Международный эндокринологический журнал 5(17) 2008

Введение

Уровень заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа прогрессивно растет во всем мире [1]. При этом почти 70 % больных, страдающих от этого заболевания, погибают вследствие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Последнее обстоятельство объясняет, почему в руководствах по кардиологии сахарный диабет 2-го типа однозначно идентифицируется с сердечно-сосудистыми заболеваниями [2, 3].

В новых международных рекомендациях по терапии сахарного диабета устанавливаются более жесткие рамки контроля над факторами, увеличивающими кардиоваскулярный риск [4]. В частности, артериальное давление должно удерживаться на уровне менее 130/80 мм рт.ст., а уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) должен составлять менее 2,5 ммоль/л (95 мг/дл). Ожидается, что в ближайшем будущем пороговые значения будут снижены и для гликозилированного гемоглобина (HbA_1C). В целом же все перечисленные нововведения требуют более рационального использования имеющихся в распоряжении врача терапевтических возможностей.

Производные сульфонилмочевины относятся к пероральным сахароснижающим средствам, которые пригодны для начальной фармакотерапии сахарного диабета [4]. Известно, что эти препараты взаимодействуют с рецепторами как поджелудочной железы, так и c рецепторами сердечно-сосудистой системы. Поэтому многие исследователи пытаются выяснить, оказывают ли производные сульфонилмочевины негативное влияние на сердце и сосуды. Однако, несмотря на это, на сегодняшний день остается неясным, имеют ли их кардиоваскулярные эффекты хоть какое-то клиническое значение или же являются всего лишь интересным экспериментальным феноменом.

Поэтому настоящий обзор посвящен аспектам метаболического и сердечно-сосудистого действия препаратов сульфонилмочевины.

Контроль уровня гликемии как один из факторов снижения риска развития сосудистых заболеваний

Улучшение гликемического контроля предотвращает развитие и/или прогрессирование микрососудистых и, в меньшей степени, макрососудистых осложнений. Эпидемиологический анализ данных исследования UKPDS показал, что каждый 1 % снижения уровня гликозилированного гемоглобина клинически и статистически значимо связан с уменьшением риска развития микро- и макрососудистых осложнений (табл. 1) [5].

В исследовании DCCT [6], а также в последовавшем за ним эпидемиологическом исследовании EDIC [7] изучали влияние интенсивной терапии инсулином на течение сахарного диабета 1-го типа. При проведении исследования DCCT 1441 больной были случайным образом поделены на две группы: те, которые получали интенсивную терапию инсулином, и те, которые получали стандартную инсулиновую терапию. В исследовании EDIC все пациенты получали интенсивную терапию инсулином. Оказалось, что спустя 21 год наблюдения в той EDIC-группе больных, которая во время исследования DCCT получала интенсивную терапию инсулином, частота кардиоваскулярных осложнений была примерно в два раза меньше, чем во второй клинической группе. Частота сердечных осложнений была достоверно ниже даже после того, как учли феномен альбуминурии. Следовательно, полученные данные подтверждают положительное влияние контроля гликемии на предупреждение развития кардиоваскулярных заболеваний. Тем не менее необходимо выполнить и более длительные исследования.

Остается спорным вопрос о том, какой же путь достижения контроля гликемии является наиболее эффективным и безопасным. Тридцать пять лет назад в исследовании UGDP [8] была обнаружена высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в группе пациентов, принимавших толбутамид, в сравнении с получавшими инсулин и плацебо-группой, хотя контроль гликемии был улучшен. К недостаткам исследования UGDP относят включение пациентов без диабета, дисбаланс рандомизации, низкую приверженность к лечению [9, 10]. Почти три десятилетия спустя в исследовании UKPDS [11] (средняя длительность наблюдения пациентов — 10 лет) было обнаружено, что ряд производных сульфонилмочевины не оказывает каких-либо вредных воздействий при сравнении с инсулином. За год до публикации результатов исследования UKPDS в исследовании DIGAMI 1 было выявлено долговременное (3,5 года) положительное влияние интенсивной инсулинотерапии (начинавшейся в острой фазе инфаркта миокарда и продолжавшейся 3 месяца и более) на смертность и заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями по сравнению с более «мягкими» режимами терапии (т.е. меньшее количество инъекций инсулина или пероральных противодиабетических препаратов) [12]. Совсем недавно исследование DIGAMI 2 подтвердило важность гликемического контроля как такового, даже если не учитывать сопутствующую терапию [13, 14]. При проведении ретроспективного анализа 5795 пациентов из Саскачеванской базы данных, не так давно начавших принимать пероральные сахароснижающие препараты, было обнаружено, что более высокие дозы сульфонилмочевины обусловливали более высокую смертность [15]. Однако подобные базы данных не содержат информации о массе тела и уровне артериального давления больных, о контроле уровня глюкозы и липидов. Например, более высокие дозы сахароснижающих препаратов могут использоваться для терапии более тяжелых форм сахарного диабета, которые сами по себе чаще приводят к летальному исходу. Более того, только в исследовании UKPDS сравнение сахароснижающих препаратов проведено на отдаленных конечных точках. Следовательно, правильная постановка вопроса должна быть такой: обеспечивают ли пероральные сахароснижающие средства более качественную защиту от развития кардиоваскулярных событий у больных со сходным уровнем контролируемой гликемии?

Механизмы действия пероральных сахароснижающих средств и их вклад в риск развития сосудистых нарушений

Влияние стимуляторов секреции инсулина и средств, повышающих чувствительность к инсулину, на риск сосудистых нарушений при сахарном диабете

Сахарный диабет 2-го типа характеризуется инсулинорезистентностью и относительной инсулинопенией. Основные группы пероральных сахароснижающих препаратов представлены стимуляторами высвобождения инсулина, средствами, повышающими чувствительность к инсулину, и средствами, уменьшающими постпрандиальную гипергликемию. Кроме того, используют комбинации нескольких лекарственных средств с фиксированными дозами (табл. 2).

Некоторые группы противодиабетических препаратов не только снижают уровень глюкозы, но и оказывают ряд дополнительных эффектов. Например, средства, повышающие чувствительность к инсулину, могут оказывать благоприятное воздействие на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, иные, нежели гликемия. Однако подобные эффекты не характерны для стимуляторов секреции инсулина [16]. В исследовании UKPDS у пациентов, получавших интенсивную терапию метформином, отмечали более выраженное снижение частоты осложнений, связанных с сахарным диабетом (р = 0,0034), смертности (р = 0,021) и количества случаев инфаркта миокарда (р = 0,0032) в сравнении с традиционной схемой лечения, основанной на диете [17]. Так как влияние метформина на уровень гликемии было сравнимо с таковым производных сульфонилмочевины и инсулина [17], то положительное влияние метформина на состояние крупных сосудов связано, по всей видимости, с эффектами, отличными от гликемического контроля.

В исследовании PROACTIVE изучали возможность применения пиоглитазона для вторичной профилактики [18, 19]. У пациентов — участников исследования был сахарный диабет 2-го типа, а также сердечно-сосудистые заболевания, причем последних могло быть несколько. Пиоглитазон назначали в дополнение к другим средствам лекарственной терапии. Кроме того, более половины больных получали еще и метформин. Оказалось, что влияние на первичную композитную кардиоваскулярную конечную точку не достигало статистической значимости, хотя во вторичной конечной точке были отмечены достоверные снижения. Кроме того, увеличилась частота развития отеков и сердечной недостаточности.

При выявлении инсулинопении необходимо назначить стимуляторы секреции инсулина, причем комбинация стимуляторов секреции инсулина и средств, повышающих чувствительность к инсулину, более эффективно снижает уровень гликозилированного гемоглобина по сравнению с применением каждого из этих средств по отдельности [20]. Однако нужно помнить, что обсуждение роли К_ATФ-каналов в развитии ишемии миокарда породило новую дискуссию о возможных нежелательных кардиоваскулярных эффектах производных сульфонилмочевины [21].

Механизмы действия производных сульфонилмочевины

Влияние препаратов сульфонилмочевины на секрецию инсулина

Все производные сульфонилмочевины стимулируют высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Этот эффект реализуется вследствие присоединения производных сульфонилмочевины к SUR 1, расположенным на поверхности клеточной мембраны [30]. В результате закрываются К_АТФ-каналы, что затрудняет выход ионов калия. Это, в свою очередь, приводит к деполяризации бета-клеток и открытию кальциевых каналов. А поступление ионов кальция внутрь клеток стимулирует секрецию инсулина.

Производные сульфонилмочевины и их влияние на сердце в эксперименте

Начиная с 1990 г. роль производных сульфонилмочевины в формировании ишемии миокарда изучена более чем в 200 экспериментальных исследованиях. В одной из последних обзорных работ [31] было уделено внимание механизму действия производных сульфонилмочевины и оценен потенциальный кардиоваскулярный риск для данного класса противодиабетических препаратов. При этом в приводимых работах перечень кардиальных эффектов производных сульфонилмочевины варьирует довольно широко. Что касается глибенкламида, то в экспериментальных исследованиях по изучению ишемии миокарда обнаружены как неблагоприятные эффекты данного препарата (например, предотвращение предсуществующей ишемии), так и протективные (например, противоаритмическое действие). Однако каких-либо неблагоприятных клинических последствий, вытекающих из зарегистрированных эффектов, отмечено не было.

Описано три типа кардиоваскулярных эффектов производных сульфонилмочевины:

1. Влияние на сосудистый тонус — в экспериментальных исследованиях увеличивается сопротивление сосудов [32]. Этот эффект дозозависим [33] и наблюдается в супратерапевтических дозах.

2. Во многих исследованиях, особенно in vitro, обнаружено увеличение зоны инфаркта в присутствии глибенкламида (например, при выполнении экспериментов in vivo непосредственно на сердце кроликов [34] и собак [35]). У собак, которым выполняли коронарную окклюзию и реперфузию, предсуществование ишемии (5-минутная перфузия гипоксического буфера, предшествующая артериальной окклюзии) приводило к значительному уменьшению зоны инфаркта по сравнению с контрольной группой животных (9 ± 2 и 30 ± 7 % соответственно). Однако если экспериментальной группе собак выполняли перфузию глибенкламида, то зона инфаркта была такая же, как и в контрольной группе (31 ± 7 % вместо первоначальных 9 ± 2 %) [34]. Авторы пришли к выводу, что глибенкламид может снижать предсуществующую ишемию, блокируя открытие К_АТФ-каналов [36]. По всей видимости, все вышеописанное наблюдается при супратерапевтических концентрациях глибенкламида [37] и обусловлено именно утратой предсуществующей ишемии (индуцированной экспериментально) [38], а не прямым токсическим действием препарата. К слову, анестезия экспериментальных животных также может оказывать влияние на результаты проводимых исследований [39].

Острое влияние закрытия К_АТФ-каналов на предсуществование ишемии было изучено экспериментально на перфузируемых и изолированных сердцах крыс [40]. Оказалось, что глибенкламид не устранял протективные эффекты предсуществующей ишемии (четыре периода пятиминутной ишемии, разделенные пятиминутными периодами реперфузии) на ионные сдвиги, вызванные последующей продолжительной (30 мин) ишемией, и на восстановление функции миокарда в постишемическом периоде. Изменения внутриклеточной концентрации кальция во время длительной ишемии были сходными во всех случаях с предсуществующей ишемией миокарда, независимо от того, перфузировали его глибенкламидом или нет, и в целом были менее выражены, чем в случаях без предсуществующей ишемии.

В некоторых других исследованиях было обнаружено, что глибенкламид увеличивает размер зоны, в которой не восстанавливается микроциркуляция после острой ишемии, однако экспериментальные условия не всегда были физиологичными (например, внутреннюю правую мышцу бедра собаки изучали iv vitro) [41]. Уменьшения предсуществующей ишемии при хроническом введении глибенкламида обнаружено не было.

3. Глибенкламид уменьшает выраженность желудочковых аритмий при ишемии [42, 43]. Принято считать, что выход ионов калия через открытые К_АТФ-каналы усиливает тяжесть желудочковых аритмий вследствие уменьшения длительности потенциалов действия в сердце, хотя некоторые из препаратов, открывающих К_АТФ-каналы, вовсе не являются проаритмиками [44]. У животных глибенкламид уменьшает частоту и тяжесть желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков [45]. При этом глибенкламид не нивелировал протективного действия предсуществующей ишемии в отношении развития желудочковой тахикардии при длительной ишемии [46].

Все остальные производные сульфонилмочевины менее изучены. Гликлазид является препаратом, селективным в отношении SUR бета-клеток поджелудочной железы, что дает повод некоторым авторам рекомендовать его как более предпочтительное средство для терапии сахарного диабета [21, 47].

Глимепирид обладает способностью связываться с сердечными рецепторами SUR 2A. Однако в исследованных концентрациях у него не было обнаружено каких-либо прямых эффектов на сердце в обычных условиях и во время ишемии [49–51]. Глимепирид может обладать противоаритмическим действием [52].

Производные сульфонилмочевины у пациентов с ишемией миокарда

Влияние на функцию левого желудочка

Во время проведения перекрестного исследования у 19 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с помощью электрокардиографии было обнаружено нарушение функции левого желудочка при приеме глибенкламида в сравнении с инсулинотерапией [53]. В более позднем исследовании с применением эхокардиографии у 99 пациентов, получавших лечение глибенкламидом в течение 1 года, не удалось обнаружить какого-либо влияния препарата на индекс массы, фракцию выброса и конечный диастолический объем левого желудочка [54]. Ангиографическое исследование показало, что глибенкламид угнетает протективное действие предсуществующей ишемии, если она была, и не вызывает каких-либо неблагоприятных эффектов в ее отсутствие [55]. В этой работе предсуществующую ишемию не обнаруживали у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Глибенкламид не влиял на работу сердца при выполнении физических нагрузочных ЭКГ-тестов (табл. 3). В подобных исследованиях предсуществующая ишемия может быть вызвана двумя нагрузочными тестами, проведенными с интервалом в 15 мин. Данные о влиянии производных сульфонилмочевины на предсуществующую ишемию в доступной литературе значительно отличаются: некоторые авторы сообщают об ингибиторном действии глибенкламида [57–59], в то время как другие исследователи подобных эффектов не обнаруживают [60, 61]. У пациентов с сахарным диабетом прием глибенкламида в отличие от других препаратов не нарушал толерантность к физической нагрузке [59]. Интерпретация результатов всех этих исследований является довольно сложной задачей, поскольку вещества, открывающие калиевые каналы, такие как пинацидил, могут снижать порог ишемии при многократном тестировании, одновременно уменьшая выраженность депрессии ST [62]. Возможно, это связано с прямым влиянием на электрическую проводимость в миокарде.

Влияние на частоту сердечных сокращений и ритм сердца

В клинических исследованиях не было обнаружено какого-либо антиаритмического действия глибенкламида вне эпизодов ишемии. Во время же последних препарат снижал выраженность желудочковых аритмий. В одном из исследований было обнаружено, что постинфарктная аритмия наблюдается менее часто у тех пациентов с сахарным диабетом, которые до развития инфаркта миокарда принимали инсулин или производные сульфонилмочевины второго поколения (в том числе и глибенкламид), по сравнению с теми больными, которых лечили только лишь производными сульфонилмочевины первого поколения [63] или с помощью диеты. В другом исследовании не было обнаружено каких-либо различий в удлинении интервала QT (увеличивает риск развития аритмий) во время острого коронарного синдрома между пациентами без диабета, пациентами с диабетом, принимавшими инсулин (± метформин), и пациентами с диабетом, получавшими производные сульфонилмочевины (± метформин) [64].

Производные сульфонилмочевины и клинические исходы

Глибенкламид и кардиоваскулярные исходы в исследовании UKPDS

Рандомизированные исследования, нацеленные на выявление влияния препаратов на клинические исходы, представляют наиболее убедительные данные об эффективности и безопасности тех или иных лекарственных средств. Наиболее достоверные данные о влиянии производных сульфонилмочевины в целом и глибенкламида в частности на кардиоваскулярные исходы были получены в исследовании UKPDS, в котором 1573 пациента с сахарным диабетом 2-го типа были случайным образом поделены на группы, получавшие интенсивную терапию производными сульфонилмочевины (615 больных получали глибенкламид, 788 — хлорпропамид, 170 — глипизид) или инсулином (1156 больных) в среднем в течение 11 лет.

Терапия глибенкламидом и инсулином в равной степени снижала частоту микроваскулярных осложнений (34 %, р = 0,017, и 30 %, р = 0,015, соответственно), как и ожидалось, исходя из их сравнимого влияния на уровень гликемии. При этом в конечной точке исследования не было отмечено каких-либо негативных эффектов препаратов, равно как и тенденций к ним (табл. 4) [11]. Наблюдали тенденцию к снижению риска неблагоприятных кардиоваскулярных исходов в группе приема глибенкламида, хотя оно и не достигало статистической значимости. Аналогично, не было получено данных о неблагоприятном влиянии на кардиоваскулярные исходы в группе с хлорпропамидом.

Терапия производными сульфонилмочевины и клинические исходы в постинфарктном периоде

Лечение производными сульфонилмочевины, предшествующее развитию инфаркта миокарда, не приводит к повышению госпитальной смертности в постинфарктном периоде. Позднее она даже снижается у тех лиц, которые исходно получали терапию препаратами сульфонилмочевины (10,2 % по сравнению с 16,9 %, р = 0,035). Об этом свидетельствуют результаты исследования 487 пациентов с сахарным диабетом, из которых 215 до развития инфаркта получали препараты сульфонилмочевины [68]. В другом исследовании 245 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа были госпитализированы с диагнозом острого инфаркта миокарда, из них 76 получали глибенкламид. Как свидетельствуют результаты работы, этот препарат не усугублял миокардиальный некроз [69]. Кроме того, в исследовании 245 пациентов с сахарным диабетом, которым выполняли тромболизис после развития инфаркта миокарда, не обнаружено негативных эффектов, связанных с приемом препаратов сульфонилмочевины, по сравнению с другими препаратами [70]. Многофакторный анализ этих данных показал, что только исходный прием инсулина в последующем обусловливал более плохой прогноз (оценку производили на 30-й день и через 1 год). Однако необходимо помнить, что назначение инсулина до развития инфаркта миокарда свидетельствует о более длительном течении сахарного диабета. Длительное же течение диабета приводит к повышению смертности. Аналогично, лечение препаратами сульфонилмочевины не влияло на тяжесть или исходы у 146 больных с диабетом, поступивших в больницу с острым ишемическим инсультом [71].

Выводы

Некоторые производные сульфонилмочевины оказывают фармакологическое воздействие на сердце. Влияние на предсуществующую ишемию продемонстрировано в некоторых экспериментальных исследованиях у животных и человека. Однако клинические исследования свидетельствуют о том, что предсуществующая ишемия у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с пораженным миокардом ослаблена или отсутствует. Более того, лечение производными сульфонилмочевины не приводит к ухудшению клинических исходов. В частности, в рандомизированном исследовании UKPDS не были обнаружены какие-либо негативные эффекты глибен-кламида и хлорпропамида в течение 11 лет наблюдения.

Поскольку в правильно спланированных и выполненных исследованиях не были обнаружены негативные кардиоваскулярные эффекты производных сульфонилмочевины, мы пришли к выводу, что влияние производных сульфонилмочевины на предсуществующую ишемию представляет собой интересный фармакологический феномен, имеющий в лучшем случае ограниченную клиническую значимость. В частности, нет данных, что какое-либо отдельно взятое производное сульфонилмочевины будет ухудшать кардиоваскулярные исходы по сравнению с каким-либо другим представителем данного класса противодиабетических препаратов при проведении длительной терапии.

Производные сульфонилмочевины играют важную роль в терапии сахарного диабета. В современных руководствах они находятся среди препаратов первой линии, используемых в случае неудач при применении диеты и физической нагрузки. Среди препаратов этого класса глибенкламид является одним из наиболее широко используемых производных сульфонилмочевины во всем мире. Вероятно, будет правильным отказаться от применения глибенкламида у пациентов с острыми коронарными синдромами, а также непосредственно перед коронарной ангиографией и после нее. Мы считаем, что глибенкламид является эффективным препаратом, что подтверждено десятилетиями клинического использования и проспективно полученными данными о кардиоваскулярных исходах.

Перевод А.В. Савустьяненко
Печатается в сокращении.