Журнал «Здоровье ребенка» 5(14) 2008

Вступ

Епідеміологічні дослідження в Україні та різних регіонах світу реєструють значне зростання захворюваності на бронхіальну астму (БА). У рамках міжнародної програми ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood) відмічене зростання поширеності даної хвороби більше ніж у два рази за останні 20 років. Насторожує той факт, що з кожним роком приріст захворюваності на цю патологію відбувається за рахунок дитячого населення [8, 15–17].

Ураховуючи дану статистику, у 1995 році був створений Міжнародний консенсус з діагностики і лікування БА — Global Initiative for Asthma (GINA), що об'єднує вчених різних континентів. Накопичені знання, досвід, світові тенденції щодо патогенезу, діагностики й лікування періодично публікуються в підсумкових документах консенсусу.

Патогенез БА постійно уточнюється, що призводить до більшого розуміння механізмів розвитку захворювання для подальшого медикаментозного впливу на них. Без сумніву, розвиток даної патології тісно пов'язаний з порушеннями в імунній системі [9, 16]. Функціонування неспецифічної ланки імунітету організму дитини є важливим фактором захисту від частих вірусних інфекцій, що виступають тригерами загострення запального процесу при БА [8]. Саме нейтрофіли є першою ланкою захисту від впливу тригерів, алергенів, гаптенів. При зниженні місцевої резистентності слизова оболонка верхніх дихальних шляхів стає чутливою до даних впливів, оскільки лейкоцити залучені до багатьох реакцій запального процесу. Крім того, нейтрофіли за рахунок ферменту гістамінази беруть участь у дезактивації гістаміну — основного медіатора алергічних реакцій [1, 4]. Ряд авторів вважають, що зниження хемотаксису пов'язане з недостатньою продукцією енергетичного потенціалу клітин, що призводить до підвищення внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату й клінічних проявів БА [2, 3, 10].

Як відомо, в періоді загострення хвороби через активацію прозапальних цитокінів відбувається дегрануляція тучних клітин. Це призводить до скорочення гладких м'язів, набряку слизової оболонки бронхів, гіперсекреції, спостерігається клінічна картина бронхоспазму, що, у свою чергу, спричиняє прояви гіпоксії, гіпоксемії та зменшення запасів АТФ у клітинах організму [16, 17]. Тому в процесі комплексного лікування доцільно використовувати препарати, які мають мембраностабілізуючу, метаболічну, енерготропну дію, оскільки врахування вищезазначених механізмів розвитку БА обумовлює бажану тривалу ремісію та відновлення функції бронхолегеневої системи [1]. Такі властивості притаманні вітчизняному препарату тіотриазолін [5, 6, 11].

Особливу увагу привертає зростання кількості дітей з ознаками недиференційованої дисплазії сполучної тканини (НДСТ), що виникає внаслідок несприятливого впливу різноманітних факторів (погіршення екологічної ситуації, нераціональне харчування, перебіг вагітності на фоні гестозів, патологічні пологи, супутні захворювання вагітних, особливо запальні процеси урогенітальної зони) [2, 3, 13, 14, 18], оскільки відомо, що дефекти волокнистих структур і основної речовини сполучної тканини призводять до порушень формування різних органів і систем організму [12].

Матеріали і методи

Нами обстежено 69 дітей віком від 6 до 14 років, хворих на бронхіальну астму середнього і тяжкого ступеня в періоді загострення. Вони знаходились на стаціонарному лікуванні в алергологічному відділенні Обласної дитячої клінічної лікарні м. Івано-Франківська. Обстежені діти були розподілені на групи спостереження: І група — 17 дітей, хворих на бронхіальну астму, з проявами синдрому НДСТ, які в процесі лікування отримували базову терапію; ІІ група — 15 дітей, хворих на бронхіальну астму, без проявів синдрому НДСТ, які в процесі лікування отримували базову терапію; ІІІ група — 18 дітей, хворих на бронхіальну астму з проявами синдрому НДСТ, які в процесі лікування крім базової терапії отримували препарат тіотриазолін.; IV група — 19 дітей, хворих на бронхіальну астму без проявів синдрому НДСТ, які в процесі лікування, крім базової терапії, отримували препарат тіотриазолін. Контрольну групу складали 20 здорових дітей того ж віку. В обстеження не включали дітей, які під час перебування в стаціонарі перенесли гострі вірусні або/та бактеріальні інфекції, загострення хронічних вірусних або/та бактеріальних інфекцій, що могли б вплинути на показники імунного статусу. Усім дітям було проведене комплексне загальноклінічне обстеження, що включало: збирання скарг; даних анамнезу (хвороби, життя); об'єктивне обстеження (загальний стан, будова тіла, обстеження дихальної, серцево-судинної, травної, сечостатевої систем). Для щоденного моніторингу функції зовнішнього дихання дітям проводили пікфлоуметрію з використанням індивідуальних пікфлоуметрів Місrо Medical Ltd (Великобританія). Визначали середньодобову бронхопрохідність (СБП) і коливання добової бронхопрохідності (Δ) [7]:

СБП = (ПШмін + ПШмакс) х 100 % / 2ПШнорм; Δ = (ПШмакс – ПШмін) х 100 % / ПШмакс.

Обидва параметри визначаються у відсотках.

Також проводили електрокардіографію (ЕКГ) з використанням апарату Cardimax-FX-326U (Fucuda Denshi, Японія) та комплексу діагностичного автоматизованого комплексу «Кардіо+» (НВП «Метекол», м. Ніжин), ехокардіоскопію (ЕхоКС), ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини з використанням апаратів УЗД РHILIPS (En Visor CHD) та Aloka SSD-630 (Aloka Co., Ltd). Лабораторні обстеження включали визначення секреторного IgA (sIgA) в слині (набір «IgA секреторний ІФА-БЕСТ», «Вектор-Бест», Росія); показників фагоцитозу (визначали за методикою І.В. Петрової и співавт., 1984): фагоцитарного індексу (ФІ) — кількість нейтрофілів, що поглинули латекс, на 100 нейтрофілів (%); фагоцитарне число (ФЧ) — середня кількість поглинутих частинок латексу на 1 нейтрофіл. Метаболічну (кисеньзалежну) активність нейтрофілів визначали за відновленням нітросинього тетразолію (НСТ-тест) за методом В. Park у модифікації М.Е. Віксмана, А.Н. Маянського, (1979): проводили спонтанний тест та стимульований зимозаном, підраховували НСТ-позитивні нейтрофіли (клітини з відкладенням диформазану в цитоплазмі у вигляді гранул темно-синього кольору) із подальшим визначенням кількості НСТ-позитивних клітин на 100 нейтрофілів (%) (N), індекс активації нейтрофілів — ІА (ум.од.).

Математична й статистична обробка проведена на комп'ютері з використанням Microsoft Exсel 2003 та SPSS 12.0 для Windows.

Результати досліджень та їх обговорення

Для визначення наявності проявів синдрому НДСТ використовували антропометричні й антропоскопічні параметри (за даними В.А. Таболіна, Н.П. Шабалова,1984; Т. Мілковської та співавт., 1986). За наявності 6 і більше ознак недиференційованої дисплазії діагностували синдром НДСТ [12]. Для визначення форми та ступеня тяжкості бронхіальної астми, призначення відповідної базової терапії дотримувались критеріїв, поданих у «Протоколі діагностики та лікування бронхіальної астми у дітей», затвердженому наказом МОЗ України № 767 від 27.12.2005 року, та критеріїв GINA (перегляд 2006 р.). Крім того, діти ІІІ та IV груп отримували метаболічний препарат тіотриазолін по 1 таблетці 3 рази на день після їжі впродовж лікування в стаціонарі.

При оцінці анамнестичних даних нами виявлено, що в більшості матерів (89,4 %) дітей з проявами синдрому НДСТ, на відміну від матерів (42,5 %) дітей без проявів синдрому НДСТ, вагітність перебігала патологічно. У 28,3 % випадків діагностовано гестози вагітності (серед них І триместру — у 56,7 % осіб, ІІ — у 25,2 %, ІІІ — у 14,7 %), анемія вагітних — у 78,4 %, гострі вірусні захворювання — у 23,4 %, загроза переривання вагітності — у 42,6 %, фетоплацентарна недостатність — у 43,5 % випадків. Також у них відзначалась екстрагенітальна патологія: захворювання серцево-судинної системи (переважно нейроциркуляторна дистонія) — у 33,2 %, захворювання сечостатевої системи (пієлонефрит, цистит, аднексит, кольпіт, ендометріоз, малі аномалії розвитку сечостатевої системи) — у 47,8 % випадків. Серед захворювань ендокринної системи найчастішими були зміни функції щитоподібної залози, відношення рівнів статевих гормонів, схильність до аліментарного ожиріння — у 37,4 % випадків. Також у дітей, батьки яких зазнавали впливу професійних шкідливостей або мали шкідливі звички під час вагітності, у 2,4 раза збільшується ймовірність проявів синдрому НДСТ. Ці діти в 1,8 раза частіше народжувались від патологічних пологів з акушерськими втручаннями, із тривалим безводним періодом, шляхом кесарського розтину та мали ускладнення в ранньому неонатальному періоді: гіпотрофія, асфіксія, пологова травма, перинатальне ураження ЦНС, гемолітична хвороба новонароджених, респіраторний дистрес- синдром та ін. (65,2 %), ніж діти без проявів НДСТ (34,9 %). Характерною серед обстежених дітей з проявами синдрому НДСТ є також наявність даних проявів в одного (62,4 %) або обох (34,6 %) батьків. В одного з батьків дітей без проявів НДСТ поодинокі зміни сполучної тканини виявлялись у 18,7 %.

При оцінці проявів НДСТ в обстежуваних дітей, хворих на БА, нами виявлено легкий ступінь дисплазії (наявність двох головних ознак) у 14,3 % випадків, середній (наявність 3 головних та 2–3 другорядних або 3–4 головних та 1–2 другорядних ознак) — у 62,9 %, тяжкий (п'ять головних та другорядних фенотипічних ознак) — у 22,9 % випадків. Характерно, що в дітей з середньою тяжкістю БА легкий ступінь дисплазії відзначено в 35,7 % (5 дітей), середній — у 57,1 % (8 дітей), тяжкий — у 7,1 % (1 дитина); у дітей з тяжким перебігом БА середній ступінь дисплазії виявлено в 66,6 % дітей (14 осіб), тяжкий — у 33,3 %. Отже, між ступенем НДСТ та тяжкістю перебігу БА встановлено прямий міцний кореляційний зв'язок (r = 0,73 %) Серед зовнішніх фенотипових ознак найчастіше зустрічались астенічна будова тіла та понижене відживлення (68,6 %); порушення постави, деформація грудної клітки (77,1 %); гіпермобільність суглобів за шкалою Бейтона (48,6 %); деформація вушних раковин (74,3 %); гіпереластичність, сухість шкіри (54,3 %); плоскостопість (40,0 %). Серед внутрішніх фенотипових ознак (при проведенні інструментального обстеження внутрішніх органів) досить часто виявляли малі аномалії серцево-судинної системи (65,7 %): пролапс мітрального клапана, додаткові хорди, порушення провідності й ритму серця; дискінезію жовчовивідних шляхів (91,4 %); аномалії жовчного міхура (77,1 %); подвоєння чашково-мискового комплексу, ознаки дисметаболічної нефропатії (22,9 %), нефроптоз (14,3 %).

При надходженні до клініки загальний стан більшості дітей оцінювали як середньої тяжкості (43 дитини, 62,3 %), тяжкий (26 дітей, 37,7 %). 6 дітей (8,7 %) переведені з відділення інтенсивної терапії. Окрім об'єктивного обстеження, усім дітям проводилась щоденна пікфлоуметрія. При надходженні до клініки (табл. 1) показники пікфлоуметрії з високою вірогідністю були знижені порівняно з контрольною групою, особливо в дітей з синдромом НДСТ: СБП становила 51,9 ± 1,44 % (р < 0,001), Δ — 38,2 ± 1,7 % (р < 0,001), у дітей без проявів НДСТ: СБП — 58,07 ± 1,04 (р < 0,001), Δ — 20,2 ± 0,51 (р < 0,001).

При обстеженні функціонального стану нейтрофілів у дітей, хворих на бронхіальну астму, в період загострення при надходженні до клініки нами відзначене зниження досліджуваних показників у всіх пацієнтів, найбільше в дітей з проявами НДСТ, у яких ФІ становив 29,21 ± 1,05 % (р < 0,01), ФЧ — 0,93 ± 0,04 ум.од. (р < 0,01), у дітей без проявів НДСТ ФІ становив 31,3 ± 0,95 % (р < 0,01), ФЧ — 1,31 ± 0,065 ум.од.(р < 0,01), у контрольній групі ФІ — 49,0 ± 1,115 %; ФЧ — 3,6 ± 0,103 ум.од. (табл. 2).

Оцінюючи показники спонтанного НСТ-тесту, нами не виявлено вірогідної різниці між обстежуваними групами, хоча також відмічено нижчий рівень у дітей з проявами синдрому НДСТ порівняно з контрольною групою: кількість нейтрофілів знижена до 6,85 ± 0,38 ум.од. (р < 0,05), ІА нейтрофілів — до 0,1 ± 0,02 % (р < 0,05). Аналогічно виявлено зниження показників стимульованого НСТ-тесту в дітей, хворих на бронхіальну астму на фоні проявів НДСТ: кількість N — до 31,4 ± 0,75 ум.од. (р < 0,01); ІА — до 0,38 ± 0,017 % (р < 0,01).

Відомо, що синдром НДСТ у дітей проявляється не тільки фенотиповими ознаками, дисфункцією внутрішніх органів, а й зниженням неспецифічної резистентності, зокрема sІgА. Недостатність sIgA є однією з важливих ланок у генезі бронхіальної астми. Зниження показників місцевого імунітету спричинює розвиток вторинних імунодефіцитних станів. Саме це призводить до частих повторних респіраторних захворювань, які створюють несприятливий фон для виникнення загострень БА. Рівень sIgA в слині вірогідно знижений у всіх дітей з БА порівняно зі здоровими дітьми контрольної групи. За наявності в дитини проявів НДСТ він становив 100,80 ± 9,96 мг/л (р < 0,01), а за їх відсутності рівень sIgA складав 110,40 ± 8,52 мг/л (р < 0,01) із суттєвою розбіжністю (р < 0,05) між групами.

Оцінюючи динаміку клінічних показників у процесі лікування нами виявлено, що в дітей ІІІ та IV груп порівняно з І і ІІ суб'єктивне й об'єктивне покращення наставало на 4–5-й день від початку лікування (у І групі — на 8–9-й день, у ІІ — на 6–7-й день). Серед суб'єктивних ознак відмічали покращення сну, апетиту, зменшення проявів астенічного синдрому, проявів дихальної недостатностї, відсутність повторних приступів задухи. Об'єктивними критеріями позитивної динаміки були покращення аускультативної картини: зменшення кількості сухих свистячих та дзизкучих хрипів, нормалізація частоти дихання та серцебиття. Інформативним критерієм відновлення прохідності бронхів є динаміка показників пікфлоуметрії. При оцінці пікової швидкості видиху в процесі лікування нами відзначене вірогідне покращення показників пікфлоуметрії на 5-й день у дітей, які в процесі лікування отримували препарат тіотриазолін: у III групі СБП становила 73,8 ± 1,1 % (р < 0,01), Δ — 24,9 ± 1,2 % (р < 0,01), у IV групі СБП — 71,4 ± 0,8 % (р < 0,05), Δ — 23,5 ± 0,8 % (р < 0,05), порівняно з дітьми, які отримували тільки базову терапію: у I групі СБП становила 59,62 ± 1,25 %, Δ — 30,7 ± 1,9 %, у II групі СБП — 60,5 ± 1,3 %, Δ — 28,8 ± 1,06 %. Після двотижневого лікування в клініці показники пікфлоуметрії вірогідно (р < 0,01) підвищились у всіх хворих. Однак при порівнянні показників між групами, що отримували базову терапію, та групами, які приймали додатково тіотриазолін, вірогідна різниця виявлена тільки в дітей з проявами синдрому НДСТ: у І групі приріст СБП становив 20,5 ± 1,2 %, у ІІІ групі — 29,9 ± 1,8 (р < 0,01), хоча не виявлено вірогідної різниці між ступенем зменшення коливання добової бронхопрохідності в процесі лікування: у I групі зменшення Δ складало 17,7 ± 0,99 %, у III — 20,5 ± 2,2 % (р > 0,05). Дані показники, імовірно, зумовлені підвищеною гіперреактивністю бронхів у дітей з БА на фоні неповної клінічної ремісії.

Позитивні зрушення бронхопровідності зменшують гіпоксемію та гіпоксію, нормалізують тканинне дихання в клітинах організму, включаючи нейтрофіли. Тому після лікування в клініці в дітей усіх порівнювальних груп спостерігалася позитивна динаміка показників фагоцитозу (р < 0,001). Однак у дітей з проявами синдрому НДСТ, які в процесі лікування приймали препарат тіотриазолін у поєднанні з базовою терапією, завдяки покращенню процесів метаболізму і тканинного дихання спостерігається найбільша позитивна динаміка досліджуваних показників неспецифічного імунітету (табл. 3): ФІ збільшився з 28,22 ± 1,02 % до 45,44 ± 0,76 % (р < 0,001); ФЧ — з 0,93 ± 0,044 ум.од. до 2,43 ± 0,06 ум.од. (р < 0,001), порівняно з дітьми з проявами синдрому НДСТ, які отримували тільки базову терапію: ФІ зріс з 30,20 ± 1,02 % до 35,18 ± 1,10 % (р < 0,05); ФЧ — з 0,940 ± 0,037 ум.од. до 1,6 ± 0,1 ум.од. (р < 0,05). Також є нижчими показники фагоцитозу в дітей без проявів синдрому НДСТ, які отримували, крім базової терапії, препарат тіотриазолін, хоча і без вірогідної різниці з даними показниками в дітей, у яких наявні ознаки НДСТ (ІІІ група): ФІ — з 30,63 ± 0,45 % до 44,21 ± 0,82 % (р > 0,05); ФЧ — з 1,33 ± 0,05 ум.од. до 2,32 ± 0,09 ум.од. (р > 0,05). Показники спонтанного НСТ-тесту в дітей з БА суттєво не змінились у процесі лікування. При порівнянні динаміки досліджуваних показників у дітей з проявами НДСТ, які отримували базову терапію в поєднанні з тіотриазоліном, спостерігаються вищі результати лікування ніж у дітей без ознак НДСТ. Відзначено підвищення індексу активації нейтрофілів: до 0,131 ± 0,003 % (р < 0,05) та 0,110 ± 0,003 %, (р < 0,05) відповідно. Стимульований НСТ-тест, що характеризує резервні можливості неспецифічного захисту, свідчить про недостатній резервний захист у дітей з бронхіальною астмою, особливо, на фоні синдрому НДСТ. Найбільша позитивна динаміка досліджуваних показників після лікування спостерігалася в дітей з проявами синдрому НДСТ, які приймали додатково до базової терапії препарат тіотриазолін (ІІІ група): кількість N збільшилася з 28,22 ± 0,82 ум.од. до 44,50 ± 0,87 ум.од., ІА — з 0,34 ± 0,01 % до 0,57 ± 0,01 %. При порівнянні з дітьми з ознаками НДСТ, які отримували тільки базову терапію кількість N збільшилася з 31,53 ± 0,82 ум.од. до 40,06 ± 1,4 ум.од., (р < 0,01), ІА — з 0,38 ± 0,02 % до 0,47 ± 0,02 %, (p < 0,01). Також нижчими є кінцеві показники стимульованого НСТ-тесту в дітей без НДСТ, які отримували з базовою терапією тіотриазолін. N збільшився з 31,42 ± 0,62 ум.од. до 45,70 ± 0,85 ум.од. (р < 0,01); ІА — з 0,400 ± 0,006 % до 0,530 ± 0,008 % (p < 0,05).

Аналіз динаміки вмісту sIgA в слині, що вірогідно збільшився після лікування в усіх групах (р < 0,001), свідчить про найбільше підвищення його концентрації у дітей з БА на фоні НДСТ, які в процесі лікування отримували базову терапію в поєднанні з тіотриазоліном — 357,52 ± 17,2 мг/л. При цьому ефективність тіотриазоліну в дітей без симптомів НДСТ була дещо нижчою (уміст sIgA і становила 343,74 ± 17,6 мг/л). У дітей, які отримували тільки базову терапію, концентрація sIgA хоча і збільшилась у процесі лікування, все ж залишалась вірогідно нижчою порівняно з групами, які приймали тіотриазолін. Рівень sIgA у пацієнтів з проявами синдрому НДСТ зріс з 105,80 ± 10,01мг/л до 250,35 ± 19,6 мг/л (р < 0,05), за відсутності проявів НДСТ динаміка становила від 115,8 ± 12,2 мг/л до 283,25 ± 17,6 мг/л.

Висновки

1. У результаті проведеного дослідження встановлено прямий міцний кореляційний зв'язок між ступенем НДСТ та тяжкістю перебігу БА (r = 0,73 %).

2. Факторами ризику розвитку синдрому НДСТ у дітей є обтяжений антенатальний анамнез (гестози вагітності, анемія вагітних, загроза переривання вагітності, фетоплацентарна недостатність, захворювання сечостатевої системи, екстрагенітальна патологія), перинатальний анамнез (патологічні пологи, гіпотрофія та асфіксія новонародженого, пологова травма, перинатальне ураження ЦНС, гемолітична хвороба, респіраторний дистрес-синдром та ін.) і шкідливі зовнішні впливи.

3. У дітей, хворих на БА на фоні НДСТ, відзначені з високою вірогідністю нижчі показники пікової швидкості видиху та більшість параметрів неспецифічного захисту організму, ніж у дітей з відсутністю проявів синдрому НДСТ.

4. Використання тіотриазоліну як метаболічного, енерготропного, мембраностабілізуючого препарату в комплексному лікуванні дітей з БА сприяє більшій позитивній динаміці як клініко-інструментальних параметрів, так і показників неспецифічної резистентності та sIgA, суттєво вираженій у дітей з проявами НДСТ.