Международный неврологический журнал 5(21) 2008

Как известно, после выполнения оперативных вмешательств по поводу эпилепсии в ряде случаев могут возникать рецидивы эпилептических припадков. Выяснение причин, лежащих в основе этого феномена, является важной и до сих пор не решенной задачей. Предполагают, что в основе рецидивов может лежать как неполная санация старого очага повреждения, так и дальнейшее прогрессирование эпилептического процесса (Bernasconi и др., 2005), которые способствуют тому, чтобы послеоперационные изменения в функционировании нейронов и синапсов приводили к появлению новых эпилептогенных зон. Другая гипотеза сводится к тому, что хирургическое вмешательство само по себе может вызывать повреждение, которое в конечном счете приводит к рецидиву эпиприступов в послеоперационном периоде.

Наличие определенной временной задержки в развитии рецидивов эпилептических припадков после выполнения хирургического вмешательства напоминает аналогичные задержки после ряда других повреждений мозга, например инсульта или травмы. Эти состояния сопровождаются немедленным повреждением ткани мозга, однако последующему развитию эпилепсии, как правило, предшествует латентный период с продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев.

К настоящему времени остается неизученной взаимосвязь между механизмами действия противоэпилептических средств (ПЭС) и их потенциальными возможностями в отношении профилактики рецидивов эпилептических приступов после соответствующих хирургических вмешательств. Более того, не изучена взаимосвязь между потенциальными нейропротективными эффектами ПЭС и возможностями профилактики рецидивов эпилепсии. Ранее многие ПЭС были протестированы на животных в моделях местной и распространенной ишемии, а также у людей в отношении возможного нейропротективного действия. Несмотря на скудность полученных данных, было обнаружено, что некоторые ПЭС обладают нейропротективными свойствами (Stepien и др., 2005; Ryvlin и др., 2006). В частности, леветирацетам (Wang и др., 2006), тиагабин (Yang и др., 2000), топирамат (Schubert и др., 2005) и зонисамид (Owen и др., 1997) в моделях на животных оказывали нейропротективное действие (Stepien и др., 2005; Willmore и др., 2005; Zaremba и др., 2006). В то же время нейропротективный потенциал других ПЭС неясен (Stepien и др., 2005), а некоторые из них (фенитоин, фенобарбитал и бензодиазепины), напротив, могут оказывать повреждающее влияние у пациентов с инсультом (Goldstein, 2000).

Сравнительно недавно была выдвинута гипотеза о том, что нейропротекция может быть эффективным механизмом в борьбе с повреждением мозговой ткани, вызванным хирургическим вмешательством (Jadhav и др., 2007). Ткань мозга на периферии операционного поля может повреждаться различными факторами, включая сами разрезы, электротравму, воздействие ранорасширителей. В этих условиях любая форма профилактической терапии, направленная на ограничение повреждения уязвимых областей мозга, может вносить существенный вклад в последующее выздоровление пациентов (Jadhav и др., 2007). Следовательно, если предположение о том, что хирургическое повреждение может быть причиной рецидива эпилепсии после операции по поводу данного заболевания, является верным и если некоторые из ПЭС способны предотвращать эпилептогенез вследствие специфических механизмов действия либо неспецифических нейропротективных влияний, существует высокая доля вероятности, что назначение ПЭС будет препятствовать развитию рецидивов после хирургических вмешательств по поводу эпилепсии.

В данном исследовании изучили взаимосвязь между приемом ПЭС и рецидивами эпилепсии после передней височной лобэктомии у пациентов с рефрактерными припадками вследствие мезиального височного склероза. Конечная цель сводилась к тому, чтобы ответить на вопрос, играют ли какую-нибудь роль предполагаемые механизмы действия ПЭС в предупреждении рецидивов эпиприступов после хирургического вмешательства. Мы также попытались ответить на вопрос, действительно ли у пациентов, принимающих нейропротективные ПЭС во время операции и в послеоперационном периоде, частота рецидивов приступов будет меньше по сравнению с пациентами, не принимающими данный класс ПЭС.

Клинические группы и методы исследования

Данное исследование было ретроспективным, нерандомизированным. В него включили пациентов, которым в период с 1994 по 2006 гг. выполняли стандартную операцию передней височной лобэктомии и у которых в предоперационном периоде с помощью МРТ был подтвержден диагноз мезиального височного склероза. Таким образом, была получена довольно гомогенная группа пациентов со сходной этиологией эпилепсии и одинаковым хирургическим пособием. Больные, у которых наблюдалось сочетание мезиального височного склероза с какой-либо другой патологией, были исключены из исследования. В анализ включили только тех пациентов, которые начиная с предоперационного периода принимали одни и те же ПЭС до первого послеоперационного эпиприступа либо не менее 1 года в послеоперационном периоде в случае отсутствия припадков. В эти же сроки дозы препаратов могли быть изменены. Поскольку данное исследование является ретроспективным, учитывали лишь те клинические обследования, которые были нам доступны. В указанный период времени — с 1994 по 2006 гг. — техника выполнения оперативных вмешательств существенно не менялась. Исходы эпилепсии отслеживали через определенные интервалы времени при визитах пациентов в больницу, с помощью телефонных звонков и писем. Выбор ПЭС зависел от предпочтений врачей и пациентов. Многие доктора рекомендовали принимать поддерживающую терапию в течение 2–5 лет после выполнения хирургического вмешательства. Решение о продолжении лекарственной терапии свыше этого срока у пациентов без рецидивов эпиприступов зависело главным образом от их желания. В случае принятия положительного решения количество препаратов и их дозы, как правило, снижали по сравнению с исходным предоперационным уровнем.

Дополнительно были собраны следующие данные: возраст больных, возраст на момент операции, пол, полушарие, на котором выполнялось оперативное вмешательство, режим терапии ПЭС, длительность эпилепсии, наличие в анамнезе фебрильных судорог, наличие в предоперационном периоде вторично генерализованных припадков, результаты полного теста IQ, данные предоперационного интракраниального мониторинга, дата операции, дата первого рецидива, дата последнего контакта с пациентом.

Мы разбили пациентов на категории в зависимости от механизмов действия ПЭС, которые они принимали. Первая группа включала пациентов, получающих только блокаторы натриевых каналов (фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин и ламотриджин). Вторая группа получала ПЭС, которые блокируют другие (не натриевые) каналы (бензодиазепины, габапентин, леветирацетам, фенобарбитал, тиагабин и прегабалин). Третья группа больных получала один или несколько препаратов с различными механизмами действия. У этих пациентов в качестве монотерапии могли быть использованы вальпроат, топирамат и зонисамид, проявляющие, в числе прочих, свойства блокаторов натриевых каналов. В качестве политерапии использовали сочетание блокаторов натриевых каналов и средств, не блокирующих натриевые каналы. Группы сравнили между собой по тем параметрам, которые были тесно взаимосвязаны с исходом оперативного вмешательства (наличие в анамнезе фебрильных приступов, наличие вторично генерализованных припадков в предоперационном периоде, результат полного теста IQ) (Chelune и др., 1998; Jeong и др., 2005). Кроме того, группы сравнили и по другим потенциально важным признакам: возрасту больных, возрасту на момент операции, длительности эпилепсии, данным предоперационного интракраниального мониторинга, полушарию, на котором выполнялось оперативное вмешательство. Для сравнения групп использовали критерий хи-квадрат, точный критерий Фишера и t-критерий Стьюдента. Частоту рецидивирования эпиприступов (появление первого припадка после операции) оценивали с помощью анализа наступления событий (time-to-event analysis, аналогичен анализу выживаемости. — Прим. перев.) по методу Каплана — Мейера. Для сравнения этих данных в выделенных группах больных использовали метод пропорционального риска Кокса.

При проведении дальнейшего анализа пациенты были перегруппированы в зависимости от того, обладали ли принимаемые ими ПЭС нейропротективным действием или нет. Первую группу составили больные, получающие по крайней мере 1 ПЭС, потенциально обладающее нейропротективными свойствами (соответствующую информацию брали из литературы и результатов доклинических исследований): леветирацетам, топирамат, тиагабин и зонисамид (данные препараты могли быть назначены в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами). Во вторую клиническую группу вошли больные, не принимавшие ПЭС с нейропротективным действием. Для сравнения упомянутых двух групп пациентов использовали критерий хи-квадрат и t-критерий Стьюдента. Частоту рецидивирования эпиприступов оценивали с помощью анализа наступления событий по методу Каплана — Мейера. Для межгруппового сравнения полученных таким способом данных использовали метод пропорционального риска Кокса. Настоящее исследование было одобрено Наблюдательным советом Университета Томаса Джефферсона.

Результаты исследования

В анализ включили 226 пациентов (103 мужчины и 123 женщины). Средний возраст больных составил 42 ± 11 лет. Монотерапию получали 147 человек (65 %), политерапию — 79 человек (35 %). Среднее количество препаратов, получаемых больными, составило 1,4 ± 0,6.

После того как мы разделили больных в зависимости от механизмов действия принимаемых ними ПЭС, оказалось, что 122 пациента принимали только блокаторы натриевых каналов, 35 пациентов — средства, блокирующие другие (не натриевые) каналы, 69 пациентов — один или несколько препаратов с сочетанными механизмами действия. На рис. 1 представлены кривые Каплана — Мейера для первых рецидивов эпиприступов в трех перечисленных клинических группах. Расчет пропорционального риска Кокса не выявил достоверных различий между этими группами больных (p = 0,23). Все три группы были сходны между собой по тем факторам риска (наличие фебрильных приступов в анамнезе, наличие в предоперационном периоде вторично генерализованных припадков, полный тест IQ), которые тесно связаны с исходами после операций. Между группами не было различий и по другим потенциально важным факторам: полу, возрасту на момент операции, длительности эпилепсии, полушарию, на котором выполнялось хирургическое вмешательство, результатам предоперационного интракраниального мониторинга. Также между группами не было различий по количеству пациентов, принимающих ПЭС на момент рецидива эпилепсии. Так, среди пациентов, принимавших блокаторы натриевых каналов после выполнения операции, на момент рецидива 4 больных не принимали ПЭС, в то время как 29 больных принимали ПЭС. В группе пациентов, принимавших средства, блокирующие другие (не натриевые) каналы, соответствующие показатели составили 0 и 17 человек, а в группе пациентов, принимавших препараты со смешанными механизмами действия, — 4 и 29 человек (p = 0,19). Однако среднее количество принимаемых ПЭС было достоверно ниже в группе пациентов, принимавших блокаторы натриевых каналов (блокаторы натриевых каналов: 1,09 ± 0,30; средства, блокирующие другие (не натриевые) каналы: 1,25 ± 0,50; средства с множественными механизмами действия: 2,0 ± 0,5; p < 0,02). При расчете пропорционального риска Кокса не было обнаружено достоверных различий в рецидивировании эпилепсии у пациентов, получавших монотерапию, по сравнению с пациентами, получавшими политерапию (p = 0,64). К сожалению, ни в одной из подгрупп, получавших монотерапию каким-либо одним ПЭС, не было достаточного количества пациентов, чтобы сравнить соответствующие частоты рецидивирования эпилепсии.

При проведении дальнейшего анализа мы перегруппировали пациентов в зависимости от того, проявляют нейропротективные свойства получаемые ими ПЭС или нет. Было сформировано 2 группы больных: 50 человек, получавших ПЭС с потенциальным нейропротективным действием, и 176 человек, получавших другие ПЭС. Между группами не было различий в отношении факторов, тесно взаимосвязанных с исходом после операции (наличие фебрильных приступов в анамнезе, наличие вторично генерализованных припадков перед операцией, полный тест IQ). Различий между другими потенциально важными признаками — пол, возраст к моменту операции, длительность эпилепсии, полушарие, на котором выполнялось оперативное вмешательство, предоперационный интракраниальный мониторинг — также обнаружено не было. Между группами не было достоверных различий по количеству больных, принимавших ПЭС в момент рецидива. Так, из числа пациентов, принимавших ПЭС с нейропротективными свойствами после операции, к моменту рецидива 1 человек не принимал ПЭС, 22 человека принимали ПЭС. У пациентов, принимавших ПЭС без потенциальных нейропротективных свойств, соответствующие показатели составили 12 и 70 человек (p = 0,29). Среднее количество получаемых ПЭС было достоверно выше в группе пациентов, получавших препараты с нейропротективными свойствами, по сравнению со второй группой больных (1,86 ± 0,70 и 1,25 ± 0,40 соответственно; p = 0,0001). С помощью метода пропорционального риска Кокса не было обнаружено достоверных различий в частоте рецидивирования эпиприступов у пациентов, получавших ПЭС в качестве монотерапии, и пациентов, получавших ПЭС в виде политерапии (p = 0,64). На рис. 2 показаны кривые Каплана — Мейера для частот рецидивирования эпилепсии в двух вышеупомянутых группах больных. Однако при расчете пропорционального риска Кокса достоверных различий между группами обнаружено не было (p = 0,11).

Мы провели дополнительный анализ, чтобы сравнить частоту отсутствия рецидивов спустя 1 год после операции в группе из 34 пациентов, получавших леветирацетам (потенциально противоэпилептогенное ПЭС (Klitgaard и Pitkanen, 2003)) в виде моно- или политерапии, и группе из 35 пациентов, получавших фенитоин в виде моно- или политерапии (не включая леветирацетам). Цель данного фрагмента исследования сводилась к тому, чтобы выяснить, вносят ли антиэпилептогенные ПЭС вклад в предотвращение рецидивов эпиприступов после операции. Оказалось, что между упомянутыми группами достоверных различий не было (частота отсутствия рецидивов эпилепсии спустя год после операции составила 24 (из 34) и 27 (из 35) пациентов, p = 0,76).

Мы провели еще один дополнительный анализ, чтобы сравнить частоту отсутствия рецидивов спустя 1 год после операции в группе из 34 пациентов, получавших леветирацетам в виде моно- или политерапии, и группе из 106 пациентов, получавших карбамазепин в виде моно- или политерапии (не включая леветирацетам). И вновь достоверных различий получено не было (p = 0,38). При этом в последней группе было 77 пациентов, у которых не развился рецидив эпилепсии.

Обсуждение

В данном исследовании мы ретроспективно оценили состояние 226 пациентов в послеоперационном периоде после передней височной лобэктомии по поводу эпилепсии. Цель исследования сводилась к тому, чтобы выяснить, влияют ли механизмы действия ПЭС и их нейропротективные свойства на частоту рецидивирования эпиприступов после операции. В ходе работы выделенные группы больных сравнивали между собой по многим клиническим параметрам, тесно связанным с частотой рецидивирования припадков после передней височной лобэктомии (Chelune и др., 1998; Jeong и др., 2005). В результате было выяснено, что группы больных достоверно различались между собой только количеством принимаемых ПЭС. По всей видимости, это не искажает результаты нашего исследования, поскольку нет убедительных данных, что прием большего количества ПЭС более эффективно предотвращает рецидивы эпиприступов. Самое главное, что было выяснено в настоящем исследовании, — это то, что ни одна их характеристик ПЭС не придавала им каких-либо преимуществ. Ни предполагаемые механизмы действия, ни потенциальные нейропротективные свойства не предотвращали развитие рецидивов эпилептических припадков у больных после передней височной лобэктомии. Кроме того, на небольших группах пациентов было выяснено, что леветирацетам — препарат с антиэпилептогенными свойствами (Klitgaard и Pitkanen, 2003) — не имеет каких-либо преимуществ по сравнению с карбамазепином и фенитоином в отношении снижения частоты рецидивов эпилепсии спустя 1 год после оперативного вмешательства. В других исследованиях профилактики отсроченных рецидивов, в которых выполняли иные виды нейрохирургических вмешательств, предотвращение эпилептогенеза также обнаружено не было (Temkin, 2001). Леветирацетам не обладает синергетическими эффектами с височной лобэктомией, как предполагалось ранее (Motamedi и др., 2003), поскольку у него не было каких-либо отличительных влияний на послеоперационную частоту рецидивов эпиприступов по сравнению с другими ПЭС.

В нашем исследовании было обнаружено, что механизмы действия ПЭС не влияют на исходы эпилепсии после операции, что, в общем-то, не являлось строго ожидаемым. Например, в ряде метаанализов, выполненных на иных, нежели в нашем исследовании, популяциях больных, среди разных препаратов были выявлены различия по эффективности (Marson и др., 2002; Gamble и др., 2006). Однако следует отметить, что нет каких-либо веских оснований предполагать, будто механизм действия одного препарата вдруг окажется эффективнее, чем механизм действия другого. Предположение о том, что более эффективным может оказаться прием препаратов с множественными механизмами действия либо нескольких препаратов с какими-то определенными механизмами действия, не подтверждается ни клиническим опытом, ни нашим исследованием: рациональная полипрагмазия может не быть рациональной. Нейропротекция в нашем исследовании также не привносила каких-либо преимуществ, хотя изначально мы предполагали, что любое хирургическое повреждение может быть ослаблено начатым заранее и продолжаемым впоследствии лечением с помощью соответствующих ПЭС. Полученные нами результаты согласуются и с данными литературы. Почему ПЭС, проявляющие нейропротективные свойства, не помогают людям? Возможные объяснения могут быть таковыми: модели на животных не являются адекватными аналогами заболеваний человека (это касается, например, эпилепсии, инсульта); иногда довольно сложно перенести данные, полученные на животных, в исследования на человеке; наличие вариабельности, зависящей от генетических факторов; неодинаковые подходы к оценке клинических данных в конечных точках исследований; механизмы повреждения нейронов гораздо более многогранны, чем те нейропротективные свойства, которые присущи ПЭС (DeGraba и Pettigrew, 2000). Кроме того, возможно, что оперативное вмешательство само по себе обладает эпилептогенным действием или что припадки, развивающиеся в послеоперационном периоде, спровоцированы мезиальным височным склерозом.

Следует оговорить те ограничения, которые были присущи нашему исследованию. Несомненно, было бы лучше, если бы работа была выполнена как проспективное рандомизированное исследование, поскольку ретроспективное исследование может иметь скрытые ошибки. Однако иногда бывает полезным сперва провести оценку ретроспективно собранных данных, поскольку это позволяет решить вопрос о том, стоит ли ожидать каких-нибудь результатов от большого рандомизированного исследования. Следующее ограничение сводится к тому, что любое из тестируемых ПЭС могло иметь слабовыраженные эффекты. В этом случае для их верификации в исследование должно было быть включено большее количество пациентов. Еще одним ограничением является гетерогенность используемых ПЭС, включая большое количество комбинаций ПЭС внутри выделенных клинических групп больных. Влияние ПЭС на частоту рецидивирования эпилепсии более предпочтительно было бы изучить у пациентов, получающих монотерапию. К сожалению, в нашем исследовании слишком мало пациентов получало монотерапию определенным ПЭС, что не позволяло выполнить надлежащую статистическую оценку. Для выяснения влияния каждого отдельно взятого ПЭС на частоту рецидивирования эпиприступов необходимо провести многоцентровое исследование. Мы не учитывали влияние других, не ПЭС, средств на результаты исследования, поскольку собранная база данных не позволяла этого сделать. Одно из ограничений заключалось в том, что у нас не было данных о тех потенциально эпилептогенных осложнениях, которые могли возникнуть в ходе операции, например, таких как кровотечение или малые инфаркты. Они могли спровоцировать рецидивы эпилепсии даже в том случае, если сам по себе исход операции должен был быть успешным. Все перечисленные недостатки нашего исследования должны учитываться в тех работах, которые будут выполняться в будущем.

Следует помнить также о том, что лечение ПЭС после эпилептогенного инсульта подобно обоюдоострому мечу (Pitkanen, 2002). Введение диазепама или фенобарбитала после травматического повреждения мозга приводит к задержке восстановления сенсомоторных функций, хотя у карбамазепина подобные эффекты не наблюдались (Hernandez, 1997). Также было показано, что лечение крыс ламотриджином или карбамазепином во время индукции киндлинга приводило к снижению эффективности этих препаратов после развития эпилептических припадков (Weiss и Post, 1987; Krupp и др., 2000). Тот факт, что у животных антиэпилептогенная терапия в последующем приводит к потере терапевтической эффективности ПЭС, вступает в противоречие с некоторыми работами по антиэпилептогенезу (Pitkanen, 2002). Возможно, этот факт не имеет особого значения для тех пациентов, которые уже принимают ПЭС. Однако он заставляет задуматься о том, что обобщение гипотез, изученных в настоящем исследовании, на случаи, отличные от хирургических вмешательств по поводу эпилепсии, не является правомочным.

Результаты, полученные в данной работе, необходимо проверить в проспективных исследованиях. Использование дополнительных экспериментальных подходов с правильно выбранными конечными точками исследований поможет провести дальнейшую оценку рассмотренных гипотез (Faden и Stoica, 2007).