Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(18) 2008

Тяжелые травмы, а также практически любое оперативное вмешательство неизбежно сопровождаются кровопотерей, в патогенезе которой принято выделять три основных фактора: уменьшение объема циркулирующей крови, изменение сосудистого тонуса и снижение сердечного выброса. В ответ на острую кровопотерю в организме больного развивается комплекс ответных компенсаторно-защитных реакций универсального характера. Острая кровопотеря приводит к выбросу надпочечниками катехоламинов, вызывающих спазм периферических сосудов и, соответственно, уменьшение объема сосудистого русла, что частично компенсирует возникший дефицит ОЦК. Централизация кровообращения позволяет временно сохранить кровоток в жизненно важных органах и обеспечить поддержание жизни при критических состояниях. Однако впоследствии этот компенсаторный механизм может стать причиной развития тяжелых осложнений острой кровопотери. Спазм периферических сосудов вызывает серьезные расстройства кровообращения в микроциркуляторном русле, что в свою очередь приводит к развитию гипоксии тканей, накоплению недоокисленных продуктов метаболизма и развитию ацидоза. Это и обусловливает наиболее тяжелые проявления геморрагического шока.

Поскольку в основе геморрагического шока лежит гиповолемия, основной терапевтической стратегией является восстановление нормоволемии, то есть инфузионно-трансфузионная терапия. Таким образом, вопрос «лить или не лить?» давно переместился в плоскость обсуждения «что лить?», ибо быстрая и энергичная коррекция гиповолемии является залогом успеха лечения и профилактики развития вышеописанных угрожающих жизни осложнений. При этом выбор препарата для инфузионной терапии часто зависит от традиций и материальных возможностей клиники и пациента, а вовсе не от намерений и пристрастий доктора. Так, при исследовании мнения членов Ассоциации хирургов Великобритании и Ирландии выяснилось, что большинство из них считают, что принятая у них практика периоперационной инфузионной терапии является неудовлетворительной, и только 30 % оценили ее как адекватную [1].

Как известно, в клинической практике для коррекции кровопотери и возникающей вследствие этого гиповолемии могут быть использованы препараты крови (раствор альбумина, свежезамороженная плазма (СЗП), эритроцитарная масса), растворы кристаллоидов (как изотонические, так и гипертонические) и синтетические коллоидные плазмозаменители.

Каждое инфузионное средство обладает теми или иными преимуществами, однако практически любое из них не лишено недостатков. Одним из наиболее важных побочных эффектов объемозамещающих препаратов является их отрицательное влияние на механизмы гемостаза, что при геморрагическом синдроме может привести к фатальному результату проводимой интенсивной терапии. Оптимальной трансфузионной средой по своему влиянию на систему гемостаза является свежезамороженная плазма, содержащая I, II, V, VII, VIII, IX факторы свертывания. Однако ряд свойств существенно ограничивает ее применение. В первую очередь это высокий риск переноса вирусных инфекций. Кроме того, плазма донора содержит антитела и лейкоциты, которые являются мощным фактором в развитии лейкоагглютинации и системной воспалительной реакции. Это может привести к генерализованному повреждению эндотелия, в первую очередь сосудов малого круга кровообращения. Переливаниe свежезамороженной плазмы и тромбоцитов связано с развитием острого повреждения легких у пациентов, находящихся в критическом состоянии [2].

На сегодняшний день общепризнанным является мнение, что переливание СЗП в клинической практике проводится только с целью предотвращения или восстановления гемостатических нарушений, связанных с дефицитом факторов свертывания крови. При применении СЗП возникают также трудности и организационного характера — перед переливанием следует определить группу крови, что в условиях скорой медицинской помощи мало реально. Кроме того, использование СЗП ограничивается ее высокой стоимостью.

Таким же образом высокая стоимость ограничивает применение естественного коллоида альбумина — белка, синтезируемого в печени. Медицинской промышленностью выпускаются 5, 10 и 20% растворы альбумина. 5% раствор альбумина является изоонкотическим, 10 и 20% — гиперонкотическими. Есть данные, что альбумин не является оптимальным коллоидом для объемозамещения при кровопотере. Это обусловлено тем, что при критических состояниях возникает повышенная проницаемость капилляров, вследствие чего альбумин достаточно быстро покидает сосудистое русло, увеличивая онкотическое давление во внесосудистом секторе, что приводит к отекам, в том числе, легких. Есть данные, что этот эффект значительно меньше у 20% раствора альбумина. В целом явные показания к трансфузиям альбумина сегодня можно свести к необходимости коррекции выраженной гипоальбуминемии (< 25 г/л), хотя в экстренных ситуациях при кровопотере, угрожающей жизни больного, альбумин, особенно 20% раствор, нельзя исключать из программы инфузионно-трансфузионной терапии.

Кристаллоидные растворы, также как и альбумин, не обладают значимым влиянием на систему гемостаза, так как изменяют коагуляционные свойства крови практически только за счет эффекта разведения, а известно, что данный механизм не является ведущим. Для изотонического кристаллоидного раствора характерны низкая реактогенность, невысокий гемодинамический эффект, отсутствие влияния на функцию почек и иммунную систему. Однако кристаллоиды, в особенности сбалансированные солевые растворы (например, раствор Рингера лактат) корригируют кислотно-основной баланс. Главным недостатком кристаллоидов является их быстрое перераспределение из сосудистого русла в межклеточное пространство: 75–80 % введенного препарата через 1–2 ч после инфузии оказывается в интерстиции. В связи со столь непродолжительным волемическим эффектом для поддержания ОЦК при изолированном применении солевых растворов требуется введение большого объема растворов, что чревато риском гиперволемии и развитием отечного синдрома. Несмотря на это, практически все программы инфузионно-трансфузионной терапии включают применение раствора Рингера лактата и/или изотонического раствора натрия хлорида. Значительными преимуществами обладает гипертонический раствор натрия хлорида (7,5%), который в комбинации с растворами гидроксиэтилкрахмала или декстрана является наиболее эффективной инфузионной средой для восполнения массивной кровопотери (до 4–5 мл/кг, а в случаях терминальной кровопотери возможно переливание больших доз).

В случаях большой кровопотери (> 15 мл/кг) наряду с кристаллоидными растворами основой инфузионно-трансфузионной терапии стали растворы искусственных коллоидов. Но коллоидно-кристаллоидная дилемма продолжает оставаться предметом острых дискуссий на научных форумах и в специальной литературе. И особенно актуальным вопросом остается выбор раствора коллоида. При этом для сравнения коллоидов используются различные критерии: степень прироста ОЦК, длительность эффекта, опасность аллергических реакций, величина коллоидно-онкотического давления, риск трансмиссии инфекционных агентов, опасность нарушения системы свертывания крови, вероятность нарушения функции почек, профилактика синдрома капиллярной утечки. Особенно остро стоит вопрос об их отрицательном влиянии на систему гемостаза, механизмами которого являются:

— гемодилюция — снижение вследствие разведения числа тромбоцитов, концентрации белков системы гемостаза;

— непосредственное взаимодействие с мембранами форменных элементов крови и клетками эндотелия сосудов;

— специфическое взаимодействие с факторами свертывания и другими компонентами системы гемостаза, обусловливающие интеграцию в структуру тромба.

Поскольку долгое время фармакологические свойства коллоидов (как положительные, так и отрицательные) связывали с молекулярным весом коллоидов, остановимся на этом подробнее. Плазмозамещающие средства на основе декстрана делят на две основные группы: среднемолекулярные с молекулярной массой 60 000–70 000 кДа (полиглюкин, макродекс) и низкомолекулярные с молекулярной массой 40 000 кДа (реополиглюкин, реомакродекс). Среднемолекулярные декстраны вызывают объемный эффект до 130 % продолжительностью 4–6 ч. Низкомолекулярные декстраны вызывают объемный эффект до 175 % продолжительностью 3–4 ч. Практическое использование показало, что препараты на основе декстрана оказывают значительное отрицательное воздействие на систему гемостаза, причем степень этого воздействия прямо пропорциональна молекулярной массе и полученной дозе декстрана. Это объясняется тем, что, обладая «обволакивающим» действием, декстран блокирует адгезивные свойства тромбоцитов и снижает функциональную активность свертывающих факторов. При этом уменьшается активность факторов II, V и VIII, активируется фибринолиз на фоне угнетения ингибиторов фибринолиза, нарушается структура фибрина. Ограниченный диурез и быстрое выделение почками фракции декстрана с молекулярной массой 40 кДа вызывает значительное повышение вязкости мочи, в результате чего происходит резкое снижение гломерулярной фильтрации вплоть до анурии («декстрановая почка»).

Влияние декстранов на гемостаз клинически значимо. Это доказывается зарегистрированной возможностью удлинения декстранами времени кровотечения, нормализацией удлиненного времени кровотечения введением десмопрессина, увеличением объема кровопотери в послеоперационном периоде при использовании декстранов. В результате перечисленных качеств, а также более высокой, чем у других коллоидов, аллергогенности, влиянию на определение группы крови декстраны все реже применяются в практике восполнения большой кровопотери.

Желатин — это денатурированный белок, выделяемый из коллагена, имеющий среднюю молекулярную массу 30 кДа, коллоидно-осмотическое давление 33,3 мм рт.ст. и осмолярность 274 мОсм/л. Внутривенное введение раствора желатина приводит к увеличению диуреза, но не вызывает нарушений функции почек даже при повторном введении. Плазмозамещающие средства на основе желатина оказывают незначительное влияние на систему гемостаза; имеют ограниченную продолжительность объемного действия, что обусловлено их молекулярной массой. До недавнего времени считалось, что препараты желатина не оказывают значимых воздействий на коагуляцию крови, даже когда объемы инфузии превышали 4 л в сутки. Однако в последнее время появились работы, свидетельствующие о том, что препараты желатина, и в частности гелофузин, не вполне безразличны в отношении коагуляционных свойств крови [3]. Авторы считают, что препараты желатина обладают способностью к гипокоагуляционному действию за счет связывания фактора Виллебранда. Помимо этого, сообщается, что удельный вес влияния препаратов желатина на тромбоцитарный гемостаз больше, чем на ферментативный гемостаз. Вместе с тем относительно влияния на гемостаз растворы желатина можно считать вполне безопасными при инфузии в больших объемах.

За последние десять-пятнадцать лет во многих странах мира широко вошли в практику коллоидные плазмозамещающие средства на основе гидроксиэтилкрахмалов (ГЭК) и заняли лидирующее положение. ГЭК интенсивно применяются на этапах лечения больных с геморрагическим, травматическим, септическим и ожоговым шоком, когда имеют место выраженный дефицит ОЦК, снижение сердечного выброса и дисциркуляторные нарушения транспорта кислорода. Сырьем для производства инфузионных растворов на основе ГЭК является кукурузный или картофельный крахмал. Он состоит из единиц D-глюкозы, объединенных в разветвленную структуру. Схема получения ГЭК включает частичный гидролиз нативного крахмала до заданных параметров молекулярной массы, далее следует процесс гидроксиэтилирования. Основными параметрами, отражающими физико-химические свойства препаратов на основе ГЭК, являются: молекулярная масса, молярное замещение, коэффициент замещения (С2/С6), распределение молекулярных масс (при сходных величинах средней молекулярной массы распределение может быть узким, широким, неоднородным); степень ветвления (при сходных величинах молекулярной массы может быть высокой или низкой).

Величина молярного замещения является основным показателем, отражающим время циркуляции ГЭК в сосудистом русле. Период полувыведения препарата со степенью замещения 0,7 составляет около 2 суток, при степени замещения 0,6 — 10 часов, а при степени замещения 0,4–0,55 — еще меньше. Молекулярная масса различных растворов ГЭК представлена препаратами с молекулярной массой от 70 до 450 кДа (стабизол) и выше. Чем меньше молекулярная масса и молярное замещение, тем меньше время циркуляции препарата в плазме. Данное обстоятельство следует учитывать при выборе конкретного препарата на основе ГЭК для проведения целенаправленной инфузионной терапии. Одной из причин длительной задержки ГЭК в сосудистом русле считается его способность образовывать комплекс с амилазой, вследствие чего образуется соединение с большей молекулярной массой. Характерно, что осмолярность растворов ГЭК составляет в среднем 300–309 мОсм/л, а значения коллоидно-осмотического давления для 10 и 6% растворов крахмала равны 68 и 36 мм рт.ст. соответственно, что в целом делает эти растворы очень ценными для возмещения дефицита ОЦК. Продолжительность действия различается и составляет 2–4 часа для ГЭК 70/0,5, 3–6 часов — для ГЭК 200/0,5, до 5–8 часов — для ГЭК 450/0,7 и ГЭК 200/0,62 [4, 5].

Еще одной характеристикой ГЭК является коэффициент С2/С6, который характеризует соотношение позиций замещения гидроксиэтильными молекулами на углеродном скелете молекул глюкозы. Замещение может происходить на позициях 2, 3 и 6 углеродного скелета. Чем большее соотношение С2/С6 (показывающее, во сколько раз степень замещения в позиции С2 превышает степень замещения в позиции С6), тем более продолжительно будет происходить гидролиз молекул гидроксиэтилкрахмала. Но чрезмерно длительная циркуляция в крови и депонирование в тканях обусловливает целый ряд побочных эффектов. И влияние на гемостаз в том числе. Поэтому уменьшение молекулярной массы ГЭК само по себе не гарантирует избавление от побочных эффектов. Так, появившийся ГЭК 130/0,4 промотируется как новый «оптимизированный» стандарт для ГЭК. Поскольку молекулярный вес и молярное замещение у него ниже, чем у ГЭК 200/0,5, то и длительность внутрисосудистого действия короче [6]. С другой стороны, соотношение С2/С6 у ГЭК 130/0,4 составляет 9,5, что значительно превышает соотношение С2/С6, равное 5, у ГЭК 200/0,5 и приводит к более медленному выведению из организма [7]. Как результат этих уравновешивающих факторов наблюдается эквивалентность обоих ГЭК относительно волемического действия, гемодинамических эффектов и достигаемого коллоидно-осмотического давления [8]. Важные подробности выявляются при сравнительном исследовании влияния различных ГЭК на гемостаз. До недавнего времени выраженность отрицательного влияния на коагуляционные свойства связывали только с молекулярной массой препарата. Считалось, что чем она больше, тем выраженнее влияние на гемостаз, чем молекулярная масса меньше, тем влияние раствора ГЭК на гемостаз меньше. Так, при сравнении ГЭК 130/0,4 и гексаэтилкрахмала S.D. Gandhi с соавт. [9] определили их одинаковую эффективность по заместительному волемическому эффекту на объем плазмы; однако ГЭК 130/0,4 имел меньшее влияние на коагуляцию.

В другом эксперименте Thyes с соавт. [10] установили, что ГЭК с высоким молекулярным весом (650/0,42) в большей степени оказывал антигемостатический эффект, чем низкомолекулярный ГЭК (130/0,42), в течение острой нормоволемической гемодилюции. Однако подобные эффекты на гемостаз наблюдались при применении обоих растворов, когда наблюдаемые антигемостатические эффекты были связаны с концентрациями в плазме ГЭК. Кроме того, по данным этих авторов, ГЭК 650/0,42 обладал более низкой эффективностью для немедленного восстановления объема плазмы. Кроме этого, есть данные, что дисфункция тромбоцитов более быстро восстанавливалась после инфузии ГЭК 130/0,4, чем после ГЭК 200/0,5. Ресусцитация раствором ГЭК 130/0,4 может уменьшить риск кровотечения в периоперационном периоде по сравнению с ГЭК с большей молекулярной массой (G. Chen, M. Yan, Q.H. Lu, M. Gong, 2006). Кроме того, выявлено, что повторное применение ГЭК 130/0,42 не сопровождается аккумуляцией, и обнаруживается тенденция к меньшим изменениям фармакокинетических параметров, чем при применении ГЭК 200/0,5. Эти свойства могут улучшить безопасность лекарственного средства, особенно вследствие того, что накопление крахмала при применении ГЭК 200/0,5 не играет роли в объемном эффекте коллоида, но может скорее увеличить риск нежелательных реакций [11].

Однако не все исследователи согласны с такой концепцией. Так, в работе M. Jamnicki [12] из университетской клиники в Цюрихе было показано, что, несмотря на различный молекулярный вес, различий во влиянии ГЭК 130/0,4 и 200/0,5 на процессы коагуляции обнаружено не было.

По мнению швейцарских авторов, исследовавших процессы коагуляции с помощью тромбоэластографии, наибольшее влияние на гемостаз оказывает коэффициент замещения. Исследуемый ими ГЭК 130/0,4 имел более высокое отношение замещения С2/С6 [2, 11], чем ГЭК 200/0,5 [1, 5]. «Поскольку, — отмечают авторы, — высокое значение отношения С2 к С6 ассоциируется с нарушениями гемореологии и коагуляции, мы получили сходные результаты ТЭГ у больных после гемодилюции ГЭК 200/0,5 с низким уровнем замещения С2/С6 и низкомолекулярным ГЭК 130/0,4, имеющим более высокое значение отношения замещения С2/С6». Таким образом, было доказано, что исследуемые растворы нарушают коагуляционные процессы в равной степени.

Однако не все исследователи поддерживают и определяющее значение степени молекулярного замещения на коагуляцию крови. Так, S. Schramm и соавт. [13] в экспериментальном проспективном рандомизированном исследовании сравнили in vivo эффект пониженного отношения C2/C6 на фармакокинетические особенности и воздействие на коагуляцию крови ГЭК 650/0,42/2,8 с ГЭК 650/0,42/5,6 до и после инфузии 30 мл/кг. Было обнаружено, что оба раствора ГЭК одинаково влияли на коагуляцию крови: тромбоэластографический показатель коагуляции аналогично уменьшился в конце инфузии ГЭК 650/0,42/2,8 и ГЭК 650/0,42/5,6 (P = 0,293). Кроме того, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время увеличились аналогично для ГЭК 650/0,42/2,8 и ГЭК 650/0,42/5,6 (P = 0,831). Авторы сделали вывод, что сокращение отношения C2/C6 в высокомолекулярных и низкозамещенных растворах ГЭК приводит к несколько более быстрой элиминации ГЭК. Однако достоверной разницы по влиянию на коагуляцию крови обнаружено не было.

Еще более интересные и неожиданные результаты были получены в другой швейцарской клинике г. Лозанны (Швейцария). Madjdpour и соавт. [14] при сравнении влияния на гемостаз ГЭК 500/0,42, ГЭК 900/0,42 и ГЭК 130/0,4 путем изучения тромбоэластограммы, вязкости крови, АЧТВ, протромбинового времени, функциональной активности фактора Виллебранда показали отсутствие значимой разницы во влиянии перечисленных препаратов гидроксиэтилкрахмала на коагуляционные свойства крови. При этом даже такие высокомолекулярные растворы с низкой степенью замещения, как ГЭК 500/0,4 и ГЭК 900/0,4, не изменяли гемостаз больше, чем ГЭК 130/0,4. Авторы сделали вывод, что значимость влияния молекулярной массы ГЭК на коагуляцию сильно преувеличена. По их мнению, влияние различных ГЭК на коагуляцию логичнее связывать со степенью молярного замещения, которая у использованных препаратов была одинаковой при несравнимо разной молекулярной массе. Подобная закономерность была отмечена ранее и при сравнении влияния на коагуляцию крови среднемолекулярного (200 кДа) и низкомолекулярного (70 кДа) гидроксиэтилкрахмалов, которые в одинаковой степени влияли на параметры коагуляции — тромбоэластограмму и АЧТВ через 24 часа после внутривенной инфузии в дозе 15 мл/кг массы тела [15].

Таким образом, проведенный анализ литературных данных позволяет заключить, что единого мнения и достоверных данных о значении молекулярной массы и степени молярного замещения растворов гидроксиэтилкрахмала на коагуляцию крови пока нет.

Выводы

Одними из наиболее часто применяемых и эффективных инфузионных сред для восполнения кровопотери являются растворы ГЭК. Механизмы и степень влияния на гемостаз этих растворов в зависимости от их молекулярной массы и молярного замещения требуют дальнейшего изучения и анализа. До проведения больших рандомизированных контролированных исследований дозу растворов с большой молекулярной массой (650/0,42 и 450/0,7) следует ограничивать, безопасной дозой для раствора ГЭК 200/0,5, по-видимому, следует считать 15–20 мл/кг; растворы 130/0,4 и 130/0,42 можно применять даже в больших дозах, однако доказательных данных на этот счет пока нет.