Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(18) 2008

Частота тяжелых сочетанных повреждений и травм неуклонно возрастает в течение десятилетий [1]. Для этой патологии характерна высокая частота возникновения инфекционных осложнений, нередко приводящих к летальному исходу, увеличению времени госпитализации в отделениях реанимации и стоимости терапии тяжелой сочетанной травмы. Эти осложнения могут быть местными (в области ранения и травмы), системными (с вовлечением органов, непосредственно не подвергшихся травме, в том числе вентилятор-ассоциированные пневмонии и госпитальные бронхиты) и генерализованными (сепсис). В ответ на воздействие повреждающих агентов запускается процесс адаптации организма, направленный на ликвидацию последствий повреждения и оптимизацию функционирования основных систем жизнеобеспечения. При этом неизбежно активируется цитокиновая сеть, которая интегрирует работу иммунной, нервной и эндокринной систем. Отметим, что вне зависимости от характера и тяжести вторичной иммунной недостаточности практически всегда наблюдается кратковременный или длительный дефицит продукции отдельных цитокинов, включая интерлейкин-2 (IL-2). Главная функция IL-2 состоит в обеспечении клеточной составляющей адаптивного иммунитета. IL-2 является фактором роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и NK-клеток. Кроме влияния на пролиферацию и дифференцировку названых клеток, IL-2 участвует в регуляции координированного функционирования других факторов и механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. В специальной литературе I стадия системного воспалительного ответа при травме обозначается как доиммунное воспаление; II стадия, на протяжении которой генерализация воспаления сбалансирована, одновременно является преиммунным ответом и необходимой ступенью для формирования адекватного адаптивного иммунитета. Исходя из вышеизложенного, очевидно, что опережающую интенсивную терапию пациентов с тяжелыми ранениями и высокой вероятностью развития инфекционных осложнений необходимо проводить в ранние сроки в преиммунной стадии [2].

Цель исследования — повысить эффективность интенсивной терапии и профилактики легочных гнойно-септических осложнений (ГСО) тяжелой сочетанной травмы.

Материалы и методы

Исследование выполнено на клинической базе Кемеровской государственной медицинской академии. Сбор материала проводился в период с 2006 по 2007 г. в отделении реанимации МУЗ «ГКБ № 3 им. М.А. Подгорбунского» (г. Кемерово). Обследованы 100 человек, которые были разделены на 3 группы. Контрольную группу (n = 30) составили практически здоровые лица (доноры), показатели которых были приняты за норму. 70 пациентов проспективно были рандомизированы методом генерации случайных чисел на 2 группы. Основную группу (n = 38) составили больные, которым проводился стандарт интенсивной терапии и профилактики гнойно-септических осложнений тяжелой сочетанной травмы. В группу сравнения (n = 32) включены пациенты, которым проводилась специфическая превентивная интенсивная терапия легочных ГСО с использованием инкубации клеточной массы с рекомбинантным интерлейкином-2.

Исследования выполнялись на 1-е, 2-е и 3-и сутки после поступления в стационар. Все исследования и вмешательства начинали после проведения первичной противошоковой терапии, средняя продолжительность которой составила 11 часов.

Возрастной диапазон пациентов — 39 ± 11 лет (женщины составили 46 %, мужчины — 54 %). Больные основной группы и группы сравнения были сопоставимы по характеру повреждений, тяжести травмы и травматического шока, стандарту терапии (табл. 1).

Стандарт терапии включал:

— инфузионно-трансфузионную терапию (средний объем инфузии 25 мл/кг массы тела, включая инфузию гипертонических растворов натрия хлорида 7,2%, декстранов и препаратов гидроксиэтилированного крахмала 6% 200/0,5) после достижения уровня почасового диуреза 1 мл/кг массы тела/час, купированию метаболического лактат-ацидоза (лактат менее 1,5 ммоль/л и компенсация рН), нормализации АД среднего на уровне 75 мм рт.ст.; эритроцитарную массу переливали по уровню гемоглобина 75 г/л и гематокрита 0,25, свежезамороженную плазму по уровню антитромбина III;

— респираторную поддержку (вентиляции с контролем давления с достижением индекса оксигенации более 300),

— обезболивание опиатными агонистами (кетамин и фентанил инфузия внутривенно),

— раннюю энтеральную нутритивную поддержку,

— оперативные вмешательства по стабилизации переломов, дренирование пневмотораксов и гемотораксов,

— антибактериальную терапию, которая назначалась исходя из особенностей повреждения (открытые/закрытые), карты резистентности отделения реанимации.

Чувствительность к антибиотикам у Ps.aeruginosa выявлена к карбапенемам на 25 % и полимиксину на 100 %. K.pneumoniae и S.aureus имели 99–100% чувствительность к карбапенемам и ванкомицину, цефалоспоринам IV поколения и были менее чувствительны (24–52 %) к цефалоспоринам III поколения и аминогликозидам. С учетом этих данных больным с момента поступления в отделения реанимации проводится антибактериальная терапия карбапенемами или цефтазидимом.

В группе вмешательства проводили инкубацию клеточной массы с рекомбинантным интерлейкином ронколейкин («Биотех», г. Санкт-Петербург) по следующей методике: после компенсации волемических расстройств проводили эксфузию крови из расчета 5 мл/кг массы тела с последующей инфузией препаратов гидроксиэтилированного крахмала 6% 200/0,5 (рефортан, «Берлин-Хеми»). После отделения плазменная часть крови обрабатывалась центрифугированием, к клеточной массе добавлялся препарат ронколейкин (рекомбинантный интерлейкин-2) в дозе 10–20 тыс. ЕД/кг массы тела (1 млн ЕД). Клеточная масса инкубировалась в течение 60 мин в термостате при температуре 37° С. Инфузия обработанной клеточной массы в течение 40–50 мин. Курс лечения — 2 сеанса с интервалом в 1 сутки.

Проводили анализ следующих показателей:

1. Оценка компонентов системного воспалительного ответа по Bone и соавт. (1992): количество лейкоцитов более 10 или менее 4 х 10⁹/л; палочкоядерных нейтрофилов более 10 %; частота сердечных сокращений более 100 уд/мин., раСО₂ менее 25 мм рт.ст. Диагностически значимыми считали количество признаков ССВО более 2.

2. Полуколичественную методику прокальцитонинового теста PCT-Q осуществляли с использованием коммерческих наборов фирмы Brahms (Германия). Концентрация прокальцитонина до 0,5 пг/мл — сепсиса нет, от 0,5 до 2 пг/мл — сепсис, от 2 до 10 пг/мл — тяжелый сепсис. Референтные значения прокальцитонинового теста определены согласно рекомендациям фирмы — производителя теста.

3. Для оценки состояния основных звеньев гемостаза определяли следующие классические лабораторные показатели: количество тромбоцитов, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время с расчетом протромбинового индекса (ПТИ), концентрация фибриногена, фибринолитическая активность крови (эуглобулиновый метод), активность антитромбина III, содержание растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК) (ортофенантролиновый тест) (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001).

4. Параллельно с определением классических показателей проводилась интегральная оценка функционального состояния гемостаза с помощью автоматизированной регистрации резонансных колебаний, возникающих при образовании, ретракции и лизисе сгустка (метод экспресс-гемовискозиметрии, анализатор АРП-01 «Меднорд»):

r — время реакции. Характеризует I и II фазы процесса свертывания крови, отражает протромбиновую активность крови и время начала образования сгустка, позволяет оценить функциональное состояние прокоагулянтного звена системы гемостаза. Норма: 5–7 мин.

k — константа тромбина. Характеризует время образования сгустка, соответствует I и II фазам процесса коагуляции крови. Норма: 4–6 мин.

t — константа свертывания крови. Соответствует периоду от конца видимого свертывания крови до начала ретракции сгустка. Характеризует III фазу свертывания крови. Норма: 30–47 мин.

АМ — фибрин-тромбоцитарная константа крови (максимальная плотность сгустка). Характеризует структурные реологические свойства образовавшегося сгустка (вязкость, плотность, эластичность). Норма: 500–700 отн.ед.

Т — константа тотального свертывания крови (время формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка). За этот период завершается формирование полноценного кровяного сгустка, начинаются процессы ретракции и спонтанного лизиса. Норма: 40–60 мин.

F — суммарный показатель ретракции и спонтанного лизиса сгустка. Характеризует полноценность ретракции и интенсивность фибринолиза. Норма: 10–20 %.

Ar — интенсивность спонтанной агрегации тромбоцитов. Характеризует спонтанную агрегационную активность тромбоцитов. Норма: –4…–12 отн.ед.

Предварительно установлено, что данные показатели гемостаза при тяжелой сочетанной травме коррелируют с показателями, определяемыми классическими лабораторными биохимическими тестами [4].

5. Клиническая характеристика легочных и внелегочных ГСО: частота осложнений, их локализация, длительность ИВЛ, время нахождения в отделении реанимации, летальность.

С учетом обширности анализируемого материала в статье не приводятся показатели иммунологического статуса, который также исследовался у данной категории больных.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью программ Excel и «Биостат», методами простой статистики и парного сравнения с использованием t-критерия Стьюдента. Рандомизация в ходе исследования осуществлялась простым методом подбора однотипных больных для основной группы и группы сравнения. Характер распределения вариантов определялся по критерию Колмогорова — Смирнова. Характер связи между явлениями исследовался с вычислением коэффициента корреляции Пирсона. Критический уровень значимости — p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Частота признаков синдрома системного воспалительного ответа. Существующая концепция патогенеза септических осложнений при тяжелой сочетанной травме (общие факторы инициации системного воспалительного ответа и присоединение — индукция в случае нозокомиального инфицирования) объясняет факт констатации компонентов ССВО. В описываемых группах больных сразу же в первые сутки после поступления фиксировали не менее трех признаков ССВО (лейкоцитоз более 9 х 10⁹/л, нейтрофильный сдвиг более 10 %, тахикардия) при условии коррекции гемодинамических сдвигов, восстановления нормальной перфузии, отсутствия действия вазопрессоров) (рис. 1). С третьих суток группа со стандартом терапии сохраняла признаки ССВО, в группе вмешательства констатировали регрессирование ССВО до 1 признака. Доиммунное воспаление, обеспечивающееся механизмами естественной неспецифической резистентности, проявляется в месте повреждения. Выраженность иммунного ответа, тяжесть цитокинового каскада будет зависеть от тяжести повреждения, объема кровопотери, трансфузионной нагрузки. Более того, в момент поступления больного в отделение реанимации присоединяются и механизмы нозокомиального инфицирования, инвазивность процедуры. Вероятность профилактики системного воспаления и, как следствие, гнойно-септических осложнений существует при раннем включении регуляторных цитокинов в объем интенсивной терапии.

Существует большой объем исследований, позволяющий использовать прокальцитониновый тест (как в количественном, так и в полуколичественном вариантах) для ранней диагностики вероятной инфекции и генерализованных гнойно-септических осложнений. Использованный тест превосходит известные тесты С-реактивного белка и подсчета признаков ССВО по чувствительности и специфичности [5]. Увеличение содержания прокальцитонина в сыворотке крови коррелирует с вероятностью развития инфекции, а также с тяжестью инфекционных осложнений. В наших исследованиях тест проводился спустя трое суток после начала интенсивной терапии и после окончания инкубации клеточной массы в группе вмешательства. В группе со стандартом терапии показатель PCT-теста более 0,5 пг/мл суммарно зафиксировали в 85 % случаев, более 2,0 пг/мл — у 46 % больных, что свидетельствует о высокой вероятности развития септических осложнений. В группе вмешательства у 56 % больных уровень прокальцитонина отмечен менее 0,5 пг/мл, вероятность развития сепсиса и септических осложнений достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (рис. 2).

Гемостазиологические нарушения в исследуемых группах. Для всех групп больных характерно повышение активности коагуляционного звена гемостаза при поступлении в стационар: достоверно в сравнении с контрольными значениями происходит уменьшение времени реакции r (отражает протромбиновую активность и скорость начала образования сгустка), константы тромбина k (временной показатель тромбиновой активности, характеризует скорость образование сгустка) и увеличение максимальной плотности сгустка AM (характеризует реологические свойства образовавшегося сгустка — вязкость, плотность, пластичность), показателя тромбиновой активности k (характеризует интенсивность тромбинообразования) (рис. 3, 4).

При этом если у больных группы с включением ронколейкина к 3-м суткам происходит нормализация практически всех показателей коагуляционного звена гемостаза, то у группы со стандартом терапии нормализации не происходит. Аналогичные изменения происходят и с эквивалентными биохимическими показателями коагуляционного звена гемостаза: уменьшение АПТВ, повышение содержания фибриногена крови, ПТИ во всех группах в пределах 100 %. К концу 7-х суток происходит достоверное увеличение АПТВ и уменьшение содержания фибриногена у пациентов 1-й и 2-й групп. Мы не исключаем того, что корригирующий эффект оказывает не только факт нормализации цитокинового ответа и баланса, но и факт проведения плазмафереза и введения гемодилютантов. В связи с чем сравнительная оценка проведения инкубации клеточной массы с рекомбинантным интерлейкином-2 и инфузии препарата внутривенно без проведения плазмафереза является задачей последующих исследований [7].

Клинические корреляции. Во всех группах больных с тяжелой сочетанной травмой были отмечены гнойно-септические осложнения. Проявления локальной инфекции в группах больных достоверно не отличались (зафиксированы инфицирования открытых переломов с развитием флегмон мягких тканей перифокально). Примерно такая же ситуация описана и в отношении сепсиса, ССВО и уроинфекции — частота осложнений была на уровне 25–34 % всех больных, однако отличается в группе с использованием рекомбинантного интерлейкина (ССВО — 20,4 против 25 %, сепсис — 27,4 против 21 %, уроинфекция — 20,4 против 29 %) и наибольшего значения достигает в группе вентилятор-ассоциированных пневмоний (90 против 45 %). Не отмечено значимого снижения уровня летальности в группах (23 против 21 %), однако получено достоверное снижение времени респираторной поддержки (12 против 9 суток), времени пребывания в отделении реанимации (16 против 11 суток), что связано с более благоприятным течением легочных инфекционных осложнений [7].

Заключение

Раннее использование инкубации клеточной массы с рекомбинантным интерлейкином-2, начиная со вторых суток терапии тяжелой сочетанной травмы, позволяет повысить эффективность интенсивной терапии и профилактики легочных гнойно-септических осложнений.