Международный неврологический журнал 5(21) 2008

Дети с различными формами эпилепсии составляют значительную долю всех больных в детской неврологической клинике. В части случаев необходим контроль содержания антиконвульсантов в крови.

Показаниями для определения концентрации препаратов в крови являются клинические ситуации, в которых терапия неэффективна и есть основания полагать, что выбрана неадекватная доза, нарушены абсорбция или выведение препарата, пациент не принимает препарат.

Определять уровни антиконвульсантов необходимо также в случае проведения политерапии, особенно если фармакокинетическое взаимодействие препаратов неизвестно, непредсказуемо или по этому вопросу имеют место противоречивые данные.

Мониторинг уровня препаратов в крови может быть полезным, если у пациента развились токсические эффекты, особенно в случае политерапии антиэпилептическими препаратами со сходным спектром нежелательных явлений. Данные о концентрациях препаратов позволяют клиницисту определить, какой из антиконвульсантов «виновен».

Для препаратов с нелинейной фармакокинетикой (фенитоин, карбамазепин, вальпроаты) подбор дозы желательно осуществлять с контролем их уровня в крови. Значимость этого метода усиливается, когда терапия проводится в особых условиях — новорожденные, почечная или печеночная недостаточность, гипоальбуминемия или инфузия антиконвульсантов при купировании эпилептического статуса.

С учетом этих положений лаборатория нашей клиники была оборудована аппаратом жидкостной хроматографии «Милихром-4» (Россия). Для проведения исследования требуется калибровка прибора с помощью чистого действующего вещества без примесей. В настоящее время в нашей лаборатории возможно определение уровней наиболее часто используемых антиконвульсантов — вальпроата натрия, карбамазепина, фенобарбитала, ламотриджина и топирамата.

Для анализа берется 0,5–1 мл венозной крови. Время забора крови варьирует в зависимости от клинической ситуации. Если показанием для исследования послужили неэффективность терапии или предполагаемые лекарственные взаимодействия, то образец крови получают непосредственно перед приемом дозы препарата. При исследовании в ситуации токсических эффектов кровь забирают в момент появления симптомов или предполагаемого пика концентрации, если симптомы не демонстрировали флуктуаций.

За последние 5 лет было проведено 521 исследование уровней различных антиконвульсантов в крови по разным показаниям. Наиболее часто исследовались карбамазепин и вальпроаты, так как они являются базисными в терапии различных форм эпилепсий, часто комбинируются и обладают фармакокинетическим взаимодействием.

Из 521 исследования в 349 случаях определялся уровень вальпроатов, в 126 случаях — уровень карбамазепина. Другие антиконвульсанты исследовались значительно реже: фенобарбитал — 26, топирамат — 13, ламотриджин — 8 случаев (рис. 1).

Основными причинами, по которым проводился мониторинг уровня препаратов в крови, послужили неэффективность терапии, политерапия и токсические эффекты. В части случаев эти показания сочетались. Достоверной разницы в частоте событий, приведших к мониторингу уровней антиконвульсантов, между вальпроатами и карбамазепинами не было (рис. 2).

Неэффективность монотерапии была наиболее частым поводом для определения уровня противосудорожных препаратов. Это показание часто комбинировалось со вторым по частоте показанием к мониторингу — политерапией. Наиболее актуален мониторинг уровня вальпроатов при комбинациях «вальпроаты + ламотриджин» и «вальпроаты + карбамазепин».

Среди детей, у которых определялся уровень вальпроатов, у 15 чел. (4,3 %) была выявлена концентрация, превышающая целевой уровень, у 25 человек (7,16 %) концентрация была ниже целевой.

Среди детей, у которых определялся уровень карбамазепина, эти цифры составили 8 (6,35 %) и 10 человек (7,94 %) соответственно.

Концентрации топирамата, ламотриджина и фенобарбитала во всех случаях оказались в пределах терапевтического диапазона.

Что касается вальпроатов: оказалось, что зависимость между принимаемой дозой и концентрацией препарата в крови не имеет закономерного характера. Все отклонения от целевого уровня наблюдались у детей, получающих средние терапевтические дозы вальпроатов — 20–30 мг/кг/сут.

Неэффективность в связи с недостаточной концентрацией препарата чаще встречалась при приеме пролонгированных форм препарата, как карбамазепина, так и вальпроатов.

Были лабораторно подтверждены 8 случаев, когда клинически возникали подозрения на отказ пациентов от приема антиконвульсантов.

Полученные данные способствовали коррекции проводимой терапии. При токсических концентрациях дозу уменьшали или проводили смену препарата. При концентрации ниже терапевтической проводилась попытка увеличения дозы или замена пролонгированной формы препарата на обычную, а при отсутствии последующего нарастания концентрации антиконвульсант заменялся. В отсутствие клинического эффекта при наличии достаточно высокого уровня препарата в крови проводилась его замена.

Таким образом, мы можем констатировать, что определение уровня антиконвульсантов в крови может дать врачу ценную информацию для принятия решений по терапии. Эффекты терапии в большей степени соответствуют концентрации препарата в крови, чем его дозе, и потому эти данные могут частично заменить клинические в оценке ее безопасности, особенно у пациентов с коммуникативными проблемами (маленький возраст, снижение когнитивных функций, неврологический дефицит).

Соотношение «доза — концентрация — эффект» не представляется линейным. Каждый пациент имеет индивидуальный терапевтический диапазон, который может существенно отличаться от стандарта.

Несмотря на свои ограничения, определение концентрации антиконвульсанта в крови может быть полезным и ложно использоваться для коррекции неэффективной терапии и, особенно для контроля безопасности у некоммуникабельных больных, для подтверждения токсических эффектов препарата и прекращения приема лекарства пациентом.