и рассмотренные выше, являются потенциальными стимуляторами иммунной системы, что, в свою очередь, требует комплексных взаимодействий иммунорегуляторых клеток для защиты хозяина, то есть пациента. Нарушение иммунорегуляторных процессов может быть причиной патологического антивирусного ответа, а именно: секретируемые активированными Т-лимфоцитами цитокины могут приводить к пролиферации и активации гистиоцитов, что является причиной прогрессирования заболевания.

В клинической диагностике этого сложного и проблемного заболевания предполагается следующий алгоритм (симптомы первой и второй групп дополняют друг друга) [19]:

I. Основные диагностические критерии ГЛГ (должны присутствовать 5 из нижеследующих признаков):

А) Инициальные диагностические критерии (используются у всех больных с ГЛГ):

Клинические критерии:

— лихорадка более 38,5  ° С, сохраняющаяся 7 суток и более;

— спленомегалия более 3 см.

Лабораторные критерии:

— цитопения (поражается ≥ 2 из 3 линий кроветворения в периферической крови: анемия (гемоглобин < 90 г/л), тромбоцитопения (тромбоциты < 100 000 клеток/мкл), нейтропения (< 1000 нейтрофилов/мкл);

— гипертриглицеридемия ( ≥ 3,0 ммоль/л или ≥ 265 мг/дл) и/или гипофибриногенемия (< 1,5 г/л).

Гистопатологические критерии:

— выявление элементов гемофагоцитоза в костном мозге или селезенке или лимфоузлах;

— отсутствие признаков пролиферации костного мозга или злокачественной неоплазии.

Б) Дополнительные диагностические критерии:

— значительное снижение или отсутствие NK-клеточной активности;

— ферритин более 500 мкг/л;

— растворимый CD25 (растворимый рецептор IL-2) более 2400 Ед/мл.

II. Молекулярно-биологические признаки (генетическое исследование), соответствующее ГЛГ (гены SH2D1A, LYST, RAB27a, MYO5a, MLPH) [22, 41, 43, 59].

В отличие от гемофагоцитарного синдрома и болезни Стилла взрослых у пациентов с заболеваниями печени или гематологическими нарушениями, требующими частого проведения переливаний препаратов крови, гиперферритинемия не связана с повышением в сыворотке уровня HO-1. Это различие предполагает, что одновременное обнаружение увеличенного содержания в сыворотке HO-1 и ферритина является высокоспецифичным в диагностике ГФС и болезни Стилла у взрослых [66, 67].

Можно взять пробы крови для окрашивания перфорина и исследовать функции NK-клеток. Рекомендуется молекулярно-биологическая детекция ДНК с дефектом PRF1. Последние данные показывают, что большинство пациентов с дефицитом PRF1 имеют аномальную NK-2клеточную активность [20, 21].

В обобщенном виде диагноз ГЛГ устанавливается на основании симптомокомплекса, включающего гепатомегалию, спленомегалию, лейкопению, тромбоцитопению, анемию, гипофибриногенемию, гипертриглицеридемию, поражение ЦНС и/или лихорадку [34].

Дифференциальная диагностика

В рассмотренных нами патогенетических концепциях указывается, что многие состояния могут приводить к клиническому симптомокомплексу ГЛГ, включая злокачественные заболевания (лейкемия, лимфомы, солидные опухоли), инфекции (вирусные, бактериальные, паразитарные) и ревматические болезни.

Например, гиперферритинемия непосредственно связана с увеличением уровня HO-1 в сыворотке у больных с ГФС и болезнью Стилла у взрослых, но не с другой патологией, поэтому одновременное определение этих белков показано для дифференциальной диагностики причины гиперферритинемии и, возможно, для оценки течения активности ГФС и болезни Стилла у взрослых. Однако и гиперферритинемия выявляется также при ревматических заболеваниях, болезнях печени и гематологических нарушениях, связанных с частым переливанием препаратов крови. Все указанные болезни могут сопровождаться цитопенией и/или высокой лихорадкой, обусловливая трудности дифференциального диагноза. Задержка, связанная с проведением обследования, может отсрочить начало проведения жизненно необходимой терапии. Измерение в сыворотке уровня HO-1 с помощью метода ELISA является быстрым, простым, неинвазивным и информативным способом диагностики [67].

Синдром макрофагальной активации (МАС) — это серьезное осложнение ревматоидного артрита и других детских системных воспалительных заболеваний, которое может быть причиной выраженной активации и пролиферации Т-лимфоцитов и макрофагов. Предположение о том, что МАС принадлежит к вторичным или реактивным гемофагоцитарным синдромам, привело к предложению переименовать его в соответствии с существующей классификацией гистиоцитарных заболеваний [1, 49]. Доказано, что у пациентов с МАС, резистентных к кортикостероидам, в терапии эффективен циклоспорин А [57].

Кроме того, как уже было акцентировано ранее, существуют заболевания, которые на первый взгляд могут напоминать ГЛГ: это гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ЛКГ), Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, синдромы Чедиака — Хигаси и Грисцелли, которые поддаются лечению с использованием химиотерапии [18, 24, 43, 52].

Другие заболевания, с которыми следует проводить дифференциальную диагностику, — это синдром Ди Джорджи с ГЛГ, синдром Омена, тяжелые комбинированные иммунодефицитные состояния [44, 52, 56, 64].

В частности, гистиоцитоз из клеток Лангерганса — пролиферативное заболевание из клеток Лангерганса. ЛКГ заменяет устаревший термин гистиоцитоз X и включает синдром эозинофильной гранулемы, болезнь Хенда — Шюллера — Крисчена, болезнь Ляттерера — Сиве. Клетки ЛКГ проявляют фенотипические характеристики нормальных клеток Лангерганса, включая наличие S100 белка, выраженность CD la (OKT6) и специфические гранулы Бирбека. Однако в отличие от нормальных клеток Лангерганса в клетках ЛКГ также экспрессированы молекулы адгезии лейкоцитов типа CD11 и CD14, обычно выраженные с большой плотностью на фагоцитирующих гистиоцитах [60]. Принципиально, что клетки ЛКГ являются клоновыми по происхождению. С одной стороны, это свидетельствует о том, что ЛКГ — это клональный пролиферативный процесс, встречается у больных с единственным повреждением кости так же, как и у пациентов с распространенной болезнью (поражение кожи, костей, костного мозга, легких, печени, селезенки). С другой стороны, различие между реактивными и злокачественными изменениями не может быть установлено на основании этих результатов. Атипию гистиоцитов и гранулы Бирбека обычно не выявляют в ткани мозга или печени, даже если эти органы клинически поражены [17, 60].

При ЛКГ макроскопические повреждения носят характер гранулематозных, желто-коричневого цвета. Часто гранулематозные образования видны в коже. Типичный признак этого заболевания — выявление клеток Лангерганса при световой микроскопии в препаратах биоптатов. Эти клетки имеют зубчатое ядро и низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Очаг поражения при ЛКГ может состоять только из гистиоцитарных инфильтратов или смешанных гистиоцитарных и эозинофильных скоплений, что обычно обнаруживают в месте лизиса кости при этой болезни [60]. В дополнение к изменяющемуся соотношению эозинофилов, фагоцитарных гистиоцитов иногда присутствуют многоядерные гигантские клетки. Может присутствовать некроз. Хотя выявляется атипия клеток Лангерганса, эту особенность не считают существенным прогностическим фактором. Ключевой патологический признак ЛКГ — гранулы Бирбека, которые обнаруживаются с помощью электронной микроскопии в пораженных клетках.

Главной находкой при гистологическом исследовании при ГЛГ является нормальное морфологическое строение клеток микроокружения. Гистиоцитарная пролиферация наблюдается всюду в ретикулоэндотелиальной системе. Наиболее часто поражаются костный мозг, красная пульпа селезенки, синусоиды печени и синусы лимфатических узлов [60].

Поражение костного мозга всегда очевидно при установлении диагноза гемофагоцитарного синдрома, ассоциированного с инфекцией (ИАГФГ), и может быть выявлено в более поздние сроки при семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Первоначально при биопсии костного мозга можно выявить эритроидную гиперплазию без гемофагоцитоза, поэтому рациональна биопсия нескольких участков для подтверждения наличия СГЛГ, особенно у больного ребенка с характерным семейным анамнезом [60].

По данным цитологического исследования аспиратов костного мозга, гистиоциты кажутся активированными, с обильной цитоплазмой и бросающимся в глаза фагоцитозом форменных элементов крови, включая эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Неконтролируемый эритрофагоцитоз и фагоцитоз всех клеточных элементов крови характерен как для ИАГФГ, так и для СГЛГ. По гистологическим признакам эти состояния не различимы один от другого, но четко отличаются от ЛКГ и злокачественных гистиоцитарных поражений.

Разрешение инфекции в случае ИАГФГ иногда заканчивается полным исчезновением гистиоцитарной инфильтрации и эритрофагоцитоза. Видимая клиническая ремиссия при СГЛГ связана с исчезновением патологических инфильтратов. II класс синдромов характеризуется явно вторичным накоплением гистиоцитов. Обнаружение смешанной лимфогистиоцитарной инфильтрации в дальнейшем помогает отличить распространенный гистиоцитоз II класса от болезни I класса, при которой выявляют смешанный гистиоцитарный и эозинофильный или только гистиоцитарный инфильтрат без признаков эритро- или гемофагоцитоза.

У детей редко встречается гистиоцитарный некротический лимфаденит (болезнь Кикучи — Фуджимото) — состояние, характеризующееся регионарной лимфаденопатией шейных лимфоузлов с болезненностью, умеренной лихорадкой и ночными потами. Менее частые симптомы — снижение массы тела, тошнота, рвота, фарингит. Диагноз болезни Кикучи — Фуджимото устанавливается на основании данных биопсии лимфатического узла, где обнаруживается некроз и кариорексис (фрагментация ядра клетки). Иногда реактивное увеличение лимфатических узлов, возникающее при этом заболевании, ошибочно диагностируют как гигантоклеточную или гистиоцитарную лимфому из-за наличия значительного количества иммунобластов и частичного нарушения архитектоники лимфатического узла. Определяющим является иммуногистохимическое исследование биоптированного материала [60]. Лечение является симптоматическим: применяются анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты и, крайне редко, кортикостероиды. Самопроизвольное выздоровление происходит в течение 1–4 месяцев. Пациенты с этим заболеванием длительно наблюдаются в связи с возможностью развития системной красной волчанки [65].

Терапевтические возможности

Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — потенциально фатальное заболевание. Медиана выживаемости пациентов при отсутствии лечения составляет менее двух месяцев с момента постановки диагноза. Лечение включает протокольную полихимиотерапию (инициальную, а затем поддерживающую) и последующую аллогенную трансплантацию стволовой кроветворной клетки, что улучшает прогноз [27].

Пациенты с вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом также нуждаются в протокольной химиотерапии с последующей аллогенной трансплантацией стволовой клетки, что значительно улучшает прогноз. Однако для части пациентов этой группы химиотерапия может быть адаптирована в зависимости от течения болезни.

Заключение

На сегодняшний день гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является трудно диагностируемой патологией, сопровождающей многие заболевания и влияющей на их прогноз. Дифференциальный диагноз между семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом и вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом затруднен, а порою невозможен. Терапия вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза зависит от этиологического фактора, а при наличии первичных генетических нарушений отсутствие специфической терапии приведет к фатальному исходу. Однако необоснованное назначение иммуносупрессивной терапии также может привести к тяжелым осложнениям. Поэтому такая терапия может быть назначена только после проведения необходимых диагностических мероприятий, что потребует взаимодействия врачей многих специальностей: педиатров, гематологов, хирургов, лаборантов, гистологов.

Таким образом, важность проблемы определена и требует решения путем внедрения новых диагностических технологий и оптимизации терапевтических подходов.