Журнал «Здоровье ребенка» 5(14) 2008

Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции негативно сказывается на демографических показателях и состоянии здоровья детского населения в нашей стране. Украина занимает одно из первых мест в Европе по темпам распространения ВИЧ/СПИДа. Расчетный показатель распространенности ВИЧ-инфекции среди представителей возрастной группы 15–49 лет составляет 1,49 %; из них — 41 % женщины; 45 % новых случаев инфицирования ВИЧ связано с потреблением инъекционных наркотиков [1]. Увеличение в популяции числа ВИЧ-инфицированных среди женщин репродуктивного возраста приводит к увеличению числа как ВИЧ-инфицированных детей, так и не инфицированных ВИЧ детей ВИЧ-инфицированных женщин; в 2008 г. их число превысило 18 500 [2]. В регионах Украины с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции, таких как Донецкая, Днепропетровская, Одесская, Николаевская области и АР Крым, проблема наблюдения за детьми, рожденными ВИЧ-инфицированными женщинами, является чрезвычайно актуальной. Заболеваемость и смертность ВИЧ-инфицированных детей существенно влияют на показатели здоровья детского населения в этих регионах. Не инфицированные ВИЧ дети, рожденные ВИЧ-инфицированными женщинами, в раннем возрасте также представляют собой группу риска заболеваемости и смертности. Это обусловлено негативным влиянием на них во внутриутробный период заболеваний ВИЧ-инфицированных матерей, лекарственных препаратов, которые применялись для профилактики передачи ВИЧ и лечения женщин, экспозицией наркотических веществ и курения, более низкими материально-бытовыми условиями жизни, а также практикой искусственного вскармливания с первого дня жизни [3, 4].

В раннем возрасте у 41 % детей ВИЧ-инфицированных женщин выявляют анемию [5]. Причины и характер анемии у детей с перинатальным контактом с ВИЧ еще недостаточно изучены, а данные зачастую противоречивы. Анемия является одним из наиболее частых гематологических проявлений ВИЧ-инфекции, которая, по данным литературы, наблюдается у 94 % инфицированных детей; на первом году жизни анемия регистрируется у 37 % перинатально инфицированных детей и ассоциируется с высоким риском летальности в возрасте до 3 лет [6]. Среди описанных механизмов развития анемии у детей с ВИЧ-инфекцией выделяют снижение продукции эритроцитов, нарушение их дозревания и повышенные потери (кровотечения, гемолиз). Нарушение кроветворения наблюдают на всех клинических стадиях ВИЧ-инфекции у детей. Одним из механизмов нарушения продукции эритроцитов является непосредственное воздействие ВИЧ на стволовые клетки. По данным литературы, содержание железа в сыворотке крови у взрослых при ВИЧ-инфекции обычно нормальное или несколько снижено. Уровень цианкобаламина снижен у 20 % больных, однако роль этого фактора в генезе анемии у ВИЧ-инфицированных детей не установлена, так как назначение экзогенного витамина В₁₂ не устраняет анемию [7]. У больных с развернутыми клиническими стадиями заболевания (III и IV клинические стадии, ВОЗ, 2006 г.) наблюдают положительную пробу Кумбса, обусловленную поликлональной активацией В-лимфоцитов с образованием аутоантител к эритроцитам [8]. Прогрессирование ВИЧ-инфекции, назначение высокоактивной антиретровирусной терапии и препаратов для лечения оппортунистических инфекций может способствовать развитию и прогрессированию анемии. По данным большинства источников литературы, анемия, безусловно, чаще наблюдается у детей с ВИЧ-инфекцией, однако есть данные, что у неинфицированных детей ВИЧ-инфицированных матерей снижение гемоглобина и эритроцитов встречаются чаще, чем у детей ВИЧ-отрицательных матерей, поэтому эти показатели необходимо мониторировать [5, 9–12]. По мнению М. Paul (2005) и М. Bunders (2005), развитие анемии у неинфицированных детей ВИЧ-инфицированных женщин может быть связано с угнетением кроветворения в результате побочного действия зидовудина (ZDV) — антиретровирусного препарата, применяемого для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку (женщине во время беременности и родов, новорожденному — в раннем неонатальном периоде). Все вышеизложенное обусловило актуальность выбора направления исследования.

Цель исследования — изучить распространенность и возможные причины возникновения анемии в раннем возрасте у детей с перинатальным контактом ВИЧ для оптимизации подходов к их диспансерному наблюдению.

Материалы и методы исследования

Для достижения поставленной цели проводилось когортное проспективное исследование 387 детей раннего возраста с перинатальной экспозицией ВИЧ, которые находились под наблюдением в Одесском областном центре по профилактике и борьбе со СПИДом в 2002–2007 гг. В контрольную группу (КГ) вошли 125 детей в возрасте от 6 до 12 мес., рожденных не инфицированными ВИЧ женщинами, которые проходили лечение в педиатрическом отделении Одесской областной детской клинической больницы по поводу острых заболеваний дыхательных путей. Раннюю диагностику ВИЧ-инфекции у детей с перинатальной экспозицией ВИЧ проводили на основании двукратного положительного результата выявления провирусной ДНК ВИЧ методом ПЦР при исследовании цельной крови при помощи тест-системы «Амплисенс» (Россия).

В первую группу (группа 1) вошел 321 неинфицированный ребенок с перинатальным контактом с ВИЧ. Вторая группа (группа 2) включала 66 детей с подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекции. У детей в исследуемой когорте и в КГ изучали антропометрические показатели и гестационную зрелость при рождении, заболеваемость в раннем возрасте, анализировали результаты общеклинических, биохимических и иммунологических исследований. В зависимости от скорости прогрессирования ВИЧ-инфекции дети с подтвержденным диагнозом были разделены на подгруппы 2А (больные с быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции) и 2Б (больные с медленным прогрессированием ВИЧ-инфекции). Под быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции подразумевают развитие СПИД-индикаторных состояний и/или тяжелой иммуносупрессии в возрасте до 12 мес.

Сравнение показателей осуществляли путем сопоставления частоты бинарного признака в независимых группах с помощью четырехпольных таблиц путем расчета отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ) [13]; ОШ^1–2 показывает, во сколько раз признак встречается чаще у ВИЧ-инфицированных детей по сравнению с неинфицированными; ОШ^КГ–1 показывает, во сколько раз более вероятен признак в группе неинфицированных детей ВИЧ-инфицированных матерей по сравнению с детьми ВИЧ-отрицательных матерей и/или в популяции. ДИ позволяет оценить достоверность статистических различий. Расчет статистических показателей проведен с использованием пакета прикладных программ Statistica 5,5А фирмы StatSoft Inc. (США) для персонального компьютера.

Результаты исследования и их обсуждение

Анемию, согласно критериям ВОЗ, диагностировали у детей раннего возраста с уровнем гемоглобина ниже 110 г/л.

В целом в исследуемой когорте на первом году жизни анемия наблюдалась у 63,21 % (95% ДИ 58,18–67,82) больных. У подавляющего большинства больных анемия носила гипохромный норморегенераторный характер.

При сопоставлении частоты анемии в раннем возрасте (табл. 1) следует отметить, что она наблюдалась достоверно чаще у неинфицированных ВИЧ-экспонированных детей по сравнению с контрольной группой.

У детей первой группы анемия тяжелой степени была диагностирована лишь в 2,80 % (95% ДИ 0,47–3,53) случаев; среднетяжелую анемию выявили у 19,63 % (95% ДИ 15,62–24,38) и легкую — у 77,57 % (95% ДИ 73,47–82,53) детей. Среди недоношенных детей в этой группе анемия была зарегистрирована в 68,2 % случаев, однако среди всех детей с анемией недоношенными родились лишь 16,67 % (95% ДИ 11,69–22,31).

В раннем возрасте у неинфицированных детей ВИЧ-инфицированных матерей при анализе ассоциации методом Кендалла выявлена взаимосвязь между анемией и показателями физической ( t = 0,3) и гестационной зрелости ( t = 0,32) при рождении, а также между анемией и заболеваемостью на первом году жизни ( t = 0,35). Была выявлена умеренная позитивная ассоциация между анемией и белково-энергетической недостаточностью ( t = 0,40), а также анемией и острыми заболеваниями и острыми заболеваниями дыхательных путей ( t = 0,32). Также была выявлена патогенетическая связь между частотой анемии у детей на первом году жизни и социальным неблагополучием матерей. Так, среди неинфицированных детей ВИЧ-инфицированных матерей, чьи матери — активные потребители инъекционных наркотиков, анемия зарегистрирована у 65 % (95% ДИ 59–71) детей первого года жизни, а если мать не употребляла наркотики, то в 30 % (95% ДИ 25,1–35) случаев.

У больных с подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекции тяжесть анемии оценивали на основании уровня гемоглобина: до 70 г/л, от 71 до 80 г/л, от 81 до 90 г/л и более 90 г/л. В возрасте 12 мес. у 2,78 % (95% ДИ 0,80–10,60) больных с быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции (группа 2А) уровень гемоглобина был ниже 70 г/л. Среди ВИЧ-инфицированных с медленным прогрессированием заболевания (группа 2Б) не было детей с уровнем гемоглобина менее 70 г/л (рис. 1). У большинства больных с анемией второй группы на первом году уровень гемоглобина был выше 90 г/л — у 56,01 % (95% ДИ 47,89–64,11) детей с быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции и 61,10 % (95% ДИ 48,96–73,04 %) — с медленным прогрессированием заболевания. Как и у больных первой группы, у большинства ВИЧ-инфицированных детей анемия носила гипохромный характер. Анализ ассоциации методом Кендалла тяжести иммуносупрессии на первом году жизни у больных ВИЧ-инфекцией с разными вариантами клинического течения заболевания и анемии не выявил их статистически значимой связи.

Полученные нами данные свидетельствуют о наличии прямой сильной ассоциативной связи ( t = 0,78) между анемией в раннем возрасте и белково-энергетической недостаточностью у больных как с быстрым, так и медленным прогрессированием ВИЧ-инфекции.

Выявленные в ходе исследования статистически достоверные различия в частоте анемии в раннем возрасте у детей исследуемой когорты у больных 1-й и 2-й групп не сопровождались достоверными различиями средних значений уровня гемоглобина и количества эритроцитов. Показатели уровня гемоглобина и количества эритроцитов у детей контрольной группы были достоверно выше, чем у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, что свидетельствует о возможном влиянии на них перинатальной экспозиции ВИЧ, лекарственных препаратов для профилактики перинатальной трансмиссии ВИЧ и оппортунистических инфекций (табл. 2).

Для выявления возможного дефицита железа было проведено исследование его содержания в сыворотке крови у детей в исследуемой когорте и контрольной группе. Среднее значение показателя содержания железа в сыворотке крови у неинфицированных детей с перинатальным   контактом с ВИЧ составило 8,24 ммоль/л (95% ДИ 6,07–10,41), у больных ВИЧ-инфекцией — 7,67 мкмоль/л (95% ДИ 6,23–9,11). Таким образом, у ВИЧ-инфицированных и неинфицированных детей с перинатальной экспозицией ВИЧ содержание железа в сыворотке крови не имело статистически достоверных различий, тогда как у детей контрольной группы значение данного показателя было достоверно выше — 12,63 мкмоль/л (95% ДИ 9,51–15,75). Полученные нами данные свидетельствуют о наличии у детей с перинатальной экспозицией ВИЧ дефицита железа, что является важной причиной развития анемии в раннем возрасте и, вероятно, связано с рядом медицинских (недоношенность, хроническая диарея, синдром мальабсорбции) и социально-экономических причин. В ходе исследования у детей с перинатальной экспозицией ВИЧ была выявлена негативная умеренной силы ассоциация между уровнем железа в сыворотке крови и недоношенностью ( t = –0,35), позитивная умеренной силы корреляция между уровнем железа в сыворотке крови и массой тела при рождении (r = 0,26), а также гестационным возрастом (r = 0,26). Кроме того, была обнаружена умеренной силы отрицательная ассоциация между уровнем железа в сыворотке крови и наличием белково-энергетической недостаточности ( t = –0,35).

Для изучения возможного влияния профилактического приема ZDV во время беременности беременной женщиной на риск развития анемии в раннем возрасте проводилось сравнение ее частоты в группах детей с пренатальной экспозицией препарата и без нее. Для исключения возможного влияния течения ВИЧ-инфекции на функцию костномозгового кроветворения исследование проводилось среди детей, не инфицированных ВИЧ. Полученные нами данные свидетельствуют о наличии умеренной силы негативной ассоциации между использованием профилактической схемы с ZDV во время беременности матери и наличием анемии на первом году жизни у ребенка ( t = –0,26).

Для изучения безопасности влияния родоразрешения методом планового гемостатического кесарева сечения — эффективного метода профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку в родах — проведено сравнение в первые месяцы жизни показателей общего анализа крови и уровня железа в сыворотке крови у неинфицированных детей ВИЧ-инфицированных матерей, рожденных кесаревым сечением и через естественные родовые пути. У детей, рожденных кесаревым сечением, выявлены достоверно более низкие показатели уровня гемоглобина и эритроцитов в период новорожденности и снижение уровня железа в первые месяцы жизни, что, возможно, обусловлено кровопотерей в результате фетоплацентарной трансфузии в родах.

Выводы

1. Частота анемии в раннем возрасте у детей с перинатальным контактом с ВИЧ выше, чем у детей контрольной группы. У детей с подтвержденным диагнозом анемия является одним из наиболее частых клинических проявлений заболевания и наблюдалась в нашем исследовании в 78,79 % (95% ДИ 69,17–88,83) случаев. Среди неинфицированных детей анемия чаще наблюдается при социальном неблагополучии ВИЧ-инфицированных матерей и пренатальной экспозиции наркотических веществ.

2. У детей с перинатальной экспозицией ВИЧ выявлен дефицит железа, который наблюдается как у инфицированных ВИЧ, так и неинфицированных детей. Рациональное ведение детей с перинатальной экспозицией ВИЧ должно включать раннее выявление и коррекцию дефицита железа и витаминов. Такой подход позволит оптимизировать медицинское наблюдение этой категории детей, будет способствовать эффективному назначению ВААРТ больным ВИЧ-инфекцией.

3. Использование ZDV во время беременности для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку не связано с повышением риска развития анемии у детей в раннем возрасте, а родоразрешение с помощью плановой операции кесарева сечения является фактором риска анемии в период новорожденности и первые месяцы жизни.