Международный неврологический журнал 5(21) 2008
Вернуться к номеру
Аггравация эпилепсии вследствие приема противоэпилептических препаратов
Авторы: Mona SAZGAR, MD, Buffalo, New York, Blaise F.D. BOURGEOIS, MD, Boston, Massachusetts, USA
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Противоэпилептические препараты, как это не парадоксально, могут стать причиной учащения приступов или развития нового типа приступов у некоторых больных эпилепсией. Механизмы аггравации приступов вследствие приема противоэпилептических средств неизвестны, возможно, они связаны с фармакологическими особенностями препаратов данной группы. В этой статье описываются несколько клинических случаев появления приступов и усугубления течения эпилепсии вследствие приема противоэпилептических средств, а также обсуждаются возможные механизмы такого парадоксального воздействия препаратов. Аггравация приступов может быть вызвана приемом практически любого препарата. В основе такого воздействия, как правило, лежат 2 механизма — увеличение трансмиссии, опосредованной g-аминомасляной кислотой, или блокада потенциалзависимых натриевых каналов. Проблема развития приступов, индуцированных приемом противоэпилептических препаратов, а также четкого определения типа приступа актуальна; очень важно четко установить тип приступа независимо от того, развился ли новый тип или приступы такие же, как и ранее.
Введение
Появляется все больше публикаций, в которых рассматривается предположение о том, что в связи с приемом определенных лекарственных средств может развиться новый тип приступов у больного эпилепсией либо приступы могут участиться. Все это свидетельствует о необходимости постоянного контроля данного заболевания у пациентов [1–6]. Но большинство описанных в литературе данных об ухудшении течения болезни в результате приема препаратов этой группы не систематизированы, эпизодичны, так как основываются на не плацебо-контролируемых исследованиях с участием небольшого количества пациентов. Поскольку спонтанное учащение приступов и развитие приступов нового типа могут возникнуть и у пациентов с естественным течением эпилепсии, эпизодические сообщения об усугублении течения заболевания необходимо рассматривать с особенной осторожностью. Чтобы установить связь между учащением приступов и развитием нового типа приступов с воздействием препарата, необходимо постоянно фиксировать временную связь между введением определенного средства и развитием какого-либо приступа или синдрома. Еще одним потенциальным критерием может служить обострение, наблюдаемое сразу после введения противоэпилептического средства, причем данное обострение является дозозависимым, при снижении дозы препарата обострение обратимо и рецидивирует при провокационной пробе. Возможно, применение провокационной дозы с целью проведения клинических исследований по изучению причин ухудшения течения заболевания является неэтичным.
Клиническая картина при усугублении течения болезни вследствие приема противоэпилептического средства (выбранный препарат не соответствует типу приступа или синдрома) следующая: неспецифическая препаратиндуцированная интоксикация, парадоксальные реакции, энцефалопатия. Хотя было выявлено несколько механизмов негативного влияния противоэпилептического средства на течение заболевания, полностью действие препарата, провоцирующее обострения приступов, остается неизвестным. Скорее всего, данные механизмы связаны с фармакодинамикой лекарственного средства. Противоэпилептические препараты с разнообразными механизмами действия наименее вероятно способствуют обострению приступов. Таким свойством в большей степени обладают противоэпилептические средства, имеющие 1 или 2 механизма воздействия: увеличение трансмиссии, опосредованной γ-аминомасляной кислотой (ГАМК), или блокада потенциалзависимых натриевых каналов [7–14]. В данной статье мы рассмотрели клинические случаи и механизмы неблагоприятного воздействия противоэпилептических препаратов относительно обострения приступов. Ниже мы приводим клинические случаи и возможные механизмы влияния противоэпилептических средств на течение заболевания.
Клинические условия и механизмы АЭП-индуцированного усугубления приступов
1. Клинические условия АЭП-индуцированной аггравации приступов:
А. Парадоксальная интоксикация (хроническая дозозависимая или острая идиосинкратическая).
Б. Парадоксальная ответная реакция.
В. Применение несоответствующего препарата/увеличение межприступных эпилептиформных комплексов.
Г. АЭП-индуцированная эпилепсия.
2. Механизмы, лежащие в основе аггравации приступов/специфического воздействия препарата:
А. Увеличение ГАМК-опосредованной трансмиссии (вигабатрин, тиагабин, габапентин).
Б. Блокада потенциалзависимых натриевых каналов (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, ламотриджин).
В. Вторичная потеря эффективности препарата вследствие чувствительности (бензодиазепины).
Г. Смешанные нарушения, приступы комплексного характера.
Клинические случаи препаратиндуцированной аггравации приступов
Парадоксальная интоксикация (хроническая дозозависимая или острая идиосинкратическая). Учащение приступов или развитие нового типа приступов может быть проявлением передозировки или интоксикации. Симптомы обычно обратимы и исчезают при уменьшении дозы препарата или отказе от ненужного одновременного назначения нескольких лекарственных средств. Данный механизм воздействия препарата был зафиксирован первым. В частности, он был отмечен среди детей с синдромом Леннокса — Гасто или с тяжелой формой фокальной эпилепсии, которые принимали фенитоин [15–17]. Нелинейные кинетические свойства фенитоина увеличивают риск достижения токсических уровней при приеме данного препарата. Фенитоин в высоких концентрациях может способствовать обострению приступов или более быстрому приобретению статуса генерализованной эпилепсии. По данным Guerrini и соавт. [18], был отмечен случай развития миоклонического статуса после введения высокой дозы ламотриджина у 8-летнего ребенка с синдромом Леннокса — Гасто. После прекращения приема ламотриджина быстро исчезли клинические и электроэнцефалографические признаки миоклонического статуса без рецидивов на протяжении 2 лет наблюдения. Janszky и соавт. [19] также наблюдали 2 мальчиков с неизлечимой криптогенной генерализованной эпилепсией, у которых развились миоклонические судороги при приеме высоких доз ламотриджина (16,5 и 17,7 мг/л соответственно).
Парадоксальная реакция. Парадоксальная реакция развивается обычно сразу после введения противоэпилептического препарата в нетоксичной концентрации. Данное условие обязательно принимается во внимание, если противоэпилептическое средство является причиной обострения или развития нового типа приступа у пациентов, у которых этот препарат был эффективен. Парадоксальная реакция часто приводит к развитию новых типов приступов. Snead и Hosey предоставили данные о 15 больных детях с комплексными парциальными приступами, у которых прием карбамазепина ассоциировался с обострением приступов. У 11 пациентов были отмечены генерализованные атипичные абсансы, у 4 — генерализованные судорожные приступы [20]. У всех пациентов, принимавших карбамазепин, развились атипичные абсансы тяжелой степени, а также наблюдались генерализованные пароксизмальные комплексы спайк-волна с 2,5–3 циклами в 1 с.
У детей с атипичной доброкачественной роландической эпилепсией, эпилептическим негативным миоклонусом и диффузным межприступным разрядом комплексов «острая — медленная волна» может быть риск развития парадоксальной реакции на прием карбамазепина и фенобарбитала [21]. Подобного рода ухудшение обычно сопровождается активацией разрядов длинных комплексов спайк-волна в центральной области головы во время сна [22]. Клинические и энцефалографические признаки исчезают при отмене карбамазепина. Еще одной группой больных, у которых возможен риск парадоксальной интоксикации с развитием парциальных приступов, являются пациенты с криптогенной лобной эпилепсией. Карбамазепин может привести к вторичной генерализации при лобной эпилепсии [23]. Известно, что карбамазепин может спровоцировать развитие новых типов приступов, в частности миоклонического, атонического, парциального и атипичного абсансного [24–30]. Данное воздействие карбамазепина, возможно, связано с токсическим уровнем его главного метаболита (карбамазепин-10,11-эпоксид). Введение фенитоина или вальпроевой кислоты наряду с карбамазепином способствует усиленному образованию карбамазепина-эпоксида и, соответственно, ингибирует снижение его концентрации, что, в свою очередь, приводит к накоплению метаболита до токсических уровней [31].
Существуют данные о парадоксальной реакции вследствие приема карбамазепина или фенитоина, проявляющейся в виде усугубления ювенильной миоклонической эпилепсии. Согласно данным Genton и соавт. [32], из 150 пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией 40 больных получали лечение карбамазепином или фенитоином. У 68 % пациентов из группы карбамазепина и 38 % из группы фенитоина отмечалось обострение приступов. Данное явление, конечно, можно объяснить и неправильным выбором препарата. Существуют также данные об усугублении течения болезни вследствие приема ламотриджина [33, 34]. Lerman-Sagie и соавт. предоставили данные о 8 пациентах, у которых наблюдалось учащение приступов в те дни, когда им вводили вальпроевую кислоту [35]. Не было отмечено ни одного случая энцефалопатии, вызванной применением вальпроевой кислоты, однако увеличение дозы способствовало ухудшению течения заболевания. При прекращении терапии данным средством клинические признаки исчезали. 5 детям снова стали вводить вальпроевую кислоту, что вызвало повторное ухудшение. Такое воздействие препарата, возможно, связано с его фармакодинамикой, особенности которой являются причиной парадоксальной интоксикации [36].
У пациентов с синдромом Леннокса — Гасто внутривенное введение бензодиазепина сопровождается более быстрым развитием тонического эпилептического статуса. Tassinari и соавт. [37, 38] выдвинули предположение, что такая парадоксальная реакция на бензодиазепины (диазепам и нитразепам) специфична для детей с синдромом Леннокса — Гасто. Подобные выводы были сделаны Prior и соавт. [39], Bittencourt и Richens [40], DiMario и Clancy [41]. Тяжелая патология у пациентов данной категории может способствовать развитию риска парадоксальных ответных реакций на бензодиазепины. В то же время некоторые исследователи утверждают, что сонливость, которая появляется после применения бензодиазепинов, может также привести к усилению интенсивности приступов у пациентов с синдромом Леннокса — Гасто [38], хотя данное предположение достаточно сомнительно [42].
Неправильный выбор препарата/увеличенные межприступные эпилептические электроэнцефалографические разряды. Обострение приступов, возможно, является следствием неблагоприятного взаимодействия между механизмом действия препарата и патогенетическими механизмами, лежащими в основе определенных типов приступов [1, 2]. Блокада потенциалзависимых натриевых каналов карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином и ламотриджином может привести к противоположным результатам у пациентов, у которых отмечались абсансы или миоклонические приступы. Блокада потенциалзависимых натриевых каналов может способствовать усилению ингибиции разряда нейронов головного мозга, которая лежит в основе медленной волны комплекса спайк-волна и появлению негативного миоклонуса [43]. С другой стороны, противоэпилептические средства, повышающие уровни ГАМК, например вигабатрин, тиагабин, возможно, габапенин, не оказывают достаточного влияния при лечении генерализованной эпилепсии и даже могут способствовать обострению генерализованных приступов. Карбамазепин не эффективен при терапии некоторых видов приступов, в частности абсансных, атипичных абсансных, миоклонических и астатических. Shields и Saslow [30] предоставили сведения о 5 детях с генерализованными тонико-клоническими и абсансными приступами, у которых на фоне лечения карбамазепином развились миоклонические, атонические и атипичные абсансные приступы. После прекращения применения данного препарата у 4 детей из 5 подобные приступы исчезли. Liporance и соавт. наблюдали развитие или повторное появление отдаленных абсансных приступов у 4 взрослых, больных генерализованной эпилепсией, которые принимали лечение карбамазепином [44]. После прекращения приема препарата или добавления этосуксимида подобные клинические признаки исчезали. Talwar и соавт. описали клинический случай: 59 детей получали лечение карбамазепином, у 44 % на электроэнцефалограммах отмечались более явные отклонения, а также новые разряды пиковых и полипиковых волн, у 2/3 наблюдалось обострение приступов.
В недавно проведенном исследовании Gelisse и соавт. было показано, что окскарбазепин также может способствовать обострению миоклонических и абсансных приступов у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией [45]. Исследователи описали клинические случаи у 6 пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией, включая ювенильную миоклоническую эпилепсию и ювенильную абсансную эпилепсию, которые получали лечение окскарбазепином в качестве монотерапии (кроме одного больного). У данных пациентов были отмечены явная аггравация миоклонических судорог, первичное развитие миоклонических судорог, обострение абсансных приступов и абсансного статуса. Улучшение наступило у всех пациентов сразу же после прекращения лечения окскарбазепином.
Было отмечено обострение абсансных и тонико-клонических приступов у пациентов, получавших лечение фенитоином [5, 46]. Фенобарбитал может стать триггерным фактором для развития атипичных абсансов при доброкачественной эпилепсии с центротемпоральными волнами у детей [47]. Ламотриджин индуцирует обострение судорожных и миоклонических приступов у пациентов с тяжелой формой миоклонической эпилепсии. Guerrini и соавт. предоставили сведения о 21 пациенте с тяжелой формой миоклонической эпилепсии, которые принимали ламотриджин. У 80 % наступило обострение миоклонических приступов или участились судорожные приступы. У 95 % пациентов отмечалось улучшение сразу после прекращения лечения ламотриджином. Ламотриджин-индуцированная аггравация приступов при низкой дозе и медленной титрации и появление негативного миоклонуса и продолженного комплекса спайк-волна во время небыстрого движения глаз также наблюдались у пациента с идиопатической роландической эпилепсией. Поскольку нет оснований считать выбор ламотриджина необоснованным при роландической эпилепсии, данное наблюдение можно объяснить парадоксальной реакцией. При прекращении лечения ламотриджином электроэнцефалографические изменения и приступы исчезали [49]. Существуют также данные об ухудшении течения доброкачественной роландической эпилепсии у 4 пациентов, получавших лечение карбамазепином, и у 2, получавших лечение вальпроатами [50]. Corda и соавт. [51] также описали случаи возможного усугубления течения доброкачественной роландической эпилепсии вследствие приема карбамазепина и фенобарбитала.
В литературе также описана серия случаев, когда эпилептический статус развивался после приема тиагабина в качестве дополнительной терапии [52–55]. После прекращения приема тиагабина не было отмечено рецидивов. Вигабатрин как дополнительная терапия может вызвать первичное развитие миоклонических судорог у детей и пациентов молодого возраста с парциальной эпилепсией. Прием препарата также сопровождается развитием парциальных приступов у больных с симптоматическими инфантильными спазмами [56]. Две независимые группы исследователей [57, 58] предоставили сведения о взрослых пациентах с абсансом и генерализованными тонико-клоническими приступами в анамнезе, количество которых резко увеличилось после включения в терапевтический комплекс вигабатрина. Известно также о случаях первичного возникновения миоклонуса у детей с парциальной эпилепсией, которые получали в качестве дополнительного лечения габапентин [59–62].
Энцефалопатия, вызванная приемом противоэпилептических препаратов. Монотерапия вальпроевой кислотой или политерапия могут вызвать развитие энцефалопатии с аггравацией приступов [63–65]. Данное воздействие вальпроевой кислоты не является дозозависимым и не ассоциируется с изменением функции печени. Впервые такой эффект лекарственного средства был выявлен Vцlzke и Doose [66]. Энцефалопатия, индуцированная вальпроевой кислотой, обычно развивается в течение недели введения противоэпилептического препарата или через несколько месяцев. Данный тип энцефалопатии является обратимым и характеризуется такими признаками: сонливость, тошнота/рвота, апатия, замедленная активность на фоне энцефалопатии, раздражительность и учащение приступов. Патофизиология вальпроат-индуцированной энцефалопатии неизвестна. Некоторые исследователи предполагают токсическое или метаболическое ее происхождение [67–76], другие — прямое сильное подавляющее воздействие на центральную нервную систему [77, 78]. Вальпроевая кислота сама по себе или в сочетании с другими препаратами может вызвать спутанность сознания или индуцировать метаболические изменения, которые, в свою очередь, могут способствовать активации эпилептогенных центров [64]. Немаловажно изучать вопросы о связи повышенного уровня аммиака в сыворотке и развития энцефалопатии, поскольку асимптомное повышение его уровня на фоне отсутствия заболеваний печени и почек наблюдается у 12–52 % пациентов, получающих вальпроевую кислоту [79]. Возможна связь вальпроат-индуцированной энцефалопатии с гипераммониемией в сыворотке.
Вальпроат-индуцированная энцефалопатия, сопряженная с гипераммониемией, проявляется острым развитием нарушения сознания, фокальными неврологическими симптомами и учащением приступов. Предполагается, что гипераммониемия может вызвать развитие энцефалопатии путем ингибирования накопления глутамата астроцитами, что может привести к потенциальному нейрональному повреждению и, возможно, отеку мозга. Продукция глутамина увеличивается, однако его высвобождение задерживается в астроцитах из-за гипераммониемии [74]. Повышенный уровень глутамина увеличивает внутриклеточную осмолярность, с последующим отеком астроцитов. Такой отек может спровоцировать усиление метаболизма в астроцитах и привести, таким образом, к повышению внутричерепного давления [75]. Результаты оценки состояния с помощью магнитно-резонансной томографии и 1Н-магнитно-резонансной спектроскопии (1Н-МРС) у пациента с вальпроат-индуцированной энцефалопатией на фоне гипераммониемии стали основанием считать признаки на МРТ сопоставимыми с паттерном метаболико-токсического повреждения с билатеральным Т2-гиперинтенсивными повреждениями в белом веществе мозжечка и палеостриатума. 1Н-МРС отражает воздействие гипераммониемии на глутамат/глутаминовый метаболизм и церебральную осморегуляцию [76].
Вальпроат-индуцированная энцефалопатия может развиться и не на фоне гипераммониемии. Rottach и соавт., а также Reif и соавт. описали 2 случая вальпроат-ассоциированной энцефалопатии без гипераммониемии [80, 81]. Было отмечено замедление развития энцефалопатических признаков и редуцирование других симптомов после прекращения приема вальпроевой кислоты. Интоксикация может возникнуть независимо от уровня содержания препарата или аммиака в сыворотке. Вальпроевая кислота способна вызвать развитие повреждения гематоэнцефалического барьера [82, 83], это может привести к повышенным концентрациям препарата в мозге, что, в свою очередь, вызывает накопление в мозге токсических веществ, в том числе аммиака. Хотя не установлена связь между развитием вальпроат-ассоциированной энцефалопатии и конкретным энцефалопатическим синдромом, результаты обзора литературы и собственный опыт дают основание предполагать, что, как правило, она возникает у больных идиопатической или генерализованной эпилепсией.
При добавлении к карбамазепину вигабатрина также наблюдаются обратимая энцефалопатия, замедление признаков на элекроэнцефалограмме и миоклонические судороги [84]. Данный эффект может быть следствием взаимодействия фармакодинамики двух препаратов. Фенобарбитал (реже фенитоин и карбамазепин) может усугублять течение вальпроат-индуцированной энцефалопатии на фоне гипераммониемии [65]. Недавно было описано несколько случаев развития энцефалопатии у пациентов, принимавших наряду с вальпроевой кислотой топирамат [85–88]. Также во врачебной практике встречались случаи развития энцефалопатии у пациентов, у которых топирамат был добавлен в схему комплексной терапии, включавшей вальпроевую кислоту. При этом развивалось ступорозное состояние на фоне энцефалопатии при гипераммониемии без наличия болезни печени [85, 86], а также при отсутствии гипераммониемии и болезни печени [87]. Latour и соавт. предоставили сведения о 6 случаях развития энцефалопатии, когда топирамат вводился наряду с вальпроевой кислотой или самостоятельно [88]. Приступ энцефалопатии быстро развивался сразу после введения топирамата. Ступорозное состояние быстрее развивалось у пациентов с хронической энцефалопатией и у принимавших вальпроевую кислоту. Увеличение содержания аммиака в крови наблюдалось независимо от наличия болезни печени или почек. Анализ данных случаев развития энцефалопатии на фоне гипераммониемии у пациента, принимавшего лечение в виде комбинации вальпроевой кислоты и топирамата, и топирамат-индуцированной энцефалопатии на фоне нормального содержания аммиака в крови у пациента, не получавшего вальпроевой кислоты, дает основание предполагать наличие двух механизмов: 1) синергического воздействия вальпроевой кислоты и топирамата на орнитиновый цикл метаболизма в печени, что вызывает гипераммониемию; 2) прямая токсичность топирамата у пациентов с индивидуальной чувствительностью.
Другим доказанным механизмом развития вальпроат-индуцированной энцефалопатии является усиление активности бензодиазепиновых рецепторов. Есть сведения о том, что вальпроат-индуцированная энцефалопатия является обратимой при приеме флумазенила, а ее течение усугубляется при введении мидазолама [89]. Известно, что сопутствующее применение вальпроевой кислоты снижает элиминацию лоразепама и приводит к коме [90].
В табл. 1 обобщены специфические синдромы и типы приступов, возникшие или усугубившиеся вследствие приема определенных противоэпилептических средств. Была предпринята попытка установить, прием какого средства может вызвать определенный синдром или новый тип приступа.
2008/101/1.png)
Механизмы, лежащие в основе аггравации приступов, специфического воздействия препарата, активации рецепторов различных подтипов
Вероятно, что в основе действия препаратов, способствующих аггравации приступов, лежат два механизма — увеличение ГАМК-опосредованной трансмиссии (вигабатрин, тиагабин, габапентин) или блокада потенциалзависимых натриевых каналов (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, ламотриджин). Противоэпилептические препараты многопланового воздействия (топирамат, вальпроевая кислота), напротив, в меньшей степени способствуют аггравации приступов. Приступы могут усугубиться вследствие развития чувствительности к определенным противоэпилептическим средствам.
Увеличение ГАМК-опосредованной трансмиссии (вигабатрин, тиагабин, габапентин). У животных моделей с абсансной эпилепсией ГАМКb-агонисты способствуют учащению приступов, подавляя инактивацию низкого порога Са++-каналов (Т-каналов), тогда как ГАМКa-агонисты, напротив, уменьшают частоту приступов [7–9]. Воздействие ГАМКергических препаратов на таламическую осциллярную активность осуществляется частично через ГАМКb-рецепторы. ГАМК-индуцированная гиперполяризация таламических нейронов усиливает осцилляторную таламокортикальную активность, что приводит к более выраженному и длительному комплексу спайк-волна [10].
Блокада потенциалзависимых натриевых каналов (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, ламотриджин). Snead и Hosey применяли карбамазепин у 15 детей с установленной комплексной парциальной эпилепсией [20]. У 11 детей развились атипичные абсансы, у 4 — генерализованные судорожные приступы. При добавлении карбамазепина тонико-клонические приступы усугублялись у пациентов с генерализованным медленным комплексом спайк-волна высокого напряжения (1–2 Гц), а также ухудшалось течение атипичных абсансных приступов у больных с двусторонним синхронным комплексом спайк-волна частотой 2,5–3 Гц. Как утверждают исследователи, наиболее вероятно, что карбамазепин способствует аггравации приступов путем активации эпилептиформных комплексов. В других исследованиях также была продемонстрирована высокая частота развития генерализованных эпилептиформных комплексов и замедление их, индуцированное гипервентиляцией, у пациентов, получавших лечение карбамазепином [11, 29].
При анализе симптомов абсансной эпилепсии у животных моделей и при энцефалографических наблюдениях у пациентов было обнаружено селективное воздействие карбамазепина на структуры мозга, ответственные за генерализованные эпилептиформные комплексы. Усугубление приступов и эпилептиформных комплексов вследствие приема карбамазепина у больных эпилепсией ассоциируется с замедлением фоновой активности [12]. Генерализованные медленные волны на электроэнцефалограмме могут быть обусловлены таламокортикальным влиянием, ответственным за комплексы спайк-волна [13, 14]. Таким образом, воздействие карбамазепина на таламокортикальную систему может привести к развитию генерализованной эпилепсии.
Вторичная потеря эффективности вследствие чувствительности. Развитие чувствительности к противоэпилептическим препаратам может привести к утрате терапевтической эффективности и, таким образом, к аггравации приступов. Чувствительность, которая развилась после длительного приема определенных лекарств, возможно, является следствием повышенной регуляции рецепторов чувствительности или неправильного распределения. Подавляющее воздействие препарата на данную ситему, в свою очередь, может послужить триггерным фактором задержки ответных компенсаторных механизмов, что может стать причиной развития чувствительности или прекращения приступов. Бензодиазепины, ацетазоламид и сультиамин в большей степени способны вызвать развитие чувствительности после их длительного приема [91–93]. Чувствительность также может иметь признаки какого-либо заболевания или развиться в эпилептические синдромы тяжелой степени, например, у пациентов с синдромом Леннокса — Гасто [94].
Смешанные нарушения. Многофакторные приступы. Механизм, за счет которого препарат оказывает эффективное воздействие, может снижать риск развития приступов другого типа (быстрая компенсаторная коррекция нарушенного равновесия). Данный процесс может стать причиной развития большей чувствительности у детей с многофакторными (комплексными) приступами, например у детей с синдромом Леннокса — Гасто или миоклонической эпилепсией тяжелой степени вплоть до препаратиндуцированной аггравации приступов.
Обсуждение
Аггравация приступов может возникнуть при приеме любого противоэпилептического препарата. Поскольку до конца не выяснены механизмы, лежащие в основе эффективности противоэпилептических средств, механизмы, вовлеченные в процесс аггравации приступов, также не получили надлежащего объяснения. Несмотря на то что существуют различные причины усугубления приступов, нельзя не принимать во внимание подобное воздействие и противоэпилептических препаратов. При этом очень важно точно определить тип приступа, независимо от того, усугубился приступ или развился новый тип после введения любого противоэпилептического средства. Следующие заключения дают возможность врачам предотвратить аггравацию приступов вследствие приема какого-либо противоэпилептического средства либо откорректировать его дозу: 1) знание эпилептических синдромов и выбор соответствующего препарата для его лечения; 2)отказ от применения конкретных средств, которые, по известным данным, усугубляют приступы определенного типа; 3) бдительность по отношению к пациентам с высоким риском усугубления приступов в результате приема противоэпилептических препаратов. Такие группы пациентов с высоким риском включают детей, подростков со специфическими эпилептическими синдромами, пациентов с когнитивными нарушениями, больных, получающих политерапию, тех, у кого отмечалась высокая частота приступов или комплексные приступы до начала лечения, а также пациентов с сильно выраженными и атипичными эпилептиформами электроэнцефалографической активности.
Усугубление приступов может наблюдаться наиболее часто при определенных синдромах в младенческом возрасте и в детстве. Это такие формы эпилепсии: синдром Леннокса — Гасто, синдром Ландау — Клеффнера, миоклоническая астатическая эпилепсия, тяжелая миоклоничесая эпилепсия младенческого возраста, электрический эпилептический статус сна. Если не поставлен окончательный диагноз у детей младенческого и детского возраста, то желательно назначать им противоэпилептические препараты широкого спектра действия, так как они в меньшей степени способствуют усугублению приступов. Неврологи из Бостонского детского госпиталя, которые в своей практике часто занимались лечением эпилепсии, утверждают, что сталкиваются с проблемой аггравации приступов несколько раз в году. В неспециализированных центрах этой проблеме уделяют мало внимания и относятся к данному феномену недоверчиво. Тем не менее аггравация приступов — достаточно частое явление, и нельзя исключать влияния противоэпилептических средств.
1 Perucca E., Gram L., Avanzini G., Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures // Epilepsia. 1998; 39: 5-17.
2. Guerrini R., Belmonte A., Genton P. Antiepileptic drug-induced worsening of seizures in children // Epilepsia. 1998; 39 (Suppl. 3): S2-10.
3. Genton P., McMenamin J. Aggravation of seizures by antiepileptic drugs: What to do in clinical practice // Epilepsia. 1998; 39 (Suppl. 3): S26-9.
4. Genton P. When antiepileptic drugs aggravate epilepsy // Brain Dev. 2000; 22: 75-80.
5. Lerman P. Seizures induced or aggravated by anticonvulsants // Epilepsia. 1986: 27: 706-10.
6. Bourgeois B.F. Reducing overtreatment // Epilepsy. Res. 2002; 52: 53-60.
7. Hosford D.A., Clark S., Cao Z. et al. The role of GABAB receptor activation in absence seizures of lethargic (Ih/lh) mice // Science. 1992; 257: 398-401.
8. Bittiger H., Froestl W., Mickel S.J., Olpe H.R. GABAB receptor antagonists: From synthesis to therapeutic applications // TIPS. 1993; 14: 391-4.
9. Karlsson G., Kolb C., Hausdorf A., Portet C., Schmutz M., Olpe H.R. GABAB receptors in various in vitro and in vivo models of epilepsy: A study with the GABAB receptor blocker CGP-35348 // Neuroscience. 1992: 47: 63-8.
10. Vergnes M., Marescaux C., Micheletti G., Depaulis A., Rumbach L., Warier J.M. Enhancement of spike and wave discharges by GABAmi-metic drugs in rats with spontaneous petit-mal-like epilepsy // Neurosci Lett. 1984; 44: 91-4.
11. Geladse T., Djibladse M., Toise О ., Nicolaishvili R. Activation of electroclinical events by carbamazepine therapy // Epilepsia. 1996; 37 (Suppl. 4): 66.
12. Rodin E.A., Rim C.S., Rennick P.M. The effects of Tegretol on the EEC // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1976: 37: 329.
13. Steriade M., Curro Dossi R., Nunez A. Network modulation of a slow intrinsic oscillation of cat thalamocortical neurons implicated in sleep delta waves: Cortically-induced synchronization and brain stem cholinergic suppression // J. Neurosci. 1991; 1: 3200-17.
14. Curro Dossi R., Nunez A., Steriade M. Electrophysiology of a low (0.5-4 HZ) intrinsic oscillation of cat thalamocortical neurons in vivo // J. Physiol. 1992: 447: 215-34.
15. Troupin A.S., Ojemann L.M. Paradoxical intoxication: A complication of anticonvulsant administration // Epilepsia. 1975: 16: 753-8.
16. Vallarta J.M., Bell D.B., Reichert A. Progressive encephalopathy due to chronic hydantoin intoxication // Am. J. Did. Child. 1974: 128: 27-34.
17. Osorio I., Burnstine R., Remler B., Manon-Espallat R., Reed R.C. Phenytoin-induced seizures: A paradoxical effect at toxic concentrations in epileptic patients // Epilepsia. 1989: 30: 230-40.
18. Guerrini R., Belmonte A., Parmeggiani L., Peruc-ca E. Myoclonic status epilepticus following high-dosage lamotrigine therapy // Brain Dev. 1999: 21: 420-4.
19. Janszky J., Rasonyi G., Halasz P. et al. Disabling erratic myoclonus during lamotrigine therapy with high serum level: Report of two cases // Clin. Neuropharmacol. 2000: 23: 86-9.
20. Snead O.C. 3rd, Hosey L.C. Exacerbation of seizures in children by carbamazepine // N. Engl. J. Med. 1985: 313: 916-21.
21. Guerrini R., Belmonte A., Strumia S., Hirsch E. Exacerbation of epileptic negative myoclonus by carbamazepine or phenobarbital in children with atypical benign rolandic epilepsy // Epilepsia. 1995; 36 (Suppl. 3): S65.
22. Caraballo R., Fontana E., Michelizza B. Carba-mazepina, «as-senze atipiche», «Crisi atoniche» e stato di PO continua del sonno (POCS) // Boll. Lega It Epil. 1989: 66/67: 379-81.
23. Horn C.S., Ater S.B., Hurst D.L. Carbamazepine-exacerbated epilepsy in children and adolescents // Pediatr. Neural. 1986: 2: 340-5.
24 Dhuna A., Pascual-Leone A., Talwar D. Exacerbation of partial seizures and onset of nonepileptic myoclonus with carbamazepine // Epilepsia. 1991; 32: 275-8.
25. Parmeggiani A., Fraticelli E., Rossi P.G. Exacerbation of epileptic seizures by carbamazepine: Report of 10 cases // Seizure. 1998: 7: 479-83.
26. Gansaeuer M., Alsaadi T.M. Carbamazepine-induced seizures: A case report and review of the literature // Clin. Electroencephalogr. 2002: 33: 174-7.
27. Kochen S., Giagante B., Oddo S. Spike-and-wave complexes and seizure exacerbation caused by carbamazepine // Eur. J. Neurol. 2002; 9: 41-7.
28. Prasad A.N., Stefanelli M., Nagarajan L. Seizure exacerbation and developmental regression with carbamazepine // Can. J. Neurol. Sci. 1998: 25: 287-94.
29. Talwar D., Arora M.S., Sher P.K. EEC changes and seizure exacerbation in young children treated with carbamazepine // Epilepsia. 1994: 35: 1154-9.
30. Shields W.D., Saslow E. Myoclonic, atonic, and absence seizures following institution of carbamazepine therapy in children // Neurology. 1983: 33: 1487-9.
31. So E.L., Ruggles K.H., Cascino C.D., Ahmann P.A., Weatherford K.W. Seizure exacerbation and status epilepticus related to carbamazepine-10,11-epoxide // Ann. Neurol. 1994; 35: 743-6.
32 Genton P., Gelisse P., Thomas P., Dravet C. Do carbamazepine and phenytoin aggravate juvenile myoclonic epilepsy? // Neurology. 2000; 5: 1106-9.
33. Biraben A., Allain H., Scarabin J.M., Schuck S., Edan G. Exacerbation of juvenile myoclonic epilepsy with lamotrigine // Neurology. 2000: 55: 1758.
34. Carrazana E.J., Wheeler S.D. Exacerbation of juvenile myo-clonic epilepsy with lamotrigine // Neurology. 2001; 56: 1424-5.
35. Lerman-Sagie T., Watemberg N., Kramer U., Shahar E., Lerman P. Absence seizures aggravated by valproic acid // Epilepsia. 2001; 42: 941-3.
36. Hirsch E., Genton P. Antiepileptic drug-induced pharmacody-namic aggravation of seizures: Does valproate have a lower potential? // CNS Drugs. 2003: 17: 633-40.
37. Tassinari C.A., Dravet C., Roger J., Cano J.P., Gastaut H. Tonic status epilepticus precipitated by intravenous benzodiazepine in five patients with Lennox-Gastaut syndrome // Epilepsia. 1972; 13: 421-35.
38. Tassinari C.A., Gastaut H., Dravet C., Roger J. A paradoxical effect: Status epilepticus induced by benzodiazepines (Valium and Mogadon) // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1971; 31: I82.
39. Prior P.F., Maclaine G.N., Scott D.F., Laurance B.M. Tonic status epilepticus precipitated by intravenous diazepam in a child with petit mal status // Epilepsia. 1971; 13: 467-72.
40. Bittencourt P.R., Richens A. Anticonvulsant-induced status epilepticus in Lennox-Gastaut syndrome // Epilepsia. 1991; 22: 129-34.
41. DiMario F.J. Jr, Clancy R.R. Paradoxical precipitation of tonic seizures by lorazepam in a child with atypical absence seizures // Ped. Neurol. 1988; 4: 249-51.
42. Papini M., Pasquinelli A., Armellini M., Orlandi D. Alertness and incidence of seizures in patients with Lennox-Gastaut syndrome // Epilepsia. 1984: 25: 161-7.
43. Engel J. Jr. Inhibitory mechanisms of epileptic seizure generation // Adv. Neurol. 1995: 67: 157-71.
44. Liporace J.D., Sperling M.R., Dichler M.A. Absence seizures and carbamazepine in adults // Epilepsia. 1994; 35: 1026-8.
45. Gelisse P., Genton P., Kuate C., Pesenti A., Baldy-Mouli-nier M., Crespel A. Worsening of seizures by oxcarbazepine in juve-nile idiopathic generalized epilepsies // Epilepsia. 2004; 45: 282-6.
46. Patel H., Crichton J.V. The neurologic hazards of diphenylhy-dantoin in childhood // J. Pediatr. 1968; 73: 676-84.
47. Hamano S., Mochizuki M., Morikawa T. Phenobarbital-induced atypical absence seizures in benign childhood epilepsy with centrotem-poral spikes // Seizure. 2002; 1: 201-4.
48. Guerrini R., Dravet C., Genton P., Belmonte A., Kaminska A., Dulac O. Lamotrigine and seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy // Epilepsia. 1998: 39: 508-12.
49. Cerminara C., Montanaro M.L., Curatolo P., Seri S. Lamotrigine-induced seizure aggravation and negative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy // Neurology. 2004; 63: 373-5.
50. Prats J.M., Garaizar C., Garcia-Nieto M.L., Madoz P. Antiepileptic drugs and atypical evolution of idiopathic partial epilepsy // Pediatr. Neurol. 1998; 18: 402-6.
51. Corda D., Gelisse P., Genton P., Dravet C., Baldy-Moulinier M. Incidence of drug-induced aggravation in benign epilepsy with centra-temporal spikes // Epilepsia. 2001; 42: 754-9.
52. Schapel G., Chadwick D. Tiagabine and non-convulsive status epilepticus // Seizure. 1996; 5: 153-6.
53. Ettinger A.B., Bernal O.G., Andriola M.R. et al. Two cases of nonconvulsive status epilepticus in association with tiagabine therapy // Epilepsia. 1999: 40: 1159-62.
54. Imperiale D., Pignatta P., Cerrato P., Montalenti E., Ravetti C., Benna P. Nonconvulsive status epilepticus due to a de novo contralateral focus during tiagabine adjunctive therapy // Seizure. 2003: 12: 319-22.
55. Piccinelli P., Borgatti R., Perucca E., Tofani A., Donati G., Balottin U. Frontal nonconvulsive status epilepticus associated with high-dose tiagabine therapy in a child with familial bilateral perisylvian polymicrogyria // Epilepsia. 2000: 41: 1485-8.
56. Lortie A., Chiron C., Mumford J., Dulac O. The potential for increasing seizure frequency, relapse, and appearance of new seizure types with vigabatrin // Neurology. 1993; 43 (11 Suppl. 5): S24-7.
57. Panayiotopoulos C.P., Agathonikou A., Sharoqi I.A., Parker A.P. Vigabatrin aggravates absences and absence status // Neurology. 1997; 49: 1467.
58. Cocito L., Primavera A. Vigabatrin aggravates absences and absence status // Neurology. 1998; 51: 1519-20.
59. Asconape J., Diedrich A., DellaBadia J. Gabapentin-associated myoclonus // Neurology. 1995; 45 (Suppl. 4): A249-50.
60. Asconape J., Diedrich A., DellaBadia J. Myoclonus associated with the use of gabapentin // Epilepsia. 2000: 41: 479-81.
61. Scheyer R.D., Assaf B.A., Spencer S.S., Mattson R.H. Gabapentin related myoclonus // Epilepsia. 1996; 37 (Suppl. 5): 203.
62. Vossler D.O. Exacerbation of seizures in Lennox-Gastaut syndrome by gabapentin // Neurology. 1996; 46: 852-3.
63. Bauer J. Seizure-inducing effects of antiepileptic drugs: A review // Acta Neurol. Scand. 1996; 94: 367-77.
64. Marescaux C., Warter J.M., Micheletti G., Rum-bach L., Coquillat G., Kurtz D. Stuporous episodes during treatment with sodium valproate: Report of seven cases // Epilepsia. 1982; 23: 297-305.
65. Sackellares J.C., Lee S.I., Dreifuss F.E. Stupor following administration of valproic acid to patients receiving other antiepileptic drugs // Epilepsia. 1979; 20: 697-703.
66. Vb'lzke E., Doose H. Dipropylacetate (Depakine, Ergenyl) in the treatment of epilepsy // Epilepsia. 973: 14: 185-93.
67. Bellman M.H., Ross E.M. Side effects of sodium valproate // Br. Med. J. 1977; 274: 1662.
68. Coulter D.L., Allen R.J. Secondary hyperammonemia: A possible mechanism for valproate encephalopathy // Lancet. 1980: 1: 1310-11.
69. Coulter D.L., Allen R.J. Hyperammonemia with valproic acid therapy // J. Pediatr. 1981: 99: 317-19.
70. Rawat S., Borkowski W.J., Swick H.M. Valproic acid and secondary hyperammonemia // Neurology. 1981; 31: 1173-4.
71. Kifune A., Kubota F., Shibata N., Akata T., Kiku-chi S. Valproic acid-induced hyperammonemic encephalo-pathy with triphasic waves // Epilepsia. 2000; 41: 909-12.
72. Chen W.T., Yen D.J., Yu H.Y., Liao K.K. Valproate-induced encephalopathy // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 2001: 64: 474-8.
73. Triggs W.J., Gilmore R.L., Millington D.S., Cibula J., Bunch T.S., Harman E. Valproate-associated carnitine deficiency and malignant cerebral edema in the absence of hepatic failure // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1997; 35: 353-6.
74. Vossler D.G., Wilensky A.J., Cawthon D.F. et al. Serum and CSF glutamine levels in valproate-related hyperammonemic encephalopathy // Epilepsia. 2002; 43: 154-9.
75. Verrotti A., Trotta D., Morgese G., Chiarelli F. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy // Metab. Brain Dis. 2002: 17: 367-73.
76. Ziyeh S., Thiel T., Spreer J., KJisch J., Schumacher M. Valproate-induced encephalopathy: Assessment with MR imaging and 1H MR spectroscopy // Epilepsia. 2002; 43: 1101-5.
77. Rai P.V. Acute intoxication during a combined treatment of sodium valproate and phenobarbitone // Advances in epileptology / Е d. ву H. Meinardi, A.J. Rowan. — Amsterdam: Swets Zertlinger, 1978: 366-9.
78. Bruni J., Wilder J. Valproic acid: Review of a new antiepileptic drug // Arch. Neurol. 1979; 36: 393-8.
79. Murphy J.V., Marquardt K. Asymptomatic hyperammonemia in patients receiving valproic acid // Arch. Neurol. 1982; 39: 591-3.
80. Rottach K.G., Weiss-Brummer J., Wieland U., Schmauss M. Valproic acid in prophylaxis of bipolar disorder. A case of valproate -induced encephalopathy // Nervenarzt. 2000: 71: 401-3.
81. Reif A., Leonhard C., Mossner R., Lesch K.P., Fallgatter A.J. Encephalopathy and myoclonus triggered by valproic acid // Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2004; 28: 1061-3.
82. Sobaniec-Lotowska M.E., Sobaniec W. Morphological features of encephalopathy after chronic treatment of the antiepileptic drug valproate to rats: A transmission electron microscopic study of capillaries in the cerebellar cortex // Exp. Toxicol. Pathol. 1996: 48: 65-75.
83. Sobaniec-Lotowska M.E. Ultrastructure of astrocytes in the cortex of the hippocampal gyrus and in the neocortex of the temporal lobe in experimental valproate encephalopathy and after valproate withdrawal // Int. J. Exp. Pathol. 2003; 84: 115-25.
84. Salke-Kellermann A., Baier H., Rambeck B., Boenigk H.E., Wolf P. Acute encephalopathy with vigabatrin // Lancet. 1993; 342: 185.
85. Hamer H.M., Knake S., Schomburg U., Rosenow F. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy in the presence of topiramate // Neurology. 2000, 54: 230-2.
86. Longin E., Teich M., Koelfen W., Konig S. Topiramate enhances the risk of valproate-associated side effects in three children // Epilepsia. — 2002; 43: 451-4.
87. Solomon G.E. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy in the presence of topiramate // Neurology. 2000; 55: 606.
88. Latour P., Biraben R., Polard E. et al. Drug induced encephalopathy in six epileptic patients: Topiramate? valproate? or both? // Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 2004; 19: 193-203.
89. Stcinhoff B.J., Stodieck S.R. Temporary abolition of seizure activity by flumazenil in a case of valproate-induced non-convulsive status epilepticus // Seizure. 1993; 2: 261-5.
90. Lee S.A., Lee J.K., Heo K. Coma probably induced by lorazepam-valproate interaction // Seizure. 2002; 11: 124-5.
91. Reiss W.G., Oles K.S. Acetazolamide in the treatment of seizures // Ann. Pharmacother. 1996; 30: 514-9.
92. Perucca E. Acetazolamide, Sulthiame // Comprehensive epileptology / Е d. ву M. Dam, L. Gram. — New York: Raven Press, 1991: 613-20.
93. Shimizu H., Kawasaki J., Yuasa S., Tarao Y., Kumagai S., Kanemoto K. Use of clobazam for the treatment of refractory complex partial seizures // Seizure. 2003; 12: 282-6.
94. Genton P., Dravet C. Lennox Gastaut syndrome and other childhood epileptic encephalopathies // Epilepsy: A comprehensive textbook / Еd. ву J. Engel, T.A. Pedley. — 1998, Vol. 3: 2355-66.