Международный неврологический журнал 5(21) 2008

Введение

Эпилепсия — распространенное хроническое заболевание, в большинстве стран она встречается с частотой 0,5–1,0 % [1]. Противоэпилептические лекарства не относятся к дорогостоящим медикаментам, но за счет больших объемов назначений наблюдаются значительные финансовые затраты, что соответственно повышает интерес к поиску боле дешевых препаратов.

Эпилепсия отличается своей непредсказуемостью и неопределенностью. Эпилептический приступ может случиться в любой момент, в любое время, в любой обстановке, причиняя неудобства как больному, так и окружающим, может привести к серьезным повреждениям и даже к смертельному исходу [2, 3]. Психологические и социальные последствия приступов часто могут быть материально выраженными. Например, человек может лишиться водительских прав, что часто оказывает решающее влияние на работу и личную независимость [4].

На фоне приема противоэпилептических средств у большинства людей наблюдается длительная клиническая ремиссия, позволяющая вести нормальный образ жизни [5]. При адекватной дозе соответствующего препарата у 70 % пациентов наблюдается полное отсутствие приступов. Лечение эпилепсии требует тщательного и строгого следования графику приема препарата, то есть регулярного приема лекарственного средства (2–3 раза в день ежедневно), длительно, иногда пожизненно. К сожалению, врачи, наблюдающие пациентов, не всегда располагают возможностью проводить достоверный и надежный лабораторный мониторинг эффективности лечения. Ведь ответ организма отдельно взятого пациента на лечение индивидуален, и за исключением фенитоина и фенобарбитала не наблюдается четкой зависимости между концентрацией вещества в плазме крови и вероятностью развития приступа или побочных эффектов [6]. Распространено мнение, что вне периода обострения любые изменения и замены в лечении проводятся в течение недель и месяцев. К осторожности в прописывании противоэпилептических средств также призывает тот факт, что возможно возобновление приступов, развитие побочных реакций, а также токсичность некоторых препаратов.

Однако существуют определенные преимущества назначения генериков. Например, названия генериков часто являются широко известными международными непатентованными названиями препаратов. Но основная причина привлекательности генериков — их дешевизна по сравнению с оригинальными препаратами. Прописывание генериков позволяет быстро уменьшить затраты на фармакологические препараты, что часто играет важнейшую роль. Так, например, в 2002 г. в Великобритании 53 % от всех прописанных лекарств составили генерики, но при этом 20 % от общей суммы денег, потраченных на лекарства, были потрачены на генерики [7]. Спустя 4 года, когда заканчивается срок действия патента на оригинальное лекарственное средство, препарат-генерик занимает примерно половину фармацевтического рынка (в среднем по Великобритании). При этом разница в цене — около 80 %. Таким образом, больные эпилепсией в развивающихся странах могут позволить себе лечиться более доступными, то есть более дешевыми, препаратами — копиями новых оригинальных брендовых медикаментов, с лучшей переносимостью, чем устаревшие лекарства.

Многие организации и государственные органы желают осуществить покупку или выставить тариф на лечение таким образом, чтобы увеличить количество назначений генериков. По всей Европе и Северной Америке существуют четкие и строгие предписания, финансовые стимулы, иногда в законодательном порядке, предписывающие необходимость тщательно исследовать возможности назначения наиболее дешевых генериков во всех случаях.

В настоящее время есть несколько часто назначаемых противоэпилептических средств, которые можно прописать как генерические препараты (табл. 1). Но может ли прием противоэпилептических препаратов-генериков гарантировать длительную постоянную ремиссию, необходимую при лечении пациентов с эпилепсией? Действительно ли они уменьшают стоимость лечения? И если да, то перекрывает ли эта дешевизна вероятность развития побочных эффектов? В данной статье мы хотим поделиться нашим личным мнением по этому спорному вопросу.

Лечение генериками

При производстве нового удачного лекарства фармацевтическая компания законодательно и коммерчески защищает его от посягательств других компаний путем патентирования препарата. В Европейском Союзе процесс патентирования завершается к окончанию 2-й фазы испытаний. Патент дает право производителю на эксклюзивное производство и дистрибьюцию продукта. Ценовая политика в данном случае рассчитывается так, чтобы была возможность продолжить исследования, сделать вклад в дальнейшее развитие компании, принести прибыль и осуществить реинвестирование в разработку новых лекарственных средств.

Когда этот период заканчивается, другие производители ищут возможность приобрести лицензию на производство копии удачного инновационного продукта. Если удается доказать, что формула лекарства «изначально подобна» по качественным и количественным характеристикам (в частности, по действующим веществам, фармацевтической форме и биоэквивалентности), тогда дополнительные клинические исследования не требуются. Вещество именуется генериком без необходимости в проведении дорогостоящих контрольных клинических исследований.

Клинический аспект: где же доказательства терапевтической эквивалентности?

Срок действия патента на большинство часто назначаемых противоэпилептических средств скоро истечет. Количество прописываемых генериков довольно высокое, несмотря на давнишние убеждения в том, что эпилепсия отличается от других заболеваний [11], и на отсутствие руководств от таких государственных органов, как Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence — NICE) [6]. Например, патент на ламотриджин истек в 2004 году, а за 1 год в 50 % назначений был прописан его генерик, что позволило сократить прямые расходы на 35 %.

Существуют определенные сложности [12]. Во-первых, лекарства выглядят по-разному. Большинство неврологов могут рассказать о неимоверном количестве случаев, когда пациенты путались из-за различного внешнего вида лекарств и у них в результате наблюдались токсические побочные эффекты при комбинировании генериков и оригинальных препаратов. Проспективных исследований побочных реакций при подобных ошибках, к сожалению, очень мало. Но есть данные, подтверждающие, что проблема существует [13]. Даже когда таблетки специально выпускаются похожими друг на друга, при поставке из другого государства (параллельный импорт) они могут быть перепакованы и по иному промаркированы, что приведет к дальнейшей путанице.

Во-вторых, существует мнение, что стандартное определение «изначального подобия» генериков и оригинальных лекарств в отношении противоэпилептических препаратов недостаточно строгое. Большинство врачей относят противоэпилептические медикаменты к лекарственным средствам с узким терапевтическим индексом, а следовательно, их дозу можно изменять только в пределах 5–10 % в ответ на клинические реакции организма пациентов (например, плохой контроль приступов или наличие симптомов токсического действия препаратов). Но со стороны производителя «подобие» часто определяется биодоступностью; требование доказать терапевтическую эквивалентность отсутствует. Европейское агентство по оценке медицинских продуктов (European Agency for the Evaluation of Medical Products) рекомендует следующий уровень биоэквивалентности для препаратов-генериков и инновационных оригинальных препаратов: биоэквивалентность генерика и оригинального препарата считается достаточной, если 90% доверительный интервал биоэквивалентности генерика находится в пределах 80–125 % инновационного препарата по ключевым параметрам (площадь под кривой одной дозы препарата за определенное время и максимальная концентрация) [10]. Следовательно, при переходе на различные препараты-генерики возможно как увеличение биодоступности препарата на 56 %, так и ее снижение на 36 %. Однако внутрибрендовая вариабельность, вероятно, будет незначительной. Например, требование MHRA (UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency licence) для оригинального препарата ламотриджин таково, что при его производстве содержание вспомогательных и действующих веществ контролируется с точностью до 1 мг (0,5 % от средней ежедневной дозы).

В-третьих, есть сомнение в достоверности промышленных тестов биоэквивалентности, проведенных на небольшом количестве здоровых волонтеров (около 20–30), а не на большом количестве пациентов, которые будут получать исследуемый препарат и у которых также имеются сопутствующие заболевания, лечение которых может оказывать влияние на фармакокинетику противоэпилептического средства [10].

Представленные выше данные свидетельствуют о том, что переход с оригинального препарата на генерик приводит к еще большей неопределенности.

Большинство описанных потенциальных проблем относятся не только к генерикам противоэпилептических средств, но также и к препаратам других фармакологических групп. Относятся ли подобные проблемы к больным с эпилепсией в меньшей мере? Клинические и соответствующие социальные последствия эпилептических приступов и побочных эффектов могут оказаться достаточно серьезными, однако до настоящего времени не имеют количественной характеристики. В нескольких клинических испытаниях оценивалась терапевтическая эквивалентность, но результаты были неоднозначными [13]. В целом терапевтической неэквивалентности выявлено не было, но мощность исследований была недостаточной, чтобы достоверно доказать, что по терапевтической значимости исследуемый препарат не был ниже оригинальных в соответствующей клинической группе.

Экономический аспект: уменьшают ли генерики стоимость лечения?

Назначение препарата-генерика несомненно уменьшает прямые расходы на лекарства, но баланса между общей стоимостью длительного курса лечения и постоянно возникающими инновациями трудно достичь. Фармацевтическая промышленность — хорошо управляемая отрасль — не гарантирует постоянно низких цен и регулярной поставки медикаментов.

Большинство непрямых расходов, связанных с приемом генериков, игнорируются при расчете затрат на лекарства. К ним относятся такие дорогостоящие параметры, как дополнительные посещения лечащего врача, время, потраченное на разъяснение пациенту различий между препаратами. К тому же нечастые, но серьезные осложнения, приводящие к госпитализации, оказываются достаточно дорогими. Медико-законодательная база также не дает четких разъяснений по этим вопросам. Из существующих медико-экономических моделей и анализов пороговой чувствительности можно сделать вывод, что попытка сохранить деньги за счет невысокой стоимости конкретного лекарства может привести к непредвиденным расходам в других аспектах лечения [14, 15]. Удивительно, но, несмотря на готовность принять политику назначения генериков для уменьшения стоимости лечения, нет данных, количественно подтверждающих снижение общей стоимости лечения при переходе на более дешевые лекарственные препараты.

Такие организации, как Европейская комиссия, озабочены тем, что структура и поведение фармацевтического рынка не гарантируют регулярное появление новых разработок или постоянных поставок генериков [16]. Есть примеры нестабильности ценовой политики на препараты-генерики. Так, общий уровень средств, потраченных Государственной службой здравоохранения Великобритании (UK National Health Service), в 1999 году увеличился на 45 % в течение года. [17]. По различным группам генериков наблюдались постоянные проблемы с поставками, даже после устранения дефицита продукции.

Бизнес- и государственные аналитики предлагают множество объяснений этому феномену. Во-первых, на фармацевтическом рынке не всегда наблюдается избыток поставщиков отдельно взятых генериков. По данным Министерства здравоохранения Великобритании, в 1999 г. на 40 препаратов из 200 ведущих генериков приходилось 3 и меньше субъекта с лицензией на их распространение [17]. Производителями чаще являются международные компании, которые совсем недавно производили исключительно оригинальные препараты, а сейчас переключились на производство генериков или приобрели дочерние производства и филиалы, производящие препараты-генерики. Например, Novartis, шестой крупнейший производитель брендовых лекарственных средств, также является одним из крупнейших производителей генериков [7]. Эти примеры показывают, что конкуренция между производителями оригинальных препаратов и препаратов-генериков не настолько жесткая, как хотелось бы.

Пациенты, находящиеся на противоэпилептическом лечении, нуждаются в постоянстве. Но незначительное количество компаний, обладающих лицензией на распространение отдельно взятого препарата, не может быть гарантом регулярных и длительных его поставок. А отдельные производители не обязаны продолжать производство лекарства, не приносящего им прибыль. Следовательно, пациент, в течение нескольких лет получающий генерик, может столкнуться с проблемой перехода на оригинальный препарат или на другой генерик в связи с тем, что одни компании уходят с фармацевтического рынка, другие — приходят. Более того, при выходе компании с рынка поставка препарата вообще не гарантируется. Многим неврологам известны недавние сложности с поставками паральдегида, примидона и этосуксимида, производители которых прекратили их выпуск одновременно. Подобные решения являются стрессовыми для пациентов, в результате которых им приходится сталкиваться с проблемой неопределенности при переходе с одного лекарства на другое, что не желательно при лечении.

Выводы

Исторически сложилось так, что больные эпилепсией и лечащие неврологи с опаской относятся к назначению генериков. Переход с одного лекарства на другое обусловливает дополнительный риск у людей, и без того живущих в условиях неопределенности, подрывает принцип постоянства, необходимый при лечении эпилепсии. Определение «изначального подобия» между генериками и инновационными брендами основано на исследованиях их биоэквивалентности на небольшом количестве здоровых волонтеров, а достоверность — на правиле 80–125 %, что не подходит в случае с эпилеписией. Назначение генериков может несомненно уменьшить затраты на медикаменты, а в развивающихся странах — сделать доступным лечение широкому кругу пациентов. Но данных о стоимости длительного лечения и клинической эффективности применения самых дешевых возможных генериков недостаточно, чтобы делать какие-либо суждения. Существует распространенное мнение: назначение самого дешевого из возможных генериков не гарантирует постоянства, что нарушает основной принцип лечения больного эпилепсией. Однако клинические и социальные последствия даже краткого перерыва в лечении могут оказаться очень серьезными.

Мы ратуем за доказательную медицину. Прежде чем проводить какие-либо изменения в лечении эпилепсии, необходимо понять все уникальные черты этого заболевания, а вероятность назначения самого дешевого из возможных генериков должна быть подтверждена мощными, клинически соответствующими, рандомизированными контролируемыми исследованиями. Также должно быть доказано, что риск покрывается значительной экономией денежных средств. Эти исследования могут быть проведены теми, кому нужно получить прибыль от продажи препаратов-генериков, включая производителей.

В то время, пока пациент находится на самой низкой дозе противоэпилептического препарата и при этом наблюдается хороший контроль приступов, мы рекомендуем следующее: не стоит переводить пациента с препарата на препарат; если же переход происходит, то об этом должны быть уведомлены и пациент, и врач; если у пациента наблюдаются эпилептические приступы, то врачу необходимо спросить пациента о возможных изменениях в лечении. Жизнь больного эпилепсией сама по себе полна неопределенности: пациенту, надеющемуся на противоэпилептическое средство, необходимо предоставить доказательства безопасности и надежности генерика перед переводом, прежде чем добавлять в его жизнь еще большую неопределенность.