Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(18) 2008

Введение

Нейроэндокринная реакция на хирургическую травму — это сложное сочетание гормональных и метаболических изменений, вызванных страхом, кровопотерей, манипуляциями на внутренностях, а также анестезиологическими препаратами и процедурами [51]. Полезным подходом к пониманию индуцированного операцией стресс-синдрома является индивидуализация этих стрессорных стимулов для изучения специфических эффектов страха, анестезии или собственно операции на эндокринные и метаболические реакции, наблюдающиеся вместе. Для более рационального лечения хирургических пациентов следует лучше охарактеризовать относительную значимость каждого элемента, вносящего свой вклад в хирургический стресс. Например, до сих пор не ясно, являются ли физиологические изменения, индуцированные хирургическим стрессом, единым синдромом, возникающим от суммирования нескольких стрессоров, или параллельными реакциями на каждый стрессор, с некоторыми конечными точками конвергенции.

Стресс-синдром

Стресс-синдром в современном понимании впервые был определен Селье в 1936 году [45, 46]. Он описал ряд эндокринных, сосудистых, нервных, пищеварительных и репродуктивных изменений, вызываемых специфическими факторами, угрожающими организму. Острая фаза, развивающаяся за минуты или часы, была названа реакцией тревоги, в то время как хроническая реакция, вызванная длительными или повторными стимулами, была названа общим адаптационным синдромом. Главной инновационной идеей в работе Селье была конвергенция нескольких различных стимулов, такие как страх, холод, боль или тревога, к общей реакции, вовлекающей многие органы и системы, — уникальному синдрому, готовящему животное «адаптироваться при внезапной встрече с критической ситуацией». С тех пор многие исследования показали, что стресс-синдром варьирует по интенсивности в зависимости от выраженности агрессивного стимула, а также проявляется разными гормональными и метаболическими профилями в зависимости от вида стрессора [26, 41, 44] и от предшествующего опыта субъекта [5, 22].

Наиболее заметные нейроэндокринные маркеры стресса — быстрый подъем уровней кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ), кортикотропина (АКТГ) и глюкокортикоидов (описанные в обзоре [16]), активизация гипоталамической норадренергической импульсации, увеличивающей образование глюкозы в печени [29, 48] и повышенный выброс гипергликемических гормонов: адреналина и глюкагона [53]. Наблюдается также падение уровней инсулина [33], медиатором чего является адреналин [38, 48]. Из этих эндокринных изменений проистекает метаболический ответ, включающий повышение плазменных уровней глюкозы и свободных жирных кислот, повышенное потребление кислорода, гликолиз, расщепление белка, гликогенолиз и глюконеогенез (описанные в обзоре [3]). Адренергическая стимуляция сексуально диморфного гипоталамического ядра — преоптической области — вызывает различные профили высвобождения глюкозы и инсулина у самцов и самок крыс [12], но остается неясным, этим ли объясняются некоторые половые различия при стрессиндуцированной гипергликемии [42].

Хотя пролонгированная активация оси «КРФ—АКТГ—надпочечники» при хроническом стрессе угнетает рост [7] и репродуктивную функцию [28], острый стресс, вроде анестезии или операции, вызывает острый выброс гипофизарных гонадотропинов [25, 52], гормона роста [35] и пролактина.

Выброс пролактина при стрессе

Высвобождение пролактина из гипофиза является очень чувствительным маркером как физического, так и психологического стресса у млекопитающих [13]. Несмотря на скрупулезные исследования нейроэндокринных механизмов, регулирующих стресс-индуцированный выброс пролактина, физиологическое значение этого феномена не вполне понятно. Выброс пролактина является результатом общего повышения адренергической активности гипоталамуса [19, 31], которая приводит к секреции пролактинвысвобождающих факторов [21] и тормозит туберо-инфундибулярные дофаминергические нейроны (TIDA), тонические ингибиторы секреции пролактина [6, 18, 27]. Стрессиндуцированный выброс простагландина — быстрая, сильная и скоропроходящая реакция, которую могут вызвать многие медицинские и хирургические манипуляции [35]. Со времени первой демонстрации радиоиммунологическими иследованиями того, что эфир, лапаротомия и серьезное кровотечение вызывают высвобождение пролактина у крыс [34], широкие исследования были направлены на половые различия [6, 22, 35, 42], циклические изменения [4, 34, 44] и онтогенез этой реакции [11, 18, 37]. Хотя были выявлены различные механизмы выброса пролактина при разных стрессорных стимулах, сопровождающихся хирургическим стрессом [13, 15, 20], пока имеется мало информации об относительной роли каждого источника стресса в высвобождении пролактина при операциях.

До сих пор остается открытым вопрос о том, какие эффекты пролактина отвечают за физиологические настройки стресса и вообще участвуют ли они в этом. Помимо лактации, пролактин обладает многими метаболическими и поведенческими эффектами, которые могут участвовать в общем адаптационном синдроме. Он вызывает повышенную секрецию глюкокортикоидов [9], повышает болевой порог [40], индуцирует защитное поведение [10] и обеспечивает защиту против острых язв желудка [9] и стрессиндуцированной гипертермии [8]. Эти исследования показали, что стрессиндуцированный выброс пролактина — не просто побочный эффект адренергической активации ЦНС, но и фактор сглаживания гомеостатических нарушений, играющий роль в поведенческой адаптации к неблагоприятным условиям окружающей среды.

Стрессовая гипергликемия

Другим важным признаком хирургического стресса является выраженное повышение уровней глюкозы в крови [30, 41, 43]. Эта гипергликемическая реакция является критичной для метаболического гомеостаза после нелеченной травмы, но в современной анестезиологической и хирургической практике блага этой реакции уже не очевидны [51]. Напротив, она становится дополнительным вызовом при послеоперационном лечении пациентов-диабетиков. Использование животных как моделей для разработки альтернативных способов управления гипергликемией, вызванной операцией, требует лучшего понимания различий между эффектами самого оперативного вмешательства и сопутствующими эффектами лекарственных средств для наркоза.

Механизмы стрессиндуцированной гипергликемии до сих пор не вполне понятны. Давно установлена ключевая роль надпочечников [39] и недавно показана особая роль мозгового вещества надпочечников при этом [1, 29, 53]. В стрессорную гипергликемию вовлечены и эфферентные пути, связывающие гипоталамус с печенью [29, 39, 47], а также глюкагон и кортикостероиды [53]. Показано также, что гипоталамическая норадренергическая активность повышается при стрессе и тесно коррелирует с уровнями глюкозы в крови [48].

Ввиду центральных (гипоталамических) и периферических (адреномедуллярных) уровней управления стрессиндуцированной гипергликемией возникает вопрос о степени зависимости хирургической гипергликемии от страха, анестезии или самой операции, поскольку эти стимулы могут по-разному влиять на различные пути управления метаболизмом. Интересно также, пропорциональна ли степень хирургической гипергликемии интенсивности стресс-синдрома в целом или она является отдельной реакцией, не обязательно отражающей степень нейроэндокринной активизации.

Свидетельства двойственной реакции

Чтобы пролить немного света на эти вопросы, нам сначала следует обсудить понятие стрессорной реакции в целом. Растет число доказательств, что стрессорная реакция вовлекает многие компоненты, вызванные общей потребностью, но оказывающиеся регулируемыми независимо. Это подтверждается двумя экспериментальными подходами: эффектами разной величины одинакового стресса и эффектами разных стрессов на ряд гормональных и метаболических реакций. При первом подходе было показано, что эффекты слабой или тяжелой кровопотери (10 или 25 % ОЦК соответственно) на уровни катехоламинов в плазме вполне сходны, в то время как выброс АКТГ пропорционален тяжести кровотечения [24].

Второй подход показал, что разные стрессы (кровотечение, формалин, холод, иммобилизация и инсулин) вызывают разные реакции АКТГ, не коррелирующие, однако, с различиями, выявленными в выбросе катехоламинов [24]. Значительные расхождения между профилями секреции АКТГ и кортикостероидов наблюдались также у лиц, подвергавшихся общей анестезии двумя классами анестетиков [2]. Таким образом, стрессорный ответ не следует рассматривать как единый ответ на различные стимулы, поскольку каждый компонент этого ответа может усиливаться или смягчаться различным образом в зависимости от выраженности источника стресса.

Концепция множественной регуляции стрессорного ответа может быть распространена и на хирургический стресс и его разнообразные компоненты. Для проверки этой гипотезы мы избрали в качестве конечных показателей пролактин и глюкозу и сравнили вызванные фиксацией, эфирным наркозом, лапаротомией под эфирным наркозом или острым кровотечением изменения уровней пролактина и глюкозы плазмы у интактных крыс-самцов [29, 41, 42]. Сравнение между крысами, подвергшимися только эфирному наркозу и лапаротомии под эфирным наркозом, позволило нам «изолировать» эффекты анестезии от собственно операции. Фиксация (поведенческий стресс) и кровотечение использовались для симуляции дополнительных составляющих, которые могут накладываться на хирургический стресс. Таким образом, мы имели четыре разных стрессора для проверки гипотезы о двойственной регуляции стрессиндуцированного выброса глюкозы и пролактина.

Как видно из рис. 1, плазменный уровень пролактина значительно повышался через 5 мин после начала фиксации (p < 0,01) и достигал пика к 15-й мин, возвращаясь к исходному к 60-й мин. Эфирный наркоз также вызывал значительное повышение плазменного уровня пролактина к 5-й мин (p < 0,05), но к 40-й мин животные восстановили исходный уровень пролактина. Крысы, подвергшиеся лапаротомии, имели немного больший подъем пролактина, чем после одного эфира, также с возвращением к базальному уровню к 40-й мин. Плазменный уровень пролактина значительно повышался через 10 мин после острой геморрагической гиповолемии и оставался повышенным в течение 30 мин экспериментального периода (p < 0,01). Выброс пролактина, вызванный фиксацией, был более интенсивным и длительным, чем реакция на эфир или лапаротомию. Максимальный подъем уровня пролактина, как и интегрированные площади под кривыми концентрации пролактина (рис. 2), были значительно больше в группе фиксационного стресса.

Рис. 1 также показывает, что плазменный уровень глюкозы значительно повышался после 5 мин фиксации, эфирного наркоза, лапаротомии под эфирным наркозом или острого кровотечения. Среднее повышение уровня глюкозы было максимальным на 15-й минуте и было существенно большим, когда стресс вызывался эфиром, лапаротомией или кровотечением, чем когда он вызывался фиксацией (p < 0,01). Гипергликемическая реакция, вызванная фиксацией, была слабой, но длилась более 60 мин экспериментального периода, когда уровень глюкозы оставался значительно повышенным (p < 0,05). Напротив, при эфирном наркозе гипергликемия у крыс была более выраженной, с возвращением к начальному уровню глюкозы примерно через 40 минут стресса. Гипергликемия, вызванная операцией, была выше и длилась дольше, чем после одного эфира, и была выше, чем при кровотечении (p < 0,05) (рис. 2).

Представленные данные наводят на мысль, что в вызванных стрессом гипергликемической реакции и выбросе пролактина участвуют независимые механизмы. Фиксация хоть и вызывает интенсивное и длительное повышение плазменного уровня пролактина, не дает такого высокого гипергликемического ответа, как другие стрессоры. Напротив, у крыс, подвергшихся эфирному, геморрагическому или операционному стрессу, отмечалось заметное повышение глюкозы в плазме, но менее интенсивный выброс пролактина, чем в группе фиксации. Эти различия показывают, что независимо от интенсивности или длительности стресса нет положительной корреляции между влиянием стресса на плазменные уровни глюкозы и пролактина у крыс. Однако существуют нервные пути, по-видимому участвующие в обеих реакциях (рис. 3). Повышение уровня глюкозы в крови, вызванное эфирным и другими типами стресса, тесно соотносится с повышением гипоталамической симпатической активности [30, 48], которая также играет критическую роль в стрессиндуцированном выбросе пролактина [14, 36]. После разделения этого начального механизма на уровни глюкозы и пролактина, вероятно, влияют разные регуляторные процессы, чем можно объяснить отсутствие корреляции между этими двумя ответами. Примером может служить роль гипофизарно-адреналовой оси в поддержании гипергликемического ответа [53] при одновременном угнетении выброса пролактина после стресса [49].

Интересно отметить, что, несмотря на огромную физическую травму и одновременный эфирный наркоз, хирургический стресс не привел к максимально острому выбросу пролактина гипофизом. Это наблюдение ставит вопрос о том, какие механизмы стрессиндуцированного выброса пролактина могут особенно активироваться при фиксационном, но не эфириндуцированном или операционном стрессе. Дофаминергический путь, оцениваемый снижением активности TIDA-нейронов, по-видимому, вносит вклад в повышение концентраций пролактина после фиксации у самок, но не самцов, крыс [6, 27]. Выброс пролактина опосредован, по крайней мере частично, гистамином и, возможно, вазопрессином у крыс, подвергающихся фиксационному стрессу [23], но воздействие разных стрессорных стимулов на синтез или метаболизм этих веществ пока прицельно не изучалось. Другим многообещающим подходом может быть сравнение роли серотонинергических путей в выбросе пролактина, вызванном разными стрессорами [32].

Когда мы сравнивали гипергликемический ответ на разные стрессоры, мы наблюдали умеренное, но постоянное повышение уровней глюкозы в плазме крыс, подвергающихся фиксационному стрессу, что контрастировало со значительно более высоким, но преходящим гипергликемическим эффектом эфирного наркоза, который еще больше усиливался и удлинялся сочетанием с операционным стрессом. Эта находка показывает, что гипергликемический ответ не бывает однообразным при всех типах стрессоров, и наводит на мысль, что стрессиндуцированные нейроэндокринные изменения, приводящие к острой гипергликемии, лишь частично активируются фиксацией. Поскольку фиксация вызывает больший уровень катехоламинов в плазме и выброс АКТГ, чем многие физические или метаболические стрессоры [24], мы можем предположить, что различия в прямом автономном потоке импульсов к поджелудочной железе и печени [47] лучше объясняют меньший гипергликемический ответ после фиксационного стресса.

Наконец, наши данные показывают, что сама по себе операционная травма — даже при отсутствии сепсиса или соответствующей кровопотери — может вызывать гипергликемический ответ у крыс, уже подвергшихся мощному гипергликемическому действию эфира. Мы увидели, что операционный стресс быстро вызывал заметное повышение уровня глюкозы в плазме, перекрывавшее эффекты эфирного наркоза или острого кровотечения. Специфические метаболические изменения, вызванные повреждением тканей, а не наркозом или гиповолемией, являются следствием стимуляции гипоталамической автономной системы импульсами афферентных нейронов, генерируемыми в области раны [17]. Следовательно, воздействие операционной травмы на метаболизм глюкозы мог бы быть даже более очевидным у крыс, анестезируемых средствами, не вызывающими гипергликемического эффекта.

Выводы

Хирургические операции вовлекают несколько источников стресса, включая и те, которые вызываются анестезией. Мы рассмотрели изменения глюкозы и пролактина в плазме, вызванные фиксацией, эфирным наркозом, лапаротомией под эфирным наркозом или острой геморрагической гиповолемией, у интактных крыс-самцов. Не выявлено корреляции между повышением уровней глюкозы и пролактина в плазме после этих четырех видов стресса. Данные, рассмотренные здесь, показывают, что механизмы, регулирующие выброс пролактина и метаболизм глюкозы во время хирургического стресса, по крайней мере частично, независимы. Более того, специфические стимулы могут влиять на тот или иной ответ раздельно. Гипофизарный выброс пролактина (отражающий острый нейроэндокринный ответ) более интенсивен при психологической модели стресса (фиксации), в то время как гипергликемия (ранний метаболический ответ) тесно связана с физическим повреждением, а не со степенью тревоги. Следовательно, для точной классификации стресса, вызываемого хирургическим вмешательством, следует выбирать специфические параметры для количественной оценки воздействия на стрессорный ответ страха, лекарств, гиповолемии, боли или местного повреждения.

Комментарий: зачем это практическому врачу?

В течение последних лет самым простым эндокринным показателем хирургического стресса (от операционной травмы) считается уровень кортизола, но еще более простым и чувствительным является метаболический показатель — гликемия. В стремлении к столь популярной «стресслимитирующей анестезии» мы назначаем седативные средства накануне и утром перед операцией, сочетаем общую анестезию с региональной, и тогда уровни кортизола и глюкозы почти не меняются, но уровень пролактина все равно возрастает в несколько раз. Причины объясняет этот не самый свежий обзор, после которого публиковались сообщения о гиперпролактинемии как показателе не столько хирургического (от операционной травмы), сколько психологического стресса [1, 2] как в периоперационном периоде [3], так и у нехирургических контингентов. Например, уровень пролактина резко повышался у футболисток во время соревнований [4], а также у студенток перед экзаменом — тем больше, чем труднее был экзамен [5]. Предложенный обзор помогает представить, что происходит не только с крысой, «замурованной» в пластиковой трубке (фиксационный стресс), но и с пациентом, которого фиксируют к операционному столу в позе распятого Христа. И наш опыт показывает, что седативных средств не хватает. Пожалуй, стоит вспомнить слова американского детского анестезиолога Роберта Смита: «Спокойная, дружеская беседа врача стоит двух таблеток успокаивающего лекарства».

Перевод и обработка В. Фесенко,
доцента Харьковской медицинской
академии последипломного образования