Журнал «Здоровье ребенка» 5(14) 2008

Введение

Бронхиальная астма (БА) принадлежит к числу наиболее распространенных аллергических болезней в детском возрасте. Распространенность астмы среди детского населения в развитых странах колеблется от 1,6 до 28 % [141, 219]. Согласно данным Европейского общества пульмонологов, распространенность БА составляет 5 % среди взрослого населения и более 7 % среди детей, что в абсолютных цифрах составляет около 7 миллионов больных [4, 5]. В последние годы во всем мире отмечается тенденция к увеличению заболеваемости детей БА и ее более тяжелому течению. В связи с этим проблема лечения этого заболевания приобретает первостепенное значение [9]. Терапия БА условно может быть представлена двумя направлениями: противовоспалительной терапией, обеспечивающей модификацию воспаления слизистой дыхательных путей, и симптоматическим лечением, направленным на ликвидацию бронхоконстрикции [10, 87, 201, 202]. У большинства пациентов с БА контроль за течением заболевания может быть достигнут назначением существующих методов лечения [249]. Показано, что назначение ингаляционных глюкокортикоидных средств (ИГКС) и β₂-агонистов обеспечивает контроль течения БА у 90–95 % больных [270]. Около 5 % больных БА нуждаются в терапии высокими дозами ИГКС, и 1 % больных БА нуждается в назначении системных глюкокортикостероидов (ГКС) [63, 76]. Создание новых лекарственных средств обусловлено преимущественно проблемами резистентности БА к существующим методам лечения [128, 140, 292].

Базовая противовоспалительная терапия

1. Влияние на транскрипцию провоспалительных генов

Современные представления о механизмах активации и трансактивности факторов транскрипции позволили научно обосновать показания и значение противовоспалительной терапии в комплексной терапии больных с аллергическими заболеваниями респираторного тракта и определили дальнейший путь поиска противовоспалительных лекарственных средств [216].

Лекарственные средства, ингибирующие активность транскрипции провоспалительных генов, в зависимости от механизма действия разделены на следующие группы: ингибиторы митоген-активированных киназ, ингибиторы факторов транскрипции и хроматин-модифицирующие средства (табл. 1).

Лекарственные средства, ингибирующие митоген-активированные киназы, активность факторов транскрипции и модифицирующие хроматин

Глюкокортикостероиды

ГКС, проникая в цитоплазму клетки, взаимодействуют с гормонсвязывающим доменом С-конца изоформы α глюкокортикостероидного рецептора (GR), локализованного в цитоплазме. GR принадлежит субсемейству ядерных рецепторов, которое включает минералокортикоидные, эстрогеновые рецепторы, рецепторы гормонов щитовидной железы, ретиноевой кислоты и 1,25[ОН]2D3. Кодирует GR ген, расположенный на длинном плече хромосомы 5 (5q31p) [100, 234]. В неактивном состоянии GR находится в цитоплазме как компонент мультикомплекса, состоящего из двух шаперонов (hsp90 и hsp70), иммунофилина p59 FKBP51 (FK506-связывающего белка FKBP1/2), фосфопротеина р23 [105, 203]. Взаимодействие мультикомплекса с ГКС приводит к замене иммунофилина FKBP51 на FKBP52 и рекрутированию транспортного белка динеина. Мультикомплекс GR/hsp90/FKBP52/динеин постепенно перемещается к ядру клетки [105]. Вблизи ядерной мембраны происходит диссоциация мультикомплекса (отсоединение hsp90, маскирующего NLS), в результате которой открываются NLS1 и NLS2 и GR перемещается через ядерные поры в ядро клетки [29, 31].

Активированный ядерно-расположенный GR связывается с интерактивным протеином-1 глюкокортикоидного рецептора, коактиватором-1 стероидного рецептора, коактиваторами факторов транскрипции CBP, p300/CBP, PCAF и глюкокортикостероидным cis-элементом (GRE), 5'-TGTACAnnnTCTTGT-3' (где n — любой нуклеотид) промотора стероид-сенситивных генов [29, 100].

Взаимодействие GR с GRE приводит к трансактивации, а с негативным nGRE — к транссупрессии. Считают, что ГКС регулируют до 100 стероидреагирующих генов (табл. 2) [203]. Ведущим механизмом действия ГКС, по всей вероятности, является способность активированного GR подавлять ацетилирование гистоновых белков (Lys⁸ и Lys¹² гистона H₄) [173]. Под влиянием GR снижается уровень ацетилирования гистонов нуклеосом за счет ингибиции коактиваторов транскрипции и индукции гистоновых деацетилаз HDAC2 [31, 60, 100, 173]. Индукция генов сопровождается ацетилированием лизиновых остатков (Lys⁵ и Lys¹⁶) гистона H₄ [215, 272].

Также активированный димер GR:

1) ингибирует митоген-активируемые киназы, индуцирующие факторы транскрипции;

2) активирует синтез белков, ингибирующих NF-kB;

3) физически взаимодействует с c-Jun субъединицей AP-1, p65 (RelA) субъединицей NF-kB, подавляя их транскрипционную активность, и с факторами транскрипции STAT (STAT1, STAT5 и STAT3), синергически усиливая STAT-регулируемую генную транскрипцию;

4) взаимодействует с коактиваторами CBP, p300/CBP, PCAF, подавляя их ацетилтрансферазную активность;

5) усиливает синтез рибонуклеаз и mРНК-дестабилизирующих протеинов, способствуя снижению уровня mРНК провоспалительных медиаторов [31, 253].

ГКС in vitro снижают уровень цитокинзависимого выживания и стимулируют апоптоз клеток [205].

В настоящее время основными лекарственными средствами, для которых существует реальная доказательная база их эффективности в управлении воспалительным процессом, сопровождающим развитие бронхиальной астмы, являются ИГКС [6, 11, 13, 15, 16, 137, 254].

ИГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами, которые действуют практически на все фазы активации факторов транскрипции и на индукцию транскрипции генов. Отмечено, что у больных бронхиальной астмой на фоне терапии ИГКС происходит уменьшение представительства эозинофилов, тучных клеток, макрофагов, T-лимфоцитов, активированных T-лимфоцитов (CD25⁺ и HLA-DR⁺) в мокроте, бронхоальвеолярном лаваже и слизистой оболочке бронхов [59]. К основным ИГКС относятся беклометазон дипропионат, бетаметазон валерат, будесонид, триамцинолон ацетонид, флунизолид, флутиказон пропионат, циклесонид, обладающие высокой местной противовоспалительной активностью и минимальным системным действием. Краткая характеристика ИГКС представлена в табл. 3 [115, 153, 219, 254].

В настоящее время к использованию, кроме будесонида и флутиказона, предлагаются новые «мягкие» ингаляционные кортикостероиды, в частности циклесонид, одобренный FDA для применения в практике в 2003 г. Циклесонид представляет собой пролекарство с очень низким уровнем биодоступности. Проведенный анализ 21 исследования, в которых представлены данные об эффективности терапии ингаляционными кортикостероидами у 7243 пациентов, показал, что циклесонид не уступает беклометазону, будесониду, флютиказону, хотя и требуется дальнейшее изучение его использования в педиатрической практике. Отличительной особенностью циклесонида является относительно низкий риск развития системных побочных эффектов и кандидоза слизистой оболочки бронхиального дерева [47, 104, 153, 186].

Отсутствие эффекта ИГКС характерно для больных бронхиальной астмой, при которой воспаление носит эозинофильно-независимый характер и отличается высокой активностью T-лимфоцитов или нейтрофилов [32, 86, 109].

Применение ИГКС требует специального обучения больных. Детям до 5 лет рекомендуется использовать дозированные аэрозоли со спейсером (распылительной камерой) и лицевой маской или небулайзером (распылителем). Препараты в виде сухой пудры ингалируют специальными приспособлениями, активируемыми дыханием, — ротохалером, турбохалером, синхалером, дискхалером, циклохалером. Данные формы рекомендуется применять у детей старше 5 лет [2, 3, 12, 166].

Системные глюкокортикостероиды

Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Показанием для применения глюкокортикоидных препаратов внутрь являются тяжелая форма бронхиальной астмы и отсутствие эффекта от проводимой терапии ингаляционными глюкокортикоидными препаратами, если при купировании предыдущих обострений требовались пероральные кортикостероиды, ранее наблюдались жизнеугрожающие состояния.

Препаратами выбора являются глюкокортикостероиды с минимальной минералокортикоидной активностью, с коротким периодом полураспада — преднизолон, метилпреднизолон, дексазон. Данные препараты назначают с учетом циркадного ритма работы стероидогенеза [18].

Лактоновые производные

Новым классом «мягких» ГКС являются лактоновые производные, молекулы которых отличаются высокой устойчивостью в тканях целевых органов и коротким периодом полураспада в сыворотке крови [254].

Диссоциированные глюкокортикостероиды

В настоящее время разработаны новые диссоциированные стероиды: дефектные стероиды RU 24782, RU 24858, RU 40066 (без трансактивирующего эффекта) и трансрепрессивные дефектные стероиды ZK 57740, ZK 77945 (без противовоспалительного действия) [11, 59, 223].

Противовоспалительные неглюкокортикостероидые средства

Проходит клинические испытания новый неглюкокортикоидный стероид EPI-12323 (Naturasone), обладающий пролонгированным противовоспалительным действием, который ингибирует Th₂-клетки, подавляет нейтрофильный ответ, снижает аденозиновую гиперсекрецию в легких у больных бронхиальной астмой [223].

Лекарственные средства, ингибирующие митоген-активированные киназы

Разработаны и проходят экспериментальное испытание ингибиторы киназ. Установлено, что селективные ингибиторы р38 митоген-активированных протеинкиназ (MAPK) — SB 202190, SB 203580, SB 239063 — подавляют продукцию IL-1, IL-8, TNF-α, GM-CSF и других медиаторов воспаления. In vitro препарат SB 203580 преимущественно ингибирует синтез Th₂-зависимых медиаторов воспаления. Ингибиторы р38 MAPK увеличивают чувствительность тканей к действию глюкокортикостероидов [113, 167, 223].

Показано репрессирующее действие селективного ингибитора экстрацеллюлярной сигнал-регулируемой киназы 1 (PD98059), ингибитора митоген- и стресс-активируемой киназы 1 (H89) на NF-kB-зависимую транскрипционную активность провоспалительных генов [165, 175, 260]. Установлена высокая эффективность подавляющего влияния на провоспалительную активность фактора транскрипции АР-1 ингибитора киназы JNK (c-Jun NH2-терминальной киназы) — SP 600125 (anthra[1,9-cd]pyrazol-6[2H]-one), применение которого в дозе 30 мг/кг не только снижает активность процесса воспаления, ингибируя продукцию TNF-α, IL-2 GM-CSF, CCL5/RANTES, IL-8, IgE, но и предупреждает TNF-α-ассоциированное повреждение тканей [30, 65, 94]. Создан ингибитор JAK-3 CP-690550 для ингаляционного применения (15 мг/кг/доза) [271]. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало достаточную эффективность селективного ингибитора JNK второго поколения — JNK-401(CC-401) [205].

Лекарственные средства, ингибирующие активность факторов транскрипции

В развитии патогенеза аллергического воспаления слизистой оболочки бронхиального дерева ведущую роль играет активность факторов транскрипции NF-kB, AP-1, GATA-3, STAT-1, STAT-6, c-Maf, NFATs, которые участвуют в дифференцировке Th₂.

Установлено, что у больных бронхиальной астмой в эпителиальных клетках слизистой оболочки бронхиального тракта наблюдается повышение активности факторов транскрипции NF-kB, АР-1, определяющих развитие воспалительного процесса [85]. Разработаны синтетические ингибиторы фактора транскрипции NF-kB (SP650003 и SPI00030), АР-1 (SPlO0030), производное триазоло-пиридазинил-2-бутиноата MOL 294, являющийся неселективным ингибитором, который опосредованно подавляет через снижение продукции тиоредоксина активность факторов транскрипции NF-kB и АР-1. Из морской губки выделен ингибитор NF-kB IPL576,092. На моделях бронхиальной астмы у овец при ингаляционном применении в дозе 400 мкг/кг в сутки и при применении внутрь у мышей и морских свинок было показано, что IPL576,092 эффективно снижает выраженность воспалительного процесса и уровень гиперреактивности бронхов [148, 171, 223].

У больных атопической бронхиальной астмой в периферических Т-лимфоцитах наблюдается увеличение экспрессии фактора транскрипции GATA-3, активность которого обусловливает дифференцировку Th₂, развитие эозинофилогистии слизистой оболочки бронхиального дерева, гиперсекрецию слизи и гиперреактивность бронхов. Ингаляционное использование антисмыслового олигонуклеотида может быть совершенно новым подходом в контроле атопической бронхиальной астмы [205, 283].

Проходят доклинические исследования влияния терапии STAT-индуцированным STAT ингибитором-1 (SS-1)/супрессором цитокинового сигнала 1 (SOCS1)/JAB (Jak-связывающим протеином) и пептидным ингибитором STAT6 (Stat6BP) на активность аллергического воспаления слизистой бронхиального дерева [157, 223]. Разрабатываются новые лекарственные средства — пенетрирующие в клетку пептиды, влияющие на активность фактора транскрипции STAT6 [177].

С индукцией фактора транскрипции c-MAF связана продукция IL-4 и IL-4-зависимая дифференцировка Th₀ в Th₂, в связи с чем разработка препаратов, подавляющих его активность, будет способствовать контролю течения бронхиальной астмы [176, 265].

Убиквитарные факторы транскрипции семейства ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов NFAT (эндоплазматические — NFATc1 (NFATc), NFATc2 (NFATp), NFATc3 (NFAT4, NFATx), NFATc4 (NFAT3), NFATc5 и ядерный NFAT — NFATn) в стимулируемых Т-лимфоцитах участвуют в регуляции как пролиферации Th₁/Th₂, так и продукции цитокинов [154]. Иммуносупрессивные препараты циклоспорин и FK506, ингибируя дефосфорилирование NFAT, подавляют активность аллергического воспаления [117, 130].

Новыми ингибиторами NFAT с кальциневрин-независимым механизмом, предопределяющими блокирование продукции Th₂-и Th₁-цитокинов, являются бис(флюорометил)пиразолоны (bis(trifluoromethyl)pyrazoles — BTP), в частности препарат A-285222 (A-285).

Применение BTP сопровождается ингибицией преимущественно продукции IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, CCL11 [224, 268].

Лекарственные средства, модифицирующие хроматин

Для проявления транскрипционной активности генов необходимо не только наличие факторов транскрипции, РНК-полимеразы II, но и определенное состояние хроматина, которое характеризуется наличием гиперацетилированных гистоновых белков и гипометилированным промотором гена-мишени. Транскрипционно неактивный хроматин содержит гипоацетилированные гистоновые белки, гиперметилированный промотор гена-мишени ДНК и рекрутированные m5CpG-связывающие протеины (MeCP1 и MeCP2), протеиновый корепрессор (Sin3a), ATФ-зависимый ремодулирующий протеин (NuRD), гистоновые деацетилазы и другие протеиновые репрессоры факторов транскрипции [286].

Коактиваторы CBP, p300, CBP/p300 усиливают активность факторов транскрипции, ацетилируя нуклеосомные гистоновые белки [239]. Различают пять основных типов гистоновых белков — H1, Н2А, Н2В, НЗ и Н4. Молекулы гистоновых белков состоят из центрального структурированного трехспирального домена и N- и C-терминальных неструктурированных регионов («хвостов»), которые характеризуются высоким содержанием лизиновых и аргининовых остатков, играющих основную роль в эпигенетических взаимодействиях. Восемь молекул гистонов (Н2А, Н2А, Н2В, Н2В, имеющих высокое содержание лизина, и НЗ, НЗ, Н4, Н4, обогащенных аргинином) образуют октамер, вокруг которого навивается 145–147 пар нуклеотидов ДНК в виде левозакрученной суперспирали, формируя нуклеосому [102, 182]. Положительно заряженные «хвосты» гистоновых белков взаимодействуют с отрицательно заряженными фосфатами сахарофосфатного остова ДНК и жестко фиксируют ДНК, исключая возможность проявления активности РНК-полимеразы II [152]. «Хвосты» гистонов выходят на поверхность хроматиновой фибриллы и подвергаются постоянным и многочисленным модификациям — ацетилированию, метилированию, фосфорилированию, убиквитинилированию, АДФ-рибозилированию, которые приводят к ослаблению фиксации и раскручиванию ДНК, что создает условия для проявления полимеразной активности РНК-полимеразы II [92, 175, 263, 286]. Показано, что факторы транскрипции обладают бромодоменом, который специфически распознает ацетилированные лизины, и хромодоменом, распознающим метилированные аминокислотные остатки гистоновых белков [259, 295].

Наиболее изучено влияние на транскрипцию генов процесса ацетилирования гистоновых «хвостов» гистоновыми ацетилтрансферазами (HAT). Известно более 20 ацетилтрансфераз, объединенных в несколько суперсемейств — GNAT, p300/CBP, MYST и другие [159, 182, 187].

Ацетилирование насыщенного лизиновыми остатками гистонового «хвоста», нейтрализуя их положительный заряд и разрывая электростатические межмолекулярные связи между гистонами и ДНК, изменяет пространственную структуру нуклеосомы и создает благоприятные условия для функционирования РНК-полимеразы II [239].

Коактиваторы CBP, p300, p300/CBP, находясь в комплексе с факторами транскрипции, ацетилируют гистоновые белки нуклеосомы, что обусловливает взаимодействие бромодоменов факторов транскрипции с ацетилированными лизиновыми остатками гистонов, фиксируя их на промоторе гена мишени [25]. Стабильность фиксации предопределяет уровень трансактивности факторов транскрипции (NF-kB2, AP-1, HNF1-α, HNF4, Sp1, Zta, C/EBP-α и Elk1) [151, 182, 275]. Показано, что характерная для воспалительного процесса респираторного тракта активация NF-kB в эпителиальных клетках слизистой оболочки приводит к ацетилированию лизиновых остатков гистоновых белков, преимущественно Lys⁸, Lys¹² гистонового белка H4. Уровень активности ацетилирования гистонов коррелирует с объемом продукции провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) [60]. Однако некоторые факторы транскрипции (Msx3, Hox и Twist), индуцируя киназу Rsk2, подавляют гистоновую ацетилтрансферазную активность коактиваторов CBP, p300, p300/CBP [182].

Деацетилирование гистоновых белков выполняют гистоновые деацетилазы (HDAC). Деацетилирование гистонов ингибирует транскрипцию генов [151]. Показано, что ингибиторы HDAC, в частности неселективный ингибитор трихостатин А (TSA), обусловливают усиление экспрессии провоспалительных цитокинов в эпителиоцитах и альвеолярных макрофагах [276, 280, 293]. В настоящее время выделено 3 класса HDAC. Деацетилазы HDAC I класса — HDAC₁, HDAC₂, HDAC₃, HDAC₈ и HDAC₁₁ — гомологичны белку дрожжей RPD3 и локализованы преимущественно в ядре практически всех клеток организма. HDAC II класса — HDAC₄, HDAC₅, HDAC₆, HDAС₇, HDAC₉ и HDAC₁₀ — соответствуют дрожжевым HAD-1-подобным ферментам, курсируют между ядром и цитоплазмой и экспрессируются в дифференцирующихся клетках. Семь деацетилаз семейства SIRT (сиртуинов) организуют III класс HDAC. Они подобны дрожжевому регуляторному белку Sir2 и деацетилируют преимущественно факторы транскрипции [72, 150]. Некоторые HDAC способны деацетилировать и негистоновые белки — тубулин, p53, p65, MyoD [60]. Разные HDAC регулируют транскрипцию различных генов [150, 151].

Воспалительные заболевания респираторного тракта сопровождаются увеличением активности HAT и снижением каталитической активности HDAC в эпителиоцитах, альвеолярных макрофагах респираторного тракта [55, 131].

Единственным известным препаратом, активирующим гистоновые деацетилазы, является теофиллин [56, 58]. Показано, что теофиллин при низких концентрациях (5 мг/л), повышая деацетилазную активность HDAC I и II класса, оказывает противовоспалительное действие, в частности способствует снижению содержания IL-8, GM-CSF [19, 277]. Индукция HDAC I класса коррелирует с уменьшением содержания эозинофилов в слизистой оболочке респираторного тракта. На фоне лечения низкими дозами теофиллина у больных бронхиальной астмой происходит снижение содержания эозинофилов и CD4⁺, IL-4, IL-5 в слизистой оболочке бронхиального дерева [57]. Теофиллин потенцирует глюкокортикостероидный противовоспалительный эффект [276]. В настоящее время не существует научных данных о точных механизмах теофиллиновой активации HDAC. Предполагают, что теофиллин индуцирует HDAC через активацию киназных и фосфатазных путей [56]. На основании результатов собственных исследований P.J. Barnes и соавт. [60, 61] возлагают надежду на то, что изучение молекулярных механизмов теофиллиновой активации HDAC может привести к новым подходам в лечении воспалительных заболеваний органов дыхания.

Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы

Открытие 11 изоферментных семейств фосфодиэстеразы (PDE) позволило разработать лекарственные средства, обладающие селективным действием. В патогенезе воспалительного процесса бронхиальной астмы PDE₃, PDE₄ представляют особые цели терапевтического воздействия [281]. Селективные ингибиторы PDE₃, которые обладают противовоспалительным эффектом, представлены мотапизоном [247], цилостазолом [248]. Группа селективных ингибиторов PDE₄, которые экспрессируются в макрофагах, нейтрофилах, Т-лимфоцитах и клетках гладких мышц дыхательных путей, включает в себя циломиласт (рекомендован для лечения ХОЗЛ), ролипрам, арифло (SB 207499) и рофлумиласт, который проходит клинические испытания [73, 78, 84, 93, 163, 235, 288]. Селективные ингибиторы PDE₄ обладают достоверным противовоспалительным эффектом, блокируя продукцию провоспалительных цитокинов. Показано, что у больных бронхиальной астмой терапия рофлумиластом эквивалентна лечению беклометазоном [183]. Сочетанное применение селективных ингибиторов PDE₃, PDE₄ оказывает более выраженное противовоспалительное действие, чем монотерапия [97].

2. Фармакологическая модуляция рецепцией, синтезом и активностью медиаторов воспаления

Антилейкотриеновая терапия

Цистеиновые лейкотриены (CysLTs) LTC₄, LTD₄ и LTE₄ являются важнейшим молекулярным субстратом воспалительного процесса слизистой оболочки бронхиального дерева и бронхоконстрикции у больных с бронхиальной астмой [80, 180].

В настоящее время на фармакологическом рынке представлен достаточно большой спектр препаратов, которые действуют на синтез и рецепторы лейкотриенов, способствуя снижению активности воспалительного процесса и уровня гиперреактивности бронхов [81, 155]. Считают, что показанием для назначения данной группы препаратов является нетяжелая форма бронхиальной астмы у пациентов, которые отказываются от терапии ИГКС, аспириновая БА, БА физического напряжения (согласно рекомендациям GINA (2006) — со второго шага контроля) [7, 14, 114, 200].

Различают 4 группы антилейкотриеновых препаратов [180, 197]:

1) прямые ингибиторы 5-липоксигеназы [ 164];

2) ингибиторы FLAP (5-lipoxygenase activating protein) — производные 2,2-бисарил-бициклогептана [262];

3) антагонисты рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов [41, 48, 190, 112, 185];

4) антагонисты рецепторов лейкотриена В4 [26, 196, 243].

Прямые ингибиторы 5-липоксигеназы представлены 3 группами: неселективными препаратами, которые опосредуют свое действие через окислительно-восстановительные реакции; селективными ингибиторами 5-липоксигеназы (ICI-D2138) [ 70]; производными гидроксаминовой кислоты — U-60,257, зилеутоном (единственным зарегистрированным препаратом) [71, 296]. Зилеутон назначается по 600 мг 4 раза в сутки в течение 4–12 недель. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучена [23, 44, 250, 296].

Зафирлукаст, антагонист сульфидопептидных лейкотриеновых рецепторов, является высокоселективным антагонистом LTD₄. Его максимальная концентрация в крови достигается через 3 часа после приема. Назначают при легкой и среднетяжелой форме бронхиальной астмы по 20 мг 2 раза в сутки. Длительность лечения составляет 12 недель. Эффект от применения препарата отмечается на 1-й неделе приема. Назначение препарата у детей возможно с 12-летнего возраста [28, 33].

Монтелукаст (МК-0476) — один из новых селективных антагонистов лейкотриеновых рецепторов, который разрешен для применения в педиатрической практике. Монтелукаст проявляет свое действие через 1 час после приема и блокирует рецептор на 24 часа. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2 часа. Назначается детям в возрасте от 1 года до 5 лет по 4 мг, от 6 до 14 лет — по 5 мг, детям старше 14 лет и взрослым — по 10 мг внутрь 1 раз в сутки на ночь. Показана достаточная активность монтелукаста при его внутривенном введении [21, 118, 255, 290].

Зафирлукаст и монтелукаст усиливают активность β-рецепции [279].

Пранлукаст является антагонистом рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов с низкой биодоступностью. При назначении пранлукаста происходит снижение концентрации Th₂-зависимых цитокинов — IL-4, IL-5, GM-CSF. Назначается внутрь по 225 мг 2 раза в сутки [122, 123, 237].

Ингаляционные антилейкотриеновые препараты представлены иралукастом и побилукастом [43, 75].

Ингибиторы тромбоксансинтетазы

Разработан специфический ингибитор тромбоксансинтетазы — озагрел, подавляющий синтез тромбоксана А 2 , для применения во внеприступный период. Назначается по 200 мг 2 раза в сутки. Эффективность и безопасность применения у детей не изучены [119, 212].

Блокаторы аденозиновых рецепторов

Аденозин является одним из ключевых медиаторов воспалительного процесса при бронхиальной астме. Показано, что у больных бронхиальной астмой повышены уровни аденозина в бронхоальвеолярной жидкости и усилена экспрессия аденозиновых рецепторов А 1 , отмечается гиперчувствительность к аденозину. Аденозиновый рецептор А 1 участвует в развитии воспаления, бронхоконстрикции и снижает продукцию сурфактанта [266]. Было показано, что антисмысловой олигонуклеотид EPI-2010, целью которого является инициализирующий кодон mRNA аденозинового рецептора А 1 , при ингаляционном применении в дозе 50 мкг/кг обладает достаточной терапевтической эффективностью [211]. Также проходит клинические испытания регаденосон — блокатор аденозиновых рецепторов А 2А , и разрабатываются блокаторы аденозиновых рецепторов А 2В , А 3 [77, 241].

Продолжение в следующем номере