Международный эндокринологический журнал 5(17) 2008

Введение

Сахарный диабет 1-го типа (СД 1) является важной медико-социальной проблемой современной педиатрии, что обусловлено увеличением его распространенности среди детей и подростков в последние годы и ранним появлением инвалидизирующих осложнений (IDF, 2006). Одним из наиболее частых, но наименее изученных осложнений сахарного диабета в детском возрасте является диабетическая периферическая полиневропатия (ДПН) — дистальное симметричное поражение нервных волокон, преимущественно в нижних конечностях, характеризующееся развитием атрофии, дегенерации и демиелинизации аксонов.

Частота ДПН у детей и подростков с СД 1, по данным различных авторов, колеблется от 5 до 90 %, при этом имеющая место преимущественно низкая выявляемость этого осложнения связана с трудностями его диагностики вследствие преобладания в детском и подростковом возрасте нетяжелых, в том числе бессимптомных (субклинических), форм и отсутствием должной настороженности в отношении развития периферической полиневропатии при СД 1 в педиатрической практике.

Позднее установление диагноза и несвоевременное лечение приводят, в свою очередь, к неуклонному прогрессированию ДПН, снижению качества жизни, увеличению риска формирования уже в молодом возрасте синдрома диабетической стопы, ампутаций нижних конечностей с равитием стойкой потери трудоспособности и ранней инвалидизацией больных. Это диктует необходимость разработки методов ранней диагностики ДПН, особенно на доклиническом этапе заболевания, оценки тяжести, прогноза течения и эффективных методов терапии.

В аспекте решения данной проблемы перспективным направлением является дальнейшее изучение патогенеза ДПН с позиций определения роли эндотелийзависимых и нейротрофических факторов в развитии этого осложнения СД 1, так как, согласно существующим современным представлениям, формирование ДПН рассматривается с точки зрения как сосудистой, так и метаболической теорий. При этом чрезвычайно важное значение имеет установление характера взаимоотношений между вазоактивными, ростовыми и нейротрофическими факторами на различных стадиях развития ДПН у детей и подростков с СД 1, однако данные литературы по этому вопросу немногочисленны, разноречивы и представлены преимущественно в экспериментальных исследованиях и у взрослых.

Цель исследования: изучить роль вазоактивных, ростовых и нейротрофических факторов в патогенезе диабетической периферической полиневропатии у детей и подростков и разработать новые подходы к ранней диагностике, оценке тяжести, прогнозированию течения и терапии данного осложнения сахарного диабета 1-го типа, направленные на улучшение качества жизни пациентов.

Материалы и методы исследования

Проведено проспективное рандомизированное открытое сравнительное исследование 223 детей и подростков с СД 1. Исследование состояло из двух этапов. Задачами первого этапа были развернутое клинико-лабораторное обследование пациентов с целью верификации диабетической периферической полиневропатии; установление роли вазоактивных, ростовых и нейротрофических факторов в патогенезе данного осложнения; обоснование тактики терапевтических мероприятий. В задачи второго этапа исследования входила оценка эффективности лечения диабетической полиневропатии у подростков препаратом альфа-липоевой кислоты (АЛК), обладающим антиоксидантным и умеренным гипогликемическим эффектом.

На первом этапе исследования, в зависимости от наличия или отсутствия ДПН, согласно классификации P. Dyck и P. Thomas (1999), пациенты были разделены на 2 группы: в I группу (ДПН (–)) вошли 89 человек (39,9 %) без клинических и функциональных признаков ДПН; во II группу (ДПН (+)) — 134 пациента (60,1 %) с ДПН различной степени выраженности. В группе ДПН (+) были выделены две подгруппы: в первую подгруппу (ДПН (1+)) были включены 69 больных (31,0 %) с субклинической стадией ДПН; во вторую подгруппу (ДПН (2+)) — 65 пациентов (29,1 %) с клинической стадией ДПН. Контрольную группу составили 19 детей и подростков, не имевших неврологической патологии и нарушений со стороны эндокринной системы, в том числе углеводного обмена, на момент исследования.

Клинические исследования включали количественную оценку неврологических изменений по общей шкале неврологических симптомов (Total Symptoms Score — TSS), по шкале невропатического дисфункционального счета (НДС), с помощью которых анализировались нарушения болевой, тактильной, вибрационной чувствительности, изменения сухожильных рефлексов. Оценку выраженности вегетативных нарушений проводили с помощью посимптомного опросника (А.М. Вейн, 1998). Для определения показателей качества жизни использовалась составленная авторами анкета самоконтроля диабета с расчетом разработанного показателя самоконтроля диабета (ПСД).

Электромиографическое исследование (ЭМГ) нижних конечностей проводилось по методике изучения скорости распространения возбуждения (СРВ) по периферическим нервам на приборе «Нейромиан» (г. Таганрог).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием Excel 2003 и пакета прикладных программ Statistica 6.0 (О.Ю. Реброва, 2003).

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ причин, влияющих на формирование и тяжесть течения диабетической периферической полиневропатии у детей и подростков с СД 1, определил целый ряд факторов, способствующих развитию и прогрессированию ДПН. Так, в ходе исследования было установлено, что ДПН формировалась в основном в подростковом периоде: среди больных с субклинической стадией ДПН было зарегистрировано 47,8 % пациентов пубертатного возраста (от 10 до 15 лет) и 34,8 % подростков (от 15 до 18 лет). Среди лиц с клинической стадией ДПН 32,3 % составили пациенты пубертатного периода и 67,7 % — больные 15–18 лет.

Отягощенная наследственность по сахарному диабету практически с одинаковой частотой была выявлена у пациентов групп ДПН (–) и ДПН (+), однако отмечалась тенденция к преобладанию семейных случаев диабета у лиц с клинической стадией ДПН (52,3 %) по сравнению с пациентами без ДПН (41,6 %) (p = 0,19).

Ведущими факторами, способствующими прогрессированию диабетической полиневропатии, являлись сроки манифестации СД 1 и длительность заболевания. В процессе исследования установлено, что у 29,1 % пациентов группы ДПН (+) пик начала заболевания приходился на дошкольный возраст и у 31,3 % — на пубертатный период, что позволило сделать заключение о том, что манифестация СД 1 у детей в возрасте до 7 лет и в пубертате являлась фактором риска формирования ДПН. Полученные данные можно объяснить тем, что и дошкольный возраст, и период полового развития — это критические периоды в онтогенезе человека, характеризующиеся гетерохронией — неравномерностью темпов развития различных органов и систем. Быстрый рост конечностей, мышц, сосудов, периферических нервов в этот период у детей и подростков, страдающих СД 1 и находящихся в стадии декомпенсации, может, по-видимому, служить неблагоприятным фоном раннего формирования диабетической полиневропатии. Прогрессирование ДПН отмечалось при длительном течении СД 1. Так, у 47,8 % пациентов с ДПН длительность СД 1 составляла 5–10 лет и более; это были преимущественно пациенты с клинической стадией — группа ДПН (2+). Связь тяжести ДПН со сроками манифестации и длительностью СД 1 подтверждалась результатами корреляционного статистического анализа, выявившего возрастание силы связи между возрастом манифестации и длительностью СД 1 по мере прогрессирования ДПН. У пациентов из группы ДПН (–) имела место умеренная отрицательная (ранговый коэффициент корреляции по Спирмену R = –0,39) статистически значимая (уровень значимости p = 0,0001) корреляционная связь, у пациентов же с клинической стадией ДПН сила связи увеличилась в 2 раза (R = –0,78; p = 0,0001). При длительном декомпенсированном течении СД 1 (лабильное течение, частые гипогликемические и кетоацидотические состояния, неудовлетворительный самоконтроль состояния углеводного обмена) отмечалось быстрое прогрессирование ДПН.

Обращало на себя внимание, что наряду с ДПН у обследованных пациентов из осложнений СД 1 наиболее часто встречались диабетическое поражение органов зрения (46,2 %), сердца (25,6 %), диабетический гепатоз (16,1 %), нефропатия (13,5 %). Причем по мере прогрессирования ДПН возрастало и количество имеющихся осложнений. Так, у 63 % пациентов с клинической стадией ДПН имело место сочетание двух и более осложнений.

Без сомнения, механизмы формирования невропатии нельзя рассматривать в отрыве от особенностей клинического течения заболевания. В процессе исследования было установлено, что у 65 детей и подростков с клинической стадией ДПН из субъективных ощущений преобладали жалобы на боли (81,5 %) или парестезии (70,8 %) в стопах или голенях легкой или средней интенсивности, имевшие преимущественно эпизодический характер. Суммарная оценка интенсивности и частоты встречаемости основных симптомов у пациентов с клинической стадией ДПН по общей шкале неврологических симптомов составила 5,33 (3,66; 7,33) балла. В то же время у 69 больных с субклинической стадией ДПН отмечалось асимптомное течение, субъективные признаки отсутствовали.

У 73,8 % пациентов из подгруппы ДПН (2+) имело место снижение болевой, у 47,7 % — снижение температурной чувствительности нижних конечностей, что свидетельствовало о вовлечении в патологический процесс тонких волокон периферических нервов. Нарушения вибрационной чувствительности, будучи проявлением поражения толстых миелинизированных волокон периферических нервов, регистрировались преимущественно в дистальных отделах нижних конечностей у 43,1 % пациентов с клинической стадией ДПН. Нарушения чувствительности сочетались с двигательными расстройствами в виде снижения ахилловых (83,1 %) и коленных (56,9 %) рефлексов. Следует отметить, что у пациентов с субклинической стадией ДПН нарушения чувствительности встречались реже и носили менее выраженный характер. Анализ тяжести и интенсивности сенсомоторных нарушений, оцененных по шкале невропатического дисфункционального счета, показал, что среди пациентов подгруппы ДПН (2+) выраженную ДПН (индекс по шкале НДС ≥ 14 баллов) имели 15,4 % больных, умеренную ДПН (индекс НДС — 5–13 баллов) — 76,9 % и соответствующий варианту нормы индекс по шкале НДС (0–4 балла) — 7,7 % пациентов. В то же время среди больных с субклинической стадией ДПН индекс по шкале НДС от 0 до 4 баллов регистрировался у 66,7 % пациентов и от 5 до 13 баллов (умеренно выраженная ДПН) — у 33,3 %.

Сопоставление клинических данных с результатами диагностики поражения периферического нейромоторного аппарата нижних конечностей, согласно электромиографической методике определения скорости распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам нервов нижних конечностей, также обнаружило более выраженные нарушения изучаемых параметров у пациентов с клинической стадией ДПН.

Выявленные изменения у пациентов с клинической стадией ДПН характеризовались снижением амплитуды М-ответа и скорости распространения возбуждения двигательных нервов, а также нарастанием резидуальной латентности (РЛ) в дистальных отделах двигательных нервов.

По мере прогрессирования ДПН отмечалось статистически значимое снижение СРВ по двигательному малоберцовому нерву, являющееся ценным показателем функции периферического аксона и характеризующее состояние толстых быстропроводящих миелинизированных волокон.

Полученные ЭМГ-данные позволили сделать вывод, что при длительном декомпенсированном течении диабета уже в детском возрасте отмечаются аксонопатия, нарастающая потеря миелиновых волокон, вследствие чего нарушаются процессы проведения импульсов по нервному волокну, что приводит к прогрессированию ДПН.

Обнаруженные в процессе корреляционного анализа сильные и умеренные статистически обоснованные отрицательные связи между основными параметрами ЭМГ и суммарной оценкой по шкалам TSS и НДС (амплитуда М-ответа и TSS — R = –0,95, p = 0,001; СРВ и НДС — R = –0,48, p = 0,0001), а также умеренные положительные корреляции между оценочными шкалами, длительностью ДПН и степенью компенсации СД 1 (длительность ДПН и НДС — R = 0,42, p = 0,001; HbA1c и TSS — R = 0,41, p = 0,02), также подтверждали наличие причинно-следственных связей между изучаемыми параметрами.

Таким образом, анализ причин формирования и клинико-функциональных особенностей течения ДПН в детском возрасте позволил выявить определенные медико-биологические закономерности течения ДПН у детей и подростков. Это явилось обоснованием к разработке новых прогностических критериев диагностики ДПН у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа на основании изучения патогенетических механизмов поражения периферической нервной системы.

Для изучения патогенетических аспектов формирования ДПН в детском возрасте нами был проведен комплексный анализ влияния степени компенсации углеводного обмена, содержания нейротрофических и эндотелиальных факторов, лежащих в основе метаболической и сосудистой теории патогенеза невропатии, на прогрессирование ДПН у детей.

Было отмечено, что ДПН быстрее прогрессировала у пациентов с длительной декомпенсацией сахарного диабета и неудовлетворительным самоконтролем за состоянием углеводного обмена. Так, у больных без ДПН медиана HbA1c составляла 7,5 (6,4; 8,4) % и имела статистически значимые отличия от показателей больных с субклинической стадией ДПН — 8,0 (7,2; 9,3) % (р = 0,01) и с клинической стадией ДПН — 9,0 (7,9; 11,5) % (р = 0,0001). Кроме того, для пациентов с клинической стадией ДПН в отличие от больных без ДПН были характерны склонность к частым гипогликемическим состояниям (38,5 и 12,4 % соответственно, р = 0,0002), легкость развития кетоза (41,5 и 27 % соответственно, р = 0,04), лабильность течения сахарного диабета.

Нарастание по мере прогрессирования ДПН и декомпенсации сахарного диабета 1-го типа уровня фермента сорбитолдегидрогеназы может свидетельствовать об активации сорбитолового пути утилизации глюкозы у детей с диабетической полиневропатией. Активация мощного энергозатратного пути утилизации глюкозы у детей и подростков с СД 1, в основе которого лежит абсолютный дефицит инсулина, усугубляет имеющийся энергодефицит и способствует быстрому прогрессированию метаболических нарушений.

С целью выявления роли нейротрофических факторов в формировании ДПН у детей и подростков с СД 1 и разработки новых информативных критериев прогнозирования течения ДПН в детском возрасте у 176 из 223 обследованных больных с СД 1 (79 %) было оценено содержание в сыворотке крови цилиарного (ciliary neurotrophic factor, CNTF) и у 130 (58,3 %) — мозгового (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) нейротрофических факторов. Анализ полученных результатов выявил статистически значимое повышение уровня CNTF [20,4 (10,8; 43,1) пкг/мл] и BDNF [9283 (8417; 9985) пкг/мл] в сыворотке крови больных с СД 1 по сравнению с группой контроля [12,2 (10,3; 18,3) пкг/мл, p = 0,001, и 7185 (6100; 7996) пкг/мл, p = 0,0001, соответственно]. Для изучения возможных взаимосвязей нейротрофических факторов с клинико-лабораторными и электрофизиологическими параметрами был проведен корреляционный анализ, в результате которого установлена прямая тесная взаимосвязь между изучаемыми концентрациями CNTF и BDNF (R = 0,76, p = 0,0023). Это свидетельствует об однонаправленности предполагаемых изменений, что было подтверждено полученными результатами.

Установлено, что уровень BDNF у лиц (n = 37) с субоптимальным (HbA1c — 7,6–9,0 %) контролем [9407 (8923; 12880) пкг/мл] и высоким (HbA1c > 9,0 %) риском (n = 51) декомпенсации СД 1 [9703 (8916; 13395) пкг/мл] был достоверно выше, чем у больных (n = 42) с оптимальным (HbA1c < 7,6 %) контролем [8798 (8077; 9260) пкг/мл] диабета (p = 0,0005; p = 0,0002 соответственно). В то же время нарастание клинико-метаболической декомпенсации СД 1 у обследованных пациентов не сопровождалось существенными отличиями концентрации сывороточного уровня CNTF: у пациентов (n = 68) с оптимальным контролем — 20,9 (11,2; 40,0) пкг/мл, у пациентов (n = 57) с высоким риском декомпенсации СД 1 — 20,4 (10,3; 50,8) пкг/мл. Полученные в процессе исследования статистически значимые обратные умеренные корреляционные связи между уровнями CNTF и HbA1c (R = –0,2523, p = 0,04), BDNF и HbA1c (R = –0,3729, p = 0,02) подтвердили наличие взаимосвязи между уровнями нейротрофинов и показателями углеводного обмена у детей и подростков с СД 1.

Представляют интерес данные, полученные при анализе содержания нейротрофических факторов у пациентов с различными стадиями диабетической полиневропатии. Проведенное исследование выявило у пациентов с субклинической стадией ДПН статистически значимое повышение концентрации мозгового [9560 (9228; 9895) пкг/мл, n = 46] и цилиарного нейротрофического факторов [24,7 (14,4; 51,2) пкг/мл, n = 68] по сравнению с контрольной группой [7185 (6100; 7996) пкг/мл, p = 0,0001, и 12,2 (10,3; 18,3) пкг/мл, p = 0,001, соответственно] и группой пациентов без ДПН [8464 (7932; 8956) пкг/мл, n = 46, p = 0,0001, и 18,5 (10,7; 26,8) пкг/мл, n = 47, p = 0,01, соответственно]. Повышение концентрации нейротрофических факторов в начальный период ДПН, вероятно, обусловлено рефлекторной экспрессией BDNF и CNTF шванновскими клетками в ответ на начинающиеся дегенеративные изменения аксонального аппарата с целью улучшения нейротрофики.

Анализ полученных результатов позволил установить, что повышение уровня BDNF выше 9000 пкг/мл у детей и подростков с СД 1 может являться ранним прогностическим признаком формирования субклинической стадии ДПН, предшествующим электрофизиологическим изменениям. Точность данного метода составила 85,28 %, чувствительность — 89,47 %; специфичность — 78,26 %.

Изучение динамики изменения цилиарного нейротрофического фактора у 46 пациентов с субклинической стадией ДПН, с уровнем BDNF, превышающим 9000 пкг/мл, выявил у них аналогичное повышение концентрации CNTF выше 30 пкг/мл. Приведенные данные позволили предложить новый тест прогнозирования субклинической стадии ДПН, основанный на оценке поражения периферических нервно-мышечных волокон по уровню цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Предлагаемый новый тест позволяет прогнозировать субклиническую стадию ДПН при уровне CNTF в сыворотке крови более 30 пкг/мл.

В последующем, по мере прогрессирования ДПН, у пациентов с клинической стадией заболевания показатели BDNF [10000 (9123,8; 13480) пкг/мл] и CNTF [20,2 (5,2; 51,2) пкг/мл] в сыворотке крови статистически значимо не отличались от уровней нейротрофинов у больных с субклинической стадией (p = 0,32 и p = 0,08 соответственно), однако отмечалось появление невропатических жалоб и достоверное ухудшение ЭМГ-показателей.

Для подтверждения роли цилиарного нейротрофического фактора в формировании тяжелого течения ДПН у детей и подростков, страдающих СД 1, был проведен статистический анализ полученных данных. С помощью разработанного макроса в среде Excel, используя метод построения характеристической ROC-кривой (Receiver-operating characteristic curve), мы получили таблицу чувствительности и специфичности, анализ которой позволил найти точку разделения (cutoff frequency) концентраций CNTF — 5,8 пкг/мл. Полученные данные позволили установить, что при значениях CNTF 5,8 пкг/мл и ниже у 16 детей и подростков развивалось тяжелое течение ДПН, характеризующееся комплексом клинических симптомов и электромиографических параметров.

В результате исследования впервые было доказано, что снижение уровня цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови у детей и подростков с СД 1 до 5,8 пкг/мл и ниже является ранним прогностическим признаком тяжелой стадии ДПН. Точность данного метода составила 93 % , чувствительность — 76 %; специфичность — 95,5 %.

Таким образом, можно сделать заключение о том, что в основе тяжелых клинических проявлений ДПН у детей и подростков лежит нарастающее на фоне декомпенсации СД 1 истощение синтеза нейротрофических факторов, преимущественно CNTF, приводящее к дегенерации нейронов.

Анализ содержания эндотелиальных факторов в сыворотке крови детей и подростков с СД 1, с учетом развития у них диабетической полиневропатии, выявил преобладание процессов вазоконстрикции уже на субклинической стадии ДПН.

Проведенные исследования свидетельствуют, что уже на начальных стадиях ДПН отмечается нарушение сбалансированной выработки эндотелием вазоактивных и ростовых факторов, приводящее к эндотелиальной дисфункции с преобладанием вазоконстрикции. При клинической стадии ДПН наблюдается прогрессирование вазоконстрикции и дисбаланса ростовых факторов, способствующее изменению их ангиогенных и нейропротекторных свойств, снижению пролиферативной активности эндотелиальных клеток и, в конечном итоге, прогрессированию ДПН.

Корреляционный анализ между эндотелином-1 (ЕТ-1) и основным фактором роста фибробластов (bFGF) у детей и подростков, страдающих СД 1, обнаружил наличие статистически обоснованной обратной корреляционной взаимосвязи (R = –0,27, р = 0,001), что дало возможность использовать определение коэффициента соотношения ET-1/bFGF для ранней диагностики ДПН.

Для изучения возможных патогенетических механизмов формирования диабетической полиневропатии в детском и подростковом возрасте нами был проведен корреляционный анализ по Спирмену и выявлены статистически обоснованные умеренные и сильные корреляционные взаимосвязи между уровнем гликемии, содержанием нейротрофических, эндотелиальных факторов и стадией ДПН.

Участие эндотелиальных (вазоактивных и ростовых) и нейротрофических факторов в механизмах формирования диабетической периферической полиневропатии у детей и подростков не вызывает сомнения. Использование новых способов ранней доклинической диагностики и прогнозирования тяжести течения ДПН у детей с сахарным диабетом 1-го типа, основанных на определении в сыворотке крови нейротрофинов и эндотелиальных факторов, будет способствовать своевременному назначению дифференцированной патогенетически обоснованной терапии.

Для разработки дифференцированной тактики лечебных мероприятий был проведен второй этап исследования, в задачи которого входила оценка эффективности применения у подростков с диабетической периферической полиневропатией альфа-липоевой кислоты, обладающей антиоксидантным действием.

Исследование проводилось по дизайну PROBE (prospective, randomized, open-label, blinded endpoint — проспективное рандомизированное исследование с открытым назначением препаратов и маскированием конечных точек, то есть «слепой» оценкой результатов лечения).

Из 223 первично обследованных детей и подростков с СД 1 у 134 (60,1 %) была выявлена диабетическая периферическая полиневропатия. На втором этапе 84 человека с ДПН (62,7 % от 134) были рандомизированы на лечение согласно критериям включения и исключения. Все обследованные больные получали интенсивную инсулинотерапию. Участники исследования произвольно были распределены на 2 группы. 1-я группа — 35 подростков с ДПН — получала препарат АЛК. Терапия препаратами альфа-липоевой кислоты продолжалась в течение 1 месяца и не прерывалась ни у одного участника исследования. Спустя 1 и 6 месяцев от начала лечения проводилось повторное обследование пациентов для анализа результатов терапии.

Выбор альфа-липоевой кислоты в качестве патогенетического средства лечения ДПН у подростков с сахарным диабетом 1-го типа был обусловлен в первую очередь ее антиоксидантным действием.

В состав 1-й группы пациентов, получавших АЛК, вошли подростки в среднем 15 (14; 16) лет, с продолжительностью сахарного диабета 1-го типа 7,0 (2,7; 10,3) года, получавших суточную дозу инсулина 0,95 (0,8; 1,1) ЕД. Группу сравнения составили 20 подростков с сахарным диабетом 1-го типа, из них 9 были из подгруппы ДПН (1+), то есть имели субклиническую стадию ДПН, и 11 — с клинической стадией (подгруппа ДПН (2+)). Все пациенты из группы сравнения находились только на интенсифицированной инсулинотерапии и не получали никаких других препаратов на протяжении предшествующих 6 месяцев.

Пациенты 1-й группы и группы сравнения были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, возрасту манифестации и длительности СД 1. Продолжительность ДПН, суточная доза получаемого инсулина также статистически не отличались у пациентов, получавших и не получавших АЛК. Обе группы были уравновешены по количеству и характеру осложнений и сопутствующих заболеваний.

На фоне терапии препаратом альфа-липоевой кислоты у пациентов 1-й группы выраженность симптомов невропатии значительно уменьшилась, вплоть до полного регрессирования субъективных жалоб. Средний балл по шкале TSS снизился на фоне лечения на 75 % [от 5,33 (3,66; 7,33) до 1,33 (0,5; 3,33) балла, p = 0,001)], суммарный индекс по шкале НДС — на 37,5 % (p = 0,001) за счет улучшения болевой, температурной и вибрационной чувствительности, нормализации ахилловых и коленных сухожильных рефлексов. У подростков из группы сравнения через 1 месяц наблюдения выраженность неврологических симптомов практически не изменилась.

В результате лечения АЛК у подростков 1-й группы отмечалось статистически значимое снижение уровня гликемии в течение суток при неизменном уровне гликированного гемоглобина.

Особое внимание следует обратить на тот факт, что включение препарата альфа-липоевой кислоты в терапию подростков с ДПН приводило к уменьшению дисбаланса вазоактивных эндотелиальных факторов, выбранных в качестве критериев эффективности лечения с учетом антиоксидантных свойств АЛК. В то же время у пациентов группы сравнения не было обнаружено изменения концентрации эндотелина-1 и метаболитов оксида азота через 1 месяц наблюдения.

Установлена статистически значимая положительная динамика содержания вазоактивных эндотелиальных факторов на фоне лечения АЛК у пациентов как с клинической, так и с субклинической стадией невропатии, что подтверждало необходимость назначения АЛК подросткам с СД 1 уже на субклинической стадии ДПН.

Терапия АЛК в течение 1 месяца приводила к стабилизации измененных электромиографических параметров. На фоне лечения АЛК при стимуляции двигательного нерва n.peroneus отмечалось увеличение амплитуды М-ответа на 71,2 %, СРВ — на 3,0 % и статистически значимое снижение РЛ на 29,4 % (p = 0,05).

С целью оценки влияния АЛК на качество жизни обследованных пациентов проводилось сравнение исходного показателя самоконтроля диабета, полученного по результатам анкетирования [44 (38; 52) балла], с ПСД через 1 месяц лечения альфа-липоевой кислотой [55 (44; 56) баллов]. Анализ анкет самоконтроля диабета показал, что у пациентов 1-й группы на фоне лечения альфа-липоевой кислотой ПСД статистически значимо (p = 0,03) возрастал за счет улучшения компенсации СД 1 (уменьшения эпизодов гипер- и гипогликемии, «перепадов» гликемии). В группе сравнения через 1 месяц наблюдения ПСД [50 (47; 53) балла] практически не отличался от исходного [49 (44; 54,6) балла].

Вышеуказанное, а также отсутствие существенных побочных эффектов и хорошая переносимость непродолжительного приема небольших доз альфа-липоевой кислоты в таблетированной форме свидетельствует об эффективности ее применения у подростков с ДПН.

С целью подтверждения эффективности применения альфа-липоевой кислоты при ДПН было проведено дальнейшее катамнестическое наблюдение за больными (6 месяцев от начала терапии). Анализ клинического состояния пациентов с ДПН, получавших АЛК, показал, что через 6 месяцев активность и интенсивность неврологической симптоматики, оцененные по шкалам TSS и НДС, результаты ЭМГ-параметров не имели статистически значимых отличий от данных, полученных через 1 месяц терапии.

Следует отметить, что у всех пациентов с субклинической стадией ДПН отмечался положительный терапевтический эффект от приема АЛК, который сохранялся в течение 6 месяцев от начала терапии. Что касается подростков с клинической стадией (n = 18), то через 6 месяцев у 16 из них сохранялся положительный эффект от лечения. И только у 2 (5,7 %) была отмечена неблагоприятная динамика, характеризующаяся нарастанием невропатических симптомов, оцененных по шкалам TSS и НДС, и ухудшением ЭМГ-параметров (снижение амплитуды М-ответа, повышение резидуальной латентности). Это было связано с низкой комплайентностью пациентов к лечению (неудовлетворительной мотивацией на постоянное проведение самоконтроля).

Таким образом, в группе пациентов с ДПН, получавших альфа-липоевую кислоту, неблагоприятная динамика через 6 месяцев наблюдения отмечалась у 5,7 % больных (из 35 человек). В группе же сравнения через 6 месяцев наблюдения неблагоприятная динамика зарегистрирована у 6 (30 % от 20 человек): у 2 пациентов с исходной субклинической стадией ДПН сформировалась клиническая стадия; у 4 больных с клинической стадией отсутствовала положительная динамика, что требовало их госпитализации для проведения лечения. То есть за время наблюдения потребность в госпитализации у пациентов с ДПН, получавших АЛК, была в 5,3 раза ниже, чем у подростков с ДПН из группы сравнения (p = 0,001). Снижение потребности в госпитализации предполагало уменьшение затрат в 5,3 раза, что отчетливо отражало фармакоэкономическую эффективность применения АЛК.

Проведенные математические расчеты свидетельствовали о статистической эффективности лечения АЛК подростков с диабетической периферической невропатией, что подтверждалось положительным значением показателя снижения абсолютного риска (САР = 0,24), наиболее точно отражающим пользу проводимого вмешательства. Об эффективности лечения наглядно свидетельствовал показатель ЧБНЛ (число больных, нуждающихся в лечении), позволяющий определить, что для предотвращения неблагоприятного исхода — прогрессирования ДПН у 1 больного сахарным диабетом необходимо провести лечение АЛК у 4,2 подростка. Числовые границы доверительного интервала (ДИ) для относительного риска (ОР) прогрессирования ДПН были статистически значимо ниже в группе пациентов, пролеченных альфа-липоевой кислотой, чем в группе сравнения. Таким образом, имело место снижение относительного риска (СОР) прогрессирования ДПН (обе границы ДИ < 1), что свидетельствовало об эффективности лечения АЛК. Полученные числовые границы доверительного интервала для отношения шансов (ОШ) также говорили о том, что шанс прогрессирования ДПН был статистически значимо ниже в группе лечения альфа-липоевой кислотой, чем в группе сравнения (обе границы ДИ располагались левее единицы, ДИ < 1).

Учитывая опасность и дорогостоящее лечение синдрома диабетической стопы — грозного финала ДПН, отсутствие существенных побочных эффектов и хорошую переносимость непродолжительного приема небольших доз АЛК, становится очевидным результат принятия решения о целесообразности применения АЛК для лечения как субклинической, так и клинической стадии ДПН у подростков с целью нормализации дисбаланса эндотелиальных факторов, инициирующих запуск патологического каскада механизмов формирования ДПН.

Результаты проведенного исследования позволили получить принципиально новые данные о механизмах развития невропатии и явились основой для разработки алгоритма ранней диагностики, прогнозирования течения и выбора тактики лечения диабетической полиневропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа (рис. 1). Использование предложенного алгоритма будет способствовать предупреждению прогрессирования столь грозного инвалидизирующего осложнения диабета на ранних этапах его развития, улучшению качества жизни подростков с диабетической периферической полиневропатией.

Итак, полученные данные позволяют сформулировать концепцию развития диабетической периферической полиневропатии у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1-го типа, в основе которой лежат нарушения соотношения между факторами повреждения, приводящими к эндотелиальной дисфункции и нарушению кровотока в vasa nervorum периферических нервов, и нейротрофическими факторами, обеспечивающими процессы реиннервации в них, что позволило обосновать дифференцированный подход к проведению патогенетической терапии.

Выводы

1. Диабетическая периферическая полиневропатия диагностируется у 60,1 % детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа, причем субклиническая стадия — у 51,5 %, клиническая — у 48,5 %. Более раннему дебюту ДПН способствует манифестация СД 1 в критические периоды детства (в дошкольном возрасте и пубертатном периоде), длительность и степень компенсации заболевания.

2. Нарастание по мере прогрессирования диабетической периферической полиневропатии уровня фермента сорбитолдегидрогеназы свидетельствует об активации у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа более энергозатратного полиолового пути обмена глюкозы, что усугубляет клинические проявления заболевания у данного контингента больных.

3. Выявленные статистически обоснованные умеренные и сильные корреляционные зависимости между показателями гликемии, стадией нейропатии, эндотелиальными (вазоактивными и ростовыми), а также нейротрофическими факторами свидетельствуют о тесной взаимосвязи сосудистых и метаболических расстройств при диабетической периферической полиневропатии, что позволило создать концептуальную модель развития данного осложнения сахарного диабета 1-го типа у детей и подростков.

4. Дифференцированное назначение подросткам с различными стадиями диабетической периферической полиневропатии альфа-липоевой кислоты, уменьшающей дисбаланс вазоактивных эндотелиальных факторов, способствует улучшению клинических и электрофизиологических параметров, снижает риск прогрессирования диабетической периферической полиневропатии у подростков.

5. Использование разработанного алгоритма ранней диагностики, прогнозирования течения и выбора тактики лечения диабетической полиневропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа, способствует предупреждению прогрессирования столь грозного инвалидизирующего осложнения диабета на ранних этапах его развития, повышению качества жизни подростков с диабетической периферической полиневропатией.