Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(18) 2008

Академиком Г.Н. Крыжановским сформулирована концепция формирования патологических систем в центральной нервной системе. Суть ее состоит в том, что в результате повреждения ЦНС происходят выпадение функций по механизму нейронного торможения (очаговая ишемия) и/или перерыв структурных связей (травма головного мозга), масштаб которых соответствует объему повреждения. При незначительных повреждениях нервной системы ее высокая пластичность позволяет в той или иной степени компенсировать органную дисфункцию ЦНС за счет активации резервных нейронных сетей и перераспределения функций по определенному генетическому алгоритму. Но при значительных повреждениях адаптивные реакции мозга, да и организма в целом, не всегда рациональны. Это приводит к тому, что не только активируются «нужные» связи и нейроны, но и возникают агрегаты (очаги) гиперактивных нейронов, продуцирующих усиленный неконтролируемый поток патологических импульсов, затрагивая неповрежденные структуры головного мозга, приводя таким образом к распространению или усугублению повреждения. В результате создается патологическая система, которая определяет появление нейропатологических синдромов, имеющих в основе нейрохимические и молекулярные процессы, то есть происходит усугубление вторичных повреждений мозга.

Блокировать формирование патологических систем в ЦНС на этапе формирования патологической детерминанты способны саногенетические антипатологические системы и комплексная патогенетическая терапия, которые при эффективном взаимодействии могут полностью предотвратить развитие нейропатологического синдрома.

В современных рекомендациях основные лечебные мероприятия «привязаны» к нейропатологическим синдромам, что соответствует понятию посиндромного лечения. И чем ближе к патологическому процессу точка приложения терапии, тем меньше вероятность развития нейропатологического процесса. Но это в лучшем случае.

Чаще всего удается уменьшить или ограничить развитие вторичного повреждения мозга. В то же время этот успех зависит и от состояния организма больного в целом, и от тяжести первичного повреждения.

Для уменьшения вторичного повреждения мозга в последнее десятилетие используется достаточное количество фармакологических препаратов, направленных на различные звенья патологического процесса. Среди этих препаратов значимое место занимают ноотропы и антиоксиданты.

В механизме действия ноотропных средств можно выделить два основных направления: метаболическое и нейромедиаторное. Этими свойствами в большей степени обладают ноотропы прямого действия, в частности пирролидоновые производные (рацетамы), оказывающие влияние на метаболические процессы в ЦНС. Влиянием на метаболические процессы обладают и антиоксиданты — препараты, блокирующие избыток продуктов свободнорадикального окисления, которые образуются при повреждении мозга. Антиоксиданты, блокируя избыточную активацию свободнорадикальных процессов, защищают липидный слой мембран нейронов от окисления, сохраняя таким образом сами нейроны от гибели.

В последние годы в связи с необходимостью как уменьшения полипрагмазии, так и поиска новых фармакологических подходов прослеживается тенденция к созданию ноотропов не только на основе новых химических субстанций, но и в результате комбинирования ноотропов с препаратами, усиливающими позитивные свойства друг друга.

В этом направлении перспективным является создание комбинированного препарата, сочетающего ноотропный эффект с антиоксидантным и противоишемическим действием.

Таким препаратом, появившимся на рынке Украины, является комбинированный ноотроп Тиоцетам. Этот оригинальный препарат содержит базовый рацетам — пирацетам и антиоксидант тиотриазолин. Тиоцетам удачно сочетает  ноотропное, мнемотропное, антигипоксическое действия пирацетама с адаптогенным, противоишемическим и антиоксидантным эффектами тиотриазолина. Данные литературы свидетельствуют, что Тиоцетам значительно превосходит по клинической эффективности такие препараты, как фенибут, пикамилон и т.д., при лечении острых повреждений мозга.

Учитывая многокомпонентность действия этого препарата (многочисленные экспериментальные и клинические исследования), показанием для его применения являются различные заболевания и повреждения ЦНС, соматические заболевания, психические нарушения. Его эффективность доказана как при острых повреждениях мозга, так и в период выздоровления. В то же время в литературе появляются сообщения о целесообразности применения достаточно высоких доз Тиоцетама у больных с повреждениями ЦНС.

Целью работы является изучение влияния различных суточных доз (15 и 25 мл) Тиоцетама на течение острой церебральной недостаточности.

В исследование были включены 80 больных с острыми повреждениями мозга (черепно-мозговая травма, изолированная и комбинированная, острое нарушение мозгового кровотока по ишемическому типу). Это, казалось бы, разные по характеру повреждения, но пациенты объединены в общие группы в связи с тем, что характер вторичных повреждений в дальнейшем развивается по единому сценарию и требует единых, универсальных фармакологических подходов.

Возраст больных, включенных в исследование, в среднем 50,8 года (43–75 лет). Среди обследованных женщины составляли 35 %, мужчины — 65 %.

Диагноз острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу верифицирован с помощью данных МРТ, КТ и клинико-неврологического обследования у 38 больных. Степень неврологического дефицита в момент поступления составляла от 8 до 13 баллов по шкале ком Глазго (ШКГ).

Диагноз черепно-мозговой травмы установлен на основании данных клинического обследования и результатов МРТ, КТ. Под наблюдением находилось 42 пострадавших.

Тяжесть состояния оценивали по шкале ком Глазго, и она составляла от 9 до 13 баллов.

У пациентов с черепно-мозговой травмой при первичном обследовании вдавленные переломы обнаружены в 10 случаях, эпидуральные и субдуральные гематомы — в 6, компрессионные переломы — у 22 пострадавших. Всем пациентам с компрессионным синдромом оперативное вмешательство было проведено в первые часы после поступления.

У всех больных, отобранных в исследование, оценивалась динамика неврологического дефицита и восстановления по шкале ком Глазго, шкале инсульта NIHSS. Проводились тестирование когнитивных функций по шкале Бурдона, а также ЭЭГ всем пациентам.

Динамика происходящих процессов оценивалась в день поступления, на 5–7-е и 10-е сутки пребывания в стационаре.

Все пациенты, включенные в исследование, были распределены на две сопоставимые группы по 40 человек.

В первой группе Тиоцетам вводили внутривенно в дозе 15 мл на 100,0 мл физиологического раствора один раз в сутки, во второй — 25 мл на 100,0 мл физиологического раствора внутривенно также один раз в сутки. Продолжительность лечения Тиоцетамом в среднем составляла 10,0 ± 1,5 дня. Препараты аналогичных групп пациентам не вводились.

Все пациенты находились в отделении интенсивной терапии и получали стандартное лечение, включающее нормализацию центральной и периферической гемодинамики, коррекцию нарушений реологии крови и электролитного баланса, стабилизацию клеточных мембран, антибактериальную терапию, профилактику отека головного мозга.

Переносимость различных доз Тиоцетама оценивалась с учетом субъективных симптомов и ощущений и ряду объективных показателей.

Результаты и обсуждение

При исследовании стандартных клинических анализов крови в первые часы после возникновения острого повреждения мозга выявлено, что у всех пациентов отмечалось повышение уровня гематокрита до 48,3 ± 1,2 %, повышенное содержание гемоглобина — до 158,0 ± 9,2 и лейкоцитов до 12,3 ± 0,9 при отсутствии сдвига лейкоцитарной формулы. Эти сдвиги, характерные для большинства больных с острым повреждением мозга, отражают острые нарушения гомеостаза в организме пациента. В биохимических исследованиях значимых изменений не обнаружено. В то же время при анализе коагулограммы обнаружена тенденция к гиперкоагуляции — повышение содержания фибриногена В, протромбинового индекса, протромбинового и тромбинового времени. Эти изменения коррелировали с повышением уровня гематокрита и высоким содержанием гемоглобина, что свидетельствовало о явлениях гиперкоагуляции, свойственных острому повреждению мозга.

Изучение этих показателей в динамике в обеих группах не выявило статистически значимого влияния на них Тиоцетама. В то же время снижение уровня гиперкоагуляции, нормализация содержания гемоглобина и лейкоцитов свидетельствовали об адекватности проводимой терапии в целом и одновременно об отсутствии токсического влияния препарата на некоторые процессы гомеостаза.

Необходимо отметить, что у 12 больных первой группы и у 10 больных второй группы течение основного заболевания осложнялось развитием нозокомиальной пневмонии, и в схему лечения были включены антибактериальные препараты. У 10 обследованных (4 из 1-й группы и 6 из 2-й) на 3-и сутки диагностирована тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии, верифицированная данными ультразвукового исследования, и несмотря на адекватные дозы антикоагулянтов, дезагрегантов и гемодилюцию, произошел рецидив тромбоэмболии легочной артерии, который привел к летальному исходу. Тяжесть поражения мозга у этих пациентов по шкале ком Глазго оценивалась как очень тяжелая.

При оценке тяжести поражения мозга выявлено следующее: в целом в обеих группах при первичном осмотре оглушение отмечено в 15 случаях, сопор — в 39, кома 1–2-й степени у 26 больных, у 8 из них через несколько часов развилась тяжелая кома. Выраженность двигательного дефекта оценивалась от 3 до 4 баллов по пятибалльной шкале у 35 больных, у 10 отмечены элементы афазии, а у 8 — тотальная афазия, акинетико-регидный синдром диагностирован у 21 больного. Практически у всех пациентов первой и второй групп выявлены следующие патологические синдромы: астенический — у 19, аспонтанный — у 35, эмоциональной неустойчивости — в 22 случаях. У ряда пациентов эти синдромы диагностировались в разных сочетаниях.

Данные, полученные при оценке влияния различных доз препарата Тиоцетам на динамику состояния пациентов, представлены в табл. 1.

Приведенные данные свидетельствуют, что под влиянием лечения практически во всех группах наступило улучшение уровня сознания по шкале ком Глазго, и основные изменения, несмотря на различие доз препарата, по группам произошли в среднем на 5–7-е сутки от момента травмы и начала лечения.

В то же время необходимо отметить, что у 55 % пациентов, получавших дозу Тиоцетама 25 мл/сут, сохранились нарушения в эмоциональной сфере в виде эйфории, недооценки своего состояния, у ряда больных усугублялась депрессия. Эти симптомы нивелировались в среднем к 10-му дню пребывания в стационаре. У пациентов, получавших 15 мл/сут Тиоцетама, нарушения в эмоциональной сфере стабилизировались в первые 5–7 суток с момента начала лечения (табл. 2).

Анализ приведенных данных показал, что включение Тиоцетама в комплексную терапию острого повреждения мозга способствует уменьшению проявлений неврологического дефицита, особенно в тех случаях, в которых он достаточно выражен, что свидетельствует о воздействии препарата на ишемические процессы независимо от причины их возникновения. Влияние препарата на этот процесс практически не зависело от дозы (15 и 25 мл).

Необходимо отметить более выраженную эффективность препарата у пациентов с поражением левого полушария. Эта разница прослеживалась не только при оценке динамики неврологического дефицита, но и при оценке динамики состояния больных по шкале ком Глазго.

Замечена и временная эффективность препарата. Так, у пациентов с острой церебральной недостаточностью в интервале от 2 до 6 часов с момента катастрофы эффективнее была доза 15 мл Тиоцетама, в более поздние сроки доза в 15 мл была клинически недостаточна, и ее приходилось увеличивать до 25 мл. Это, очевидно, связано с прогрессированием ишемических процессов не только в очаге поражения, но и в зоне полутени, где ведущую роль уже играют не столько сама ишемия, сколько активация процессов свободнорадикального окисления и начало реперфузионных процессов, которые также сопровождаются вспышкой свободнорадикального окисления и гибелью нейрона. По всей видимости, положительное воздействие Тиоцетама в этих случаях связано с его выраженным антиоксидантным эффектом, и увеличение дозы препарата является более оправданным.

Анализ пробы Бурдона показал, что статистически значимого влияния различных доз Тиоцетама на когнитивные функции пациентов в обеих группах не выявлено (табл. 3). Анализ улучшения когнитивных функций также показал, что чем раньше от момента повреждения начато лечение, тем эффективнее применение дозы препарата 15 мл/сут.

При исследовании ЭЭГ пациентов выявлены определенные изменения, которые представлены в табл. 4.

Анализ наиболее общих тенденций в реакции биоэлектрической активности свидетельствует, что самая отчетливая положительная динамика в сложной перестройке ритмов регистрируется в левом полушарии и не зависит от дозы вводимого препарата, в то же время доза 25 мл при поражении правого полушария отчетливо влияет на восстановление активности мозга.

Из этого следует, что при выборе дозы препарата необходимо учитывать не только время, прошедшее от момента катастрофы, но и локализацию поражения.

Анализ частоты основных ритмов головного мозга как левой, так и правой гемисфер не выявил статистически значимой разницы между различными дозами Тиоцетама (табл. 5).

В целом в обеих группах улучшение общего состояния отмечено уже к 4–5-му дню лечения Тиоцетамом. Наиболее четко оно прослеживалось в уменьшении проявлений психопатологического синдрома. Так, синдром аспонтанности, наблюдавшийся у больных с преимущественным поражением лобно-височных долей, сменялся активацией, которая вначале носила некоординированный и хаотичный характер, а уже к 8–10-му дню установилось ее адекватное смысловое содержание.

У больных с астеническим синдромом к 8–10-му дню болезни появилась стойкая активность, которая сохранялась в течение нескольких часов. Аналогичная картина отмечена у пациентов с акинето-ригидным синдромом: у них наблюдалось снижение патологического гипертонуса.

Естественно, что все указанные положительные сдвиги отмечены у пациентов, состояние большинства из которых по шкале ком Глазго можно оценить в 11–13 баллов. В то же время подобные, но менее отчетливые тенденции к улучшению и стабилизации отмечены и в более тяжелых случаях. Необходимо отметить также быструю стабилизацию гемодинамических показателей у обследованных больных по сравнению с пациентами, не получавшими Тиоцетам.

Полученные результаты свидетельствуют в целом, что включение комбинированного ноотропа Тиоцетам в схему лечения больных с острой церебральной недостаточностью обоснованно и способствует статистически значимой стабилизации состояния пациентов.

В то же время проведенное исследование показало, что применение различных доз препарата в целом по группам не влияет на течение патологического процесса.

Полученные же различия в эффективности тех или иных доз у некоторых пациентов зависят, по нашим данным, от тяжести поражения мозга и времени, прошедшего от начала катастрофы до начала лечения. Эти предварительные данные требуют дополнительных исследований на достаточно большом количестве пациентов для выработки более четких практических рекомендаций по лечению пациентов с острой церебральной патологией.