Международный эндокринологический журнал 5(17) 2008

Сахарный диабет (СД) является наиболее распространенным хроническим эндокринным заболеванием. Количество больных СД неуклонно возрастает. По данным Diabetes Atlas, в 2008 году в мире зарегистрировано 246 млн больных СД 2-го типа. В разных странах число таких пациентов составляет от 3 до 10 % населения. По данным ряда авторов, распространенность СД среди лиц старше 65 лет достигает 20 %. Другими словами, каждый пятый человек, достигший этого возраста, имеет нарушение углеводного обмена. Еще у 10 % этой возрастной группы имеется скрытый, т.е. недиагностированный, СД.

Сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности у больных СД 2-го типа. Относительный риск смерти у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе повышен на 30 %, у лиц с недиагностированным СД — на 80 % и у людей, которым поставлен диагноз СД, относительный риск смерти увеличен в 2,8 раза по сравнению с лицами, не имеющими СД. Риск инфаркта миокарда (ИМ) возрастает в 5 раз при сочетании СД 2-го типа и артериальной гипертензии (АГ). При этом смертность после перенесенного ИМ при том же сочетании увеличивается в 6 раз. А риск развития острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) возрастает в 8 раз при сочетании СД 2-го типа и АГ.

Следует обратить внимание на то, что 75 % пациентов, страдающих СД 2-го типа, имеют повышенные цифры артериального давления (АД). Факторы риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и атеросклероза условно можно разделить на следующие группы: некорригируемые (возраст, пол, наследственность); корригируемые (повышенные цифры АД, курение, несбалансированное питание, ожирение и гиподинамия); частично корригируемые (дислипидемия: снижение количества липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и повышение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП); СД (гиперинсулинемия и инсулинорезистентность); психоэмоциональное напряжение).

Все эти факторы риска неоднократно изучались в многочисленных исследованиях. Остановимся более подробно на некоторых из них.

Пол. Как известно, до наступления менопаузы женщины значительно реже страдают ИБС — их защищает эстрадиол. Однако после того как происходит угасание функции яичников, частота встречаемости ИБС у мужчин и у женщин выравнивается. В постменопаузе снижение уровня эстрогенов приводит к повышению ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов и снижению ЛПВП, что делает возможным изменения в сосудистой стенке. Стоит обратить внимание, что при наличии СД как у мужчин, так и у женщин независимо от сохранности функции яичника ИБС и атеросклероз встречаются с одинаковой частотой.

Дислипидемия. Хотя уровень ЛПНП обычно нормальный, скорости синтеза и удаления ЛПНП увеличены. Размер и плотность частиц ЛПНП у людей, страдающих СД 2-го типа, в значительной степени зависят от уровня триглицеридов. При гипертриглицеридемии повышается содержание мелких, более плотных фракций ЛПНП. «Осахаренные» (гликозилированные) ЛПНП более склонны к окислительной модификации. При эпидемиологических исследованиях у людей, страдающих СД 2-го типа, часто обнаруживают гиперхолестеринемию, связанную с повышением ЛПНП. По данным ряда исследований, повышение холестерина плазмы выявляется у 54–77 % пациентов. Однако частота гиперхолестеринемии при СД 2-го типа и у людей, не имеющих данной патологии, примерно одинакова. Большинство исследователей считают, что повышение ЛПНП у больных СД 2-го типа обусловлено в основном генетическими причинами. Уменьшение уровня триглицеридов отмечается при терапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины, а также при снижении веса у больных СД 2-го типа с ожирением. Однако часто уровень триглицеридов остается повышенным у такой категории пациентов, несмотря на нормализацию уровня гликемии. При этом чем выше уровень общего холестерина у больных СД 2-го типа, тем выше риск сердечно-сосудистной смертности у данного пациента. В то же время выявлено, что при одном и том же уровне холестерина смертность больных в связи с наличием ИБС выше в 3–4 раза при сопутствующем СД 2-го типа в сравнении с ситуацией, когда СД 2-го типа отсутствует.

Среди причин формирования атеросклероза у пациентов СД 2-го типа выделяют количественные и качественные изменения липопротеидов крови. Из количественных изменений наиболее характерны гипертриглицеридемия и уменьшение уровня холестерина ЛПВП, которые встречаются приблизительно у 20 % больных. Уменьшение холестерина ЛПВП определяется и при впервые выявленном СД 2-го типа, и у больных с ранее диагностированным СД 2-го типа и находящихся на комплексной терапии, включающей как диету, так и пероральные сахароснижающие препараты и/или инсулин. Из качественных изменений — образование маленьких плотных частиц ЛПНП. Гиперхолестеринемию, обусловленную повышением ХС ЛПНП, при СД 2-го типа находят с такой же частотой, как и у лиц без СД. Выявлена связь между уровнем триглицеридов и риском возникновения ИБС и атеросклероза у больных СД 2-го типа. По данным 11-летнего исследования (Paris Prospective Study), уровень триглицеридов связан с риском смерти от ИБС и ее осложнений при сочетании с СД 2-го типа. Уровень триглицеридов может иметь более важную прогностическую ценность в отношении развития коронарного атеросклероза, чем другие факторы риска. По мнению M. Laakso и соавт., важное прогностическое значение в отношении заболеваемости и смертности от ИБС и ее осложнений у пациентов с СД 2-го типа имеет снижение уровня ЛПВП — содержание менее 0,9 ммоль/л сопровождается 4-кратным увеличением риска смерти от сердечной патологии. В Финляндии было проведено проспективное исследование при участии 1059 человек среднего возраста, страдающих СД 2-го типа, в котором было показано, что повышение триглицеридов > 2,3 ммоль/л и снижение ЛПВП < 1,0 ммоль/л сопровождается двукратным увеличением риска развития ИБС и смертности в связи с  ней независимо от других факторов риска.

Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность вне зависимости от нарушений липидного обмена являются  факторами риска развития ИБС. Выявлена связь между инсулинорезистентностью и низким уровнем ЛПВП. Количество ЛПВП увеличивается при терапии СД 2-го типа инсулином и снижении веса пациентов. Гиперинсулинемия является независимым предиктором риска развития ИМ и смерти от осложнений ИБС вне зависимости от возраста, индекса массы тела, АД и уровня холестерина, курения и физической активности. Проспективные эпидемиологические исследования показали, что гиперинсулинемия увеличивает риск развития ангиографически подтвержденного коронарного атеросклероза и коррелирует с повышенной смертностью от него. Одномоментное исследование (Atherosclerosis Risk in Communities Study) подтвердило взаимосвязь между уровнем инсулина натощак и степенью атеросклеротического поражения стенок артерий. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что инсулинорезистентность в значительно большей степени, чем гиперинсулинемия, ассоциирована с атеросклерозом, тромбогенезом, гипертензией, ожирением и СД. При ожирении базальная и суточная секреции инсулина в 3–4 раза выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Исследование японских ученых у больных с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом выявили существование тесной взаимосвязи между степенью резистентности к инсулину и выраженностью коронарного атеросклероза. Играет роль и наследственность как по развитию СД, так и по развитию ИБС и атеросклероза. Не стоит упускать из виду наличие в семьях нарушений липидного обмена, свертываемости крови, повышенного артериального давления, измененной реактивности со стороны нервной системы и, разумеется, СД. Роль наследственного фактора определяется существованием генов, мутации которых могут вызвать гиперхолестеринемию и ранний атеросклероз. Что касается наследования СД, то если данная патология имеется у родителей или близких родственников, риск развития СД возрастает в 2 раза при наличии ожирения 1-й степени, в 5 раз — при ожирении 2-й степени и в 10 раз — при ожирении 3-й степени.

Клинические исследования, основным из которых является многоцентровое клиническое исследование UKPDS, показали, что адекватный контроль АД, липидных нарушений и контроль гипергликемии значительно улучшают течение самого диабета и предупреждают его макрососудистые осложнения. Тщательная компенсация углеводного обмена, по данным UKPDS, приводит к снижению частоты развития ИМ у больных, страдающих ИБС, на 16 %. В этом многоцентровом проспективном исследовании статистически достоверно снижалась частота развития ИМ у пациентов, получавших метформин, на фоне лечения которым уменьшалась инсулинорезистентность. Как правило, гиперинсулинемией, с последующим возможным развитием инсулинорезистентности, страдают лица с избыточной массой тела и ожирением. Причем наиболее неблагоприятной является категория лиц именно с избыточной массой тела. По данным Фремингемского исследования, смертность мужчин с массой тела, превышающей идеальную на 10–20 %, в 2 раза выше по сравнению с лицами с нормальной массой тела. В последнее время четко доказан неблагоприятный прогноз в связи с ожирением по так называемому центральному типу, т.е. скоплением жировых отложений на передней брюшной стенке, и что самое неприятное — вокруг внутренних органов. Этот тип ожирения оказывает влияние на атеро-склеротическое поражение сосудов. При этом следует помнить, что 80 % пациентов с СД 2-го типа страдают ожирением той или иной степени выраженности.

Отдельно хочется остановиться еще на одном факторе развития ИБС и атеросклероза, а именно — на дисфункции эндотелия вследствие курения. Основное воздействие данного фактора риска (курения) на патогенез атеросклероза связывают с его системным воздействием на сердечно-сосудистые показатели: увеличение ударного объема, ЧСС, повышение минутного объема, воздействие на липидный и углеводный обмен, обмен катехоламинов, свертываемость крови. Существует четкая зависимость степени стенозирования сосудов атеросклеротическими бляшками от количества потребляемого никотина. Доказана реакция сердечно-сосудистой системы в виде возможного спазма коронарных артерий и метаболических изменений под влиянием никотина (здесь следует обратить внимание на тот факт, что «легкие» сигареты влияют на сосудистую стенку не меньше, чем обычные сигареты).

Причина таких изменений лежит в дисфункции эндотелия, возникающей под воздействием никотина. Дисфункции эндотелия в настоящее время уделяется очень большое и пристальное внимание. Необходимо обратить внимание на тот факт, что при СД гипергликемия сама по себе является мощным фактором, инициирующим образование свободных радикалов различными путями (аутоокисление глюкозы, полиоловый шунт и другие). Таким образом, при анализе представленных данных о факторах риска развития сердечно-сосудистой патологии и атеросклероза наиболее важными представляются окислительный стресс, дисфункция эндотелия и дислипидемия. При СД сюда добавляются инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и, разумеется, гипергликемия. Все эти факторы формируют начало развития атеросклеротических изменений в сосудах и могут провоцировать вазоспастические изменения в интактных сосудах.

Коррекция дислипидемий при СД 2-го типа

Предупреждение и лечение этих изменений при СД в первую очередь заключается в нормализации уровня гликемии. Доказано, что снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,9 % приводит к снижению риска развития любого осложнения СД или смерти, связанной с СД, на 12 %, ИМ — на 16 %. Нормализация цифр АД с целевыми значениями у пациентов с СД 2-го типа 140/80 мм рт.ст. ведет к снижению риска развития инсульта на 44 %, сердечной недостаточности — на 56 %. Как уже было сказано, самый высокий процент снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, по данным UKPDS, был в группе пациентов, получавших метформин. Это связано с тем, что данный препарат нивелирует один из основных факторов риска при сахарном диабете 2-го типа — инсулинорезистентность и, как ее следствие, гиперинсулинемию.

Не менее важным, чем нормализация уровня гликемии и АД, для коррекции липидных нарушений является снижение массы тела. По данным UKPDS, снижение веса у пациентов, страдающих СД 2-го типа, привело к снижению риска ИМ на 39 %, риска развития любых осложнений СД — на 32 %. Встает резонный вопрос: как снижать вес? Несомненно, что на первом месте стоит строгое соблюдение гипокалорийной диеты. Причем очень важно донести до сознания пациента, что данные диетические рекомендации даются не на 2 недели — 1,5 месяца, а на всю оставшуюся жизнь. Причем следует обратить внимание пациентов и на то, что снижение массы тела значительно облегчает контроль АД, уровня гликемии, уменьшаются боли в суставах и спине, от которых, как правило, страдают люди с избыточной массой тела. При не очень высоких уровнях холестерина и триглицеридов гипокалорийная и гипохолестериновая диета также может положительно повлиять на их уровень. Давайте задумаемся над простым вопросом: сколько препаратов получает наш пациент? Как минимум один (а то и два) сахароснижающих препарата, чаще всего комбинацию из двух гипотензивных препаратов, антиангинальный препарат, средство, улучшающее микроциркуляцию, антикоагулянт — это не считая ноотропов, антидепрессантов, слабительных и т.д. Если все это посчитать, то получится никак не меньше 4–5 препаратов. При этом не следует забывать следующий постулат фармакологии: как могут взаимодействовать метаболиты двух медикаментозных средств — можно просчитать и предсказать. Все, что больше трех — непредсказуемо. А ведь мы вынуждены назначать свои пациентам такое количество препаратов, поскольку лечить приходится все и сразу. К чему, собственно, эти подсчеты? Дело в том, что когда упоминается термин «дислипидемия», первое, что приходит на ум, — гиполипидемические средства. На самом деле, по нашему мнению, подключать эти препараты к терапии следует тогда, когда испробованы все остальные средства (диета, снижение массы тела, физические нагрузки) и они не принесли результата. На каком гиполипидемическом препарате остановить свой выбор? Когда начинать медикаментозное лечение? Согласно мнению экспертной комиссии National Cholesterol Education Program (NCEP), у больных СД 2-го типа начало гиполипидемической терапии показано, если уровень холестерина ЛПНП, несмотря на диетотерапию и снижение массы тела, превышает 3,4 ммоль/л. Целевые значения ЛПНП — < 2,6 ммоль/л (табл. 1).

В настоящее время наиболее популярной среди гиполипидемических средств является группа статинов. Статины объединяют полусинтетические (производные грибов — ловастатин, правастатин, симвастатин) и синтетические соединения (аторвастатин, флувастатин, церовастатин). Механизм их действия — угнетение синтеза холестерина в печени на стадии мевалоновой кислоты вследствие обратимого ингибирования ключевого фермента 3-гидрокси-метиоглутарил-коэнзим А-редуктазы и увеличение числа и активности ЛПНП-рецепторов печеночных клеток, что способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Это, в свою очередь, ведет к уменьшению в плазме крови концентрации холестерина, триглицеридов, ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности. Параллельно повышается уровень антиатерогенной фракции холестерина ЛПВП. Нормализация липидного спектра приводит к замедлению прогрессирования и регрессированию коронарного атеросклероза (исследования GISSI, MARS, PLAC-I, REGRESS). Статины стабилизируют «нестабильные» («активные») атеросклеротические бляшки, повышают продукцию NO, тем самым увеличивая дилатацию коронарных сосудов. Статины обладают также и противовоспалительным эффектом, подавляя образование молекул адгезии, тормозя прилипание лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижая секреторную активность и пролиферацию макрофагов в атеросклеротической бляшке и др. Статины хорошо всасываются, достигая максимальной концентрации в плазме крови в интервале между 1 и 2 часами. Статины и их метаболиты связываются с белками плазмы крови, большая часть статинов выделяется с желчью (табл. 2). В связи с этим перед началом терапии статинами и в процессе лечения необходим строгий контроль показателей функции печени. Препараты противопоказаны при беременности, лактации и индивидуальной непереносимости любого компонента препарата.

Доказана эффективность применения этих препаратов у больных СД. Снижение коронарных эпизодов у этих пациентов подтверждает возможность использования статинов в первичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний. Риск инсульта (в том числе геморрагического) снижается на 29–31 %.

Есть основание полагать, что выраженность действия статинов на микроциркуляторное русло неодинакова у различных препаратов этой группы. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом прямом сравнительном исследовании PROVITE-IT у 4162 больных с острым ИМ или нестабильной стенокардией сравнивалось воздействие 40 мг правастатина и 80 мг аторвастатина на развитие сердечно-сосудистых осложнений. Оказалось, что аторвастатин достоверно более выраженно улучшает выживаемость больных с острым коронарным синдромом, чем правастатин. При этом благоприятное воздействие аторвастатина можно было обнаружить уже через 30 дней от начала лечения. Столь быстрый клинический эффект трудно связать с гиполипидемическим действием препарата. Вероятнее всего, это проявление плейотропного влияния препарата на тканевые воспалительные процессы, резко активизированные у больных острым коронарным синдромом и неблагоприятно воздействующие на уровень миокардиальной микрососудистой циркуляции. Наиболее выражены эти нарушения у пациентов с СД.

Начальная доза аторвастатина составляет 10 мг, максимальная суточная доза — 80 мг.

Суммируя полученные данные, можно сказать, что у больных СД 2-го типа в момент постановки диагноза необходимо оценивать липидный спектр крови. Контрольные параметры этих показателей представлены в табл. 1.

Таким образом, коррекция дислипидемических нарушений при СД не менее важна и актуальна, чем нормализация уровня гликемии. Хотя компенсация углеводного обмена по-прежнему занимает первое место. Хочется еще раз обратить внимание на то, что коррекция как углеводных, так и липидных нарушений — это многокомпонентная терапия, включающая диетотерапию (на первом месте), режим дозированных физически нагрузок и лекарственную терапию.