Международный неврологический журнал 5(21) 2008

Дети с различными формами эпилепсии составляют значительную долю всех больных в детской неврологической клинике. Течение эпилепсии может варьировать от нескольких легких приступов за всю историю заболевания до тяжелых инвалидизирующих энцефалопатий с частыми приступами. Как благоприятное, так и злокачественное течение эпилепсии может встречаться при любых вариантах этиологии, что определяется многими факторами, большинство из которых пока неизвестны.

Мы обратили внимание на нередкое сочетание синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани и вариабельной неврологической патологии [1, 2], в том числе и при различных формах эпилепсии. Частое выявление патологической извитости и других аномалий прецеребральных сосудов и аномалий строения мозга в процессе поиска этиологии эпилепсии позволяет предположить наличие взаимосвязи между аномальным строением церебрального сосудистого русла, аномалиями развития мозга и клиническими проявлениями эпилепсии.

Для проверки гипотезы о наличии патогенетической взаимосвязи патологической извитости магистральных сосудов головы, аномалий развития мозга и фармакорезистентных форм эпилепсий было предпринято изучение клинических и анатомо-физиологических особенностей 70 детей с различными формами эпилепсий, каждый из которых подвергался обязательной магнитно-резонансной томографии и магнитно-резонансной ангиографии (МРА).

По результатам МРА все пациенты были разделены на 2 группы — 47 детей с наличием патологической извитости, гипо- или аплазии прецеребральных сосудов (основная группа) и 23 ребенка без анатомических аномалий прецеребральных сосудов (группа сравнения). Обе группы достоверно не отличались друг от друга ни по половому, ни по возрастному, ни по нозологическому составу (табл. 1).

Кроме изучения анатомического строения сосудов головы и шеи с помощью МРА в каждом случае было проведено изучение функционального состояния церебрального кровотока при помощи транскраниальной допплерографии и дуплексного сканирования.

Для статистического анализа анатомические вариации сосудов были трансформированы в количественные оценки: отсутствие патологии — 0 баллов, патологическая извитость каждого из сосудов оценивалась в 1 балл, гипо- или аплазия сосуда — как более значимая патология — в 2 балла. Оценивались внутренняя сонная артерия (ВСА) и позвоночная артерия (ПА) с каждой стороны. Всем пациентам в группе с патологией сосудов определялась суммарная оценка, которая складывалась из суммы баллов за каждый из оцениваемых сосудов.

Диагноз эпилепсии устанавливался в соответствии с действующей сегодня классификацией эпилепсий и эпилептических синдромов. Факт фармакорезистентности устанавливался в соответствии с критериями по С.В. Громову (2002). Все пациенты по этиологическому принципу были разделены на 3 группы — с идиопатическими, криптогенными и симптоматическими эпилептическими синдромами. Также учитывалось разделение на локально-обусловленные (фокальные) и первично-генерализованные формы.

Статистическая оценка различий признаков в группах больных проводилась с использованием критерия Стьюдента, z-критерия и критерия хи-квадрат [5]. Вычислялся критерий корреляции Пирсона. Анализ различий проводился в основной группе и группе сравнения, а также в подгруппах, объединенных наличием или отсутствием фармакорезистентности, полом, формой и этиологией эпилепсии. Оценивались различия в частоте фармакорезистентности, в показателях биоэлектрической активности мозга, данных допплерографического исследования, этиологическом составе, форме эпилепсии и сила связи между эти показателями и течением эпилепсии.

Электроэнцефалография (ЭЭГ) была выполнена у всех пациентов. Все исследования проводились на программно-аппаратном комплексе DXNT 32 Professional (Украина). Использовалась 19-канальная запись с наложением электродов в соответствии со схемой «10–20». Схема обследования включала в себя запись в состоянии бодрствования (открытые и закрытые глаза, фотостимуляция, гипервентиляция) и в состоянии сна. Индукция сна не предусматривала применение медикаментов и потенцировалась предварительной деривацией сна. Нижняя полоса пропускания энцефалографа составляла 0,5 Гц, верхняя — 42 Гц.

Проводился визуальный анализ ЭЭГ, и для статистического анализа использовались следующие параметры биоэлектрической активности мозга (БЭА) — средняя частота базового ритма, средний интервал между разрядами, число эпилептических очагов и число отведений, вовлеченных в эпилептические разряды у каждого пациента с фокальной эпилепсией, выраженность неспецифических изменений БЭА.

Средняя частота базового ритма оценивалась по суммированным фрагментам ЭЭГ, освобожденным от артефактов и эпилептических разрядов, общей длительностью не менее 1 минуты. Для статистического анализа использовалась средняя частота активности в одном из затылочных отведений: в случае наличия односторонних затылочных эпилептических феноменов в расчет принималась активность с полушария без разрядов, при билатеральной патологии или ее отсутствии использовался наилучший показатель. Показатели средней частоты базового ритма в изучаемых группах представлены в табл. 2.

Средний интервал между разрядами исчислялся в состоянии сна и бодрствования за эпохи анализа 5 минут. У детей с генерализованными формами эпилепсий учитывался интервал между разрядами, отделенными фоновой активностью, без учета общей длительности разряда. У детей с фокальными формами эпилепсии в разрядах с множественными пиками каждый пик учитывался отдельно, если он был отделен от последующего хотя бы одной медленной волной. Разряды множественных пиков учитывались как один разряд. Для статистического анализа использовался средний зарегистрированный интервал между пиками. Данные среднего интервала между разрядами в различных группах больных представлены в табл. 3.

Активность эпилептического процесса по данным ЭЭГ также оценивалась путем подсчета числа эпилептических очагов у пациентов и распространенности эпилептических феноменов по поверхности скальпа по данным подсчета числа отведений, вовлеченных в генерацию эпилептических разрядов.

Для расчета принимались очаги, разряды которых не были связаны друг с другом во времени, имели отчетливый максимум амплитуды и электронегативности и вовлекали хотя бы одно несмежное отведение. При разрядах с вовлечением одних и тех же отведений, но с изменчивым максимумом амплитуды и электронегативности засчитывался один очаг. Среднее число эпилептических очагов у детей в различных группах представлено в табл. 4.

Распространенность эпилептической активности по скальпу оценивалась по числу отведений, вовлекаемых в эпилептические разряды в каждом из очагов. Для анализа использовалась сумма отведений по каждому из эпилептических очагов, учитываемых отдельно, даже если одно и то же отведение могло вовлекаться в разряды различных очагов. Принадлежащими одному очагу считались отведения, в которых имела место синхронность и синфазность пиков. Распространенность эпилептической активности у различных больных отражена в табл. 5.

Для учета в анализе выраженности неспецифических изменений биоэлектрической активности мозга нами была применена 4-балльная шкала оценки, аналогичная шкале выраженности парезов или спастичности: 0 баллов — отсутствие неспецифических изменений БЭА; 1 балл — незначительные неспецифические изменения БЭА; 2 балла — умеренные неспецифические изменения БЭА; 3 балла — выраженные неспецифические изменения БЭА.

Как незначительные неспецифические изменения расценивались увеличение доли медленных волн по сравнению с привычной нормой при сохранении базового ритма или его постоянное или преходящее замедление до верхних границ тэта-диапазона.

Умеренные неспецифические изменения БЭА представлены или сочетанным увеличением доли медленных волн и замедлением базового ритма, или преобладанием патологической активности над физиологическими ритмами.

Под выраженными неспецифическими изменениями мы понимали замещение физиологических ритмов патологической медленной или быстрой активностью постоянного или преходящего характера, общее угнетение активности мозга. Фрагментарное сохранение базовых физиологических ритмов не является фактором, снижающим оценку неспецифических изменений БЭА. Средняя оценка выраженности неспецифических изменений биоэлектрической активности мозга в различных группах больных представлена в табл. 6.

Анализ биоэлектрической активности мозга показал, что между группами пациентов с наличием сосудистой патологии и без таковой имеют место количественные отличия, демонстрирующие общую тенденцию к ухудшению показателей у детей с патологической извитостью прецебральных артерий. По некоторым показателям эти различия достигали степени достоверных.

Средняя частота базового ритма, выраженность неспецифических изменений, средний интервал между разрядами рассчитывался отдельно для пациентов с фокальными и генерализованными эпилепсиями. Расчет среднего количества эпилептических очагов и распространенности по скальпу был применим только среди детей с фокальными формами эпилепсии.

У детей с фокальными эпилепсиями средняя частота фоновой активности в случае наличия патологии сосудов была ниже, чем у детей без патологии сосудов (рис. 1), — 7,17 ± 1,04 Гц (ДИ = 6,81–7,52 Гц) против 7,99 ± 0,69 Гц (ДИ = 7,60–8,38 Гц), и это различие достигало степени достоверности (р = 0,0062). У детей с генерализованными формами эпилепсий значимой разницы в этом показателе не было (р = 0,43).

Среди пациентов с фокальными эпилепсиями выраженность неспецифических изменений биоэлектрической активности была большей у детей из основной группы (рис. 2) — 1,08 ± 0,87 балла (ДИ = 0,74–1,41 балла) против 0,73 ± 0,63 (ДИ = 0,36–1,09 балла); р = 0,12. У детей с генерализованными эпилепсиями эти показатели был почти равными и достоверных различий не имели (р = 0,5).

Наиболее значимые отличия среди электроэнцефалографических показателей между основной и группой сравнения были зафиксированы в частоте эпилептических разрядов у детей с фокальными эпилепсиями. Средний интервал между разрядами у детей с патологической извитостью составил 4,43 ± 6,54 с (ДИ = 1,91–6,95 с), а у детей без патологии сосудов — 17,32 ± 32,80 с (ДИ = 2,06–36,70 с) при р = 0,035 (рис. 3). Большое значение стандартного отклонения было обусловлено значительной интериндивидуальной вариабельностью межпиковых интервалов — от 0,38 до 120,5 с.

У детей с генерализованными эпилепсиями средний интервал между разрядами был существенно большим, чем при фокальных эпилепсиях, и мало отличался в основной группе и группе сравнения (р = 0,47).

Анализ пространственных характеристик эпилептической активности у пациентов с фокальными эпилепсиями выявил большую ее выраженность в основной группе больных.

Среднее количество эпилептических очагов было немного большим у детей с патологическими изменениями сосудов — 1,92 ± 1,04 (ДИ = 1,52 — 2,32) против 1,64 ± 0,77 (ДИ = 1,18 — 2,09), но различия не были достоверными (р = 0,22). Также была большей и распространенность эпилептических разрядов по скальпу — 6,74 ± 3,32 (ДИ = 5,45 — 8,03) у детей с патологией сосудов против 5,55 ± 1,83 (ДИ = 4,47 — 6,63) у детей с нормальной картиной МРА (р = 0,14). Тенденции пространственных характеристик эпилептической активности отражены на рис. 4 и 5.

Общая тенденция к ухудшению электрографических показателей у детей с фокальной эпилепсией и с патологией сосудов в сравнении с детьми без патологии сосудов и отсутствие таковой разницы в группе генерализованных эпилепсий, наиболее вероятно, обусловлены различной преимущественной этиологией и разным патогенезом этих форм эпилепсий. Фокальные формы эпилепсии чаще имеют определяемый анатомический субстрат для заболевания, чем генерализованные. Большинство симптоматических фокальных эпилепсий обусловлено пороками развития мозга, и патология сосудов может не только сопровождать их, но и, по-видимому, усугублять их проявления.

Анализ изменений биоэлектрической активности мозга в связи с наличием или отсутствием фармакорезистентности показал, что у детей с резистентными формами эпилепсии показатели ЭЭГ были хуже, чем при курабельных вариантах приступов вне зависимости от фокальной или генерализованной формы эпилепсии. Достоверность различий в средней частоте фоновой активности и выраженности неспецифических изменений биоэлектрической активности у детей с фокальними резистентними эпилепсиями, по-видимому, отражает один и тот же процесс — формирование эпилептической энцефалопатии, при которой имеет значение не столько количество пиков, сколько выраженность медленной активности и замедление базового ритма.

Средний интервал между разрядами у детей с симптоматическими эпилепсиями был значимо меньше — 15,39 с (ДИ = 4,8–35,57 с), чем у детей с криптогенными или идиопатическими эпилепсиями — 84,76 с (ДИ = 48,72–120,8 с) (р = 0,003). Средняя частота фоновой активности (7,42 Гц; ДИ = 7,18–7,65 Гц) при симптоматической эпилепсии также была достоверно ниже, чем при другой этиологии (8,26 Гц; ДИ = 7,93–8,57), р = 0,0001. При симптоматической эпилепсии были больше выражены и неспецифические изменения БЭА — в среднем 1,2 балла (ДИ = 0,83–1,57 балла) против 0,4 балла (ДИ = 0,2–0,6 балла), р = 0,0001. Среднее число эпилептических очагов и обширность распространения эпилептических разрядов были выше при симптоматических формах эпилепсий, но различия не носили достоверного характера (р = 0,18).

Однако сильные коррелятивные связи в зависимости от функциональных показателей ЭЭГ были только среди детей с идиопатическими генерализованными эпилепсиями, что свидетельствует в пользу предположения об общей обусловленности сосудистой патологии, симптоматической этиологии эпилепсии, ее фокальной формы и формирования фармакорезистентности.

Анализ анатомических изменений прецеребральных сосудов проводился в каждой из подгрупп пациентов и включал вычисление частоты встречаемости патологической извитости, гипо- или аплазии сосудов и суммарную оценку выраженности этих изменений. Общая характеристика анатомических изменений сосудов в различных группах пациентов представлена в табл. 7.

Анализ клинических данных показал, что у детей с патологией сосудов достоверно чаще встречались симптоматическая этиология эпилепсии (54,29 % против 30,00 %; р = 0,042) и, с другой стороны, патологические изменения сосудов встречались чаще (р = 0,08) и их выраженность была достоверно выше (р = 0,049) у детей с симптоматической эпилепсией — частота встречаемости 78,13 % и средняя оценка 2,16 балла (ДИ = 1,44–2,86 балла), против 57,89 % и средней оценке 1,37 балла (ДИ = 0,92–1,82 балла) в других этиологических группах.

Этот факт может свидетельствовать о связи аномалий развития мозга и строения прецеребральных сосудов — наиболее вероятно, имеет место патогенетически единый механизм формирования анатомических изменений сосудов мозга и собственно невральной ткани.

Среди детей с патологическими изменениями сосудов фармакорезистентные формы эпилепсии имели место достоверно чаще (р = 0,014), чем среди детей без сосудистой патологии — 65,71 % против 35,00 % (рис. 6).

С другой стороны, патологические изменения прецеребральных сосудов встречались достоверно чаще (р = 0,028) и были выражены достоверно больше (р = 0,004) у детей с фармакорезистентными формами эпилепсий (рис. 7, 8). Причем достоверные различия были как для всех прецеребральных сосудов вместе, так и отдельных сосудистых систем (ВСА слева, ПА в обоих полушариях).

Резистентные формы эпилепсии достоверно чаще встречались среди детей с симптоматической эпилепсией — 76,0 %, чем при иной этиологии — 24,0 % (р = 0,001).

У детей с фармакорезистентностью фокальные формы эпилепсий встречались чаще, чем у детей с курабельными формами, а симптоматические чаще, чем криптогенные или идиопатические (р < 0,01). Подавляющее большинство случаев с фармакорезистентностью были представлены фокальными формами эпилепсии (27 чел., 90,0 %).

Корреляционный и ковариационный анализы показали, что в основной группе детей с патологией сосудов имела место умеренная позитивная зависимость между фокальной формой эпилепсии и фармакорезистентностью (коэффициент корреляции Пирсона 0,54), умеренная негативная зависимость между средним интервалом между разрядами и фармакорезистентностью (коэффициент корреляции Пирсона 0,56), умеренная негативная зависимость между идиопатической этиологией и фармакорезистентностью (коэффициент корреляции Пирсона — 0,62), выраженная негативная зависимость между средним интервалом между разрядами в подгруппе генерализованных эпилепсий и наличием резистентности (коэффициент корреляции Пирсона 0,73).

В группе сравнения имела место выраженная негативная зависимость между средней частотой фоновой активности и фармакорезистентностью среди детей с генерализованной эпилепсией (коэффициент корреляции Пирсона 0,76).

Таким образом, мы можем констатировать, что у детей с эпилепсиями и патологической извитостью, гипо- и/или аплазией прецеребральных сосудов имеет место отчетливая ассоциация между наличием патологии анатомического строения сосудов и степенью ее выраженности, симптоматической этиологией, фокальной формой эпилепсии, ухудшением параметров биоэлектрической активности мозга и формированием фармакорезистентности даже без учета гемодинамических изменений.

Комбинация «аномалия развития мозга + аномалия развития сосудов = фармакорезистентная эпилепсия» может носить патогенетически обусловленный характер либо быть параллельными проявлениями одного и того же патологического процесса.

В пользу первого положения свидетельствует достоверная разница в течении эпилепсии в зависимости от анатомического состояния сосудов. Также имеет место и обратная корреляция — достоверная разница в частоте встречаемости и выраженности патологической извитости, гипо- или аплазии прецеребральных сосудов между резистентными и курабельными пациентами.

Необходимо продолжить изучение этой проблемы в аспекте функционального состояния церебральной геодинамики и ответа на терапию в связи с коррекцией ее показателей.