Международный эндокринологический журнал 5(17) 2008

В настоящее время диабетическая периферическая невропатия (ДПН) определяется наличием симптомов и/или признаков нарушения функции периферических нервов у больных сахарным диабетом после исключения других причин [1]. ДПН является наиболее частым осложнением у больных сахарным диабетом (СД). По современным оценкам, частота диабетической полиневропатии у больных СД колеблется от 8 до 100 %. Различия в частоте встречаемости ДПН обусловлены использованием различных критериев ее диагностики. При целенаправленном исследовании с использованием средств диагностики (камертона, монофиламента, инструмента Tip-term) нарушения функционального состояния периферической нервной системы регистрируются у 60–80 % больных СД. Есть данные, что при проведении электромиографии ДПН обнаруживается у 100 % больных диабетом [2]. ДПН, являясь поздним осложнением СД, не только значительно снижает качество жизни больного, но и способствует развитию других осложнений СД, таких как язвенные дефекты стоп (невропатическая форма синдрома диабетической стопы) и нейроостеоартропатия (стопа Шарко). ДПН лежит в основе 50–75 % всех нетравматических ампутаций при СД.

Эндокринолог и невропатолог, занимающиеся лечением осложнений СД, чаще всего встречаются с сенсомоторной невропатией. Клинически это проявляется покалыванием, чувством ползанья мурашек, онемением, зябкостью стоп или чувством жжения, колющими, режущими болями в области стоп, в основном в состоянии покоя, ближе к вечеру. Дистальная симметричная локализация болей — характерный признак ДПН. При физической активности интенсивность жалоб уменьшается, что является характерным диагностическим признаком. Со временем жалобы принимают постоянный и упорный характер. Нередко уже на стадии постановки диагноза СД 2-го типа у больного имеются те или иные нарушения чувствительности, снижение рефлексов (ахилловых, коленных) на нижних конечностях.

На приеме врач может столкнуться как с болевыми, так и безболевыми вариантами поражений [3]. Среди болевых форм невропатий выделяют острую и хроническую [4]. Продолжительность острой болевой формы составляет 6 месяцев. Появляются колющие, стреляющие, ноющие боли в стопах и голенях, ощущение жжения, онемения, стягивания стоп. Интенсивность болевого синдрома может усиливаться в вечернее и ночное время. Для хронической невропатии характерно наличие болевой симптоматики более полугода. Клиническая картина болевого синдрома разнообразна по интенсивности и частоте.

Компенсация СД может приводить к регрессированию субъективных симптомов, в то время как ненадлежащий контроль уровня глюкозы в крови, напротив, ухудшает чувствительность и усиливает ощущение онемения, жжения, покалывания, парестезии. В случае если пациент не проявляет активных жалоб, диагноз ставится на основании результатов осмотра и диагностического исследования.

Характерные жалобы больного, данные анамнеза (давность симптоматики, наличие сопутствующей патологии), объективного осмотра помогают диагностировать ДПН. Одним из основных исследований, проводимых врачом на амбулаторном приеме, является определение нарушения различных видов чувствительности.

Для оценки наличия изменений тактильной чувствительности применяется монофиламент весом 10 г (5.07 Semmens-Weinstein) (рис. 1); болевой — укол тыльной поверхности большого пальца специальной иглой с притупленным концом (рис. 2); температурной — инструмент Tip-therm для определения разницы в ощущениях тепла и холода (рис. 3), вибрационной — камертон либо биотензиометр (рис. 4). Для оценки нарушенной моторной функции исследуются ахилловы и коленные рефлексы.

Таким образом, для полноценной диагностики ДПН в кабинете врача необходимо наличие камертона, монофиламента, специальной иглы с притупленным концом, инструмента Tip-therm и неврологического молотка. Полное определение чувствительности и рефлексов у больного СД занимает не более 5–8 минут. Это позволяет врачу-эндокринологу самостоятельно поставить диагноз ДПН и, соответственно, определить подходы к лечению полиневропатии.

Для более раннего выявления и углубленного исследования ДПН выполняется электромиография с определением скорости проведения импульса по нервному волокну. Биопсия нерва с последующим морфологическим исследованием является наиболее точным методом диагностики полиневропатии. Однако в повседневной практике этот метод применяется нечасто. Для дифференциального диагностирования ДПН и нарушения магистрального кровотока нижних конечностей проводится ультразвуковое дуплексное сканирование артерий голеней и стоп.

После установления диагноза ДПН врач должен определить, с чего следует начинать лечение данного осложнения. Для этого необходимо четко представлять, что лежит в основе патогенеза невропатии. Согласно современным представлениям, основная роль в развитии ДПН принадлежит хронической гипергликемии. Гипергликемия, недостаток инсулина и С-пептида запускают каскад метаболических и сосудистых нарушений, таких как:

— активизация полиолового шунта (нарушение обмена фруктозы), что ведет к повышению осмолярности межклеточного пространства и отеку нервной ткани;

— усиление окислительного стресса (повышенное накопление свободных радикалов), вызывающее прямое цитотоксическое действие на нервное волокно;

— снижение содержания миоинозитола и активности Na⁺/K⁺-АТФазы приводит к внутринейрональной аккумуляции Na⁺, задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки, снижению числа глиальных клеток аксонов и в конечном счете к дегенерации периферических нервов;

— неферментативное и ферментативное гликозилирование белков — миелина и тубулина — приводит к демиелинизации и нарушению проведения нервного импульса;

— нарушение обмена жирных кислот (дигомо-g-линоленовой и арахидоновой) ведет к ослаблению эндоневрального кровотока;

— выработка аутоиммунных комплексов (антител к инсулину) вызывает угнетение фактора роста нервов, что ведет к атрофии нервных волокон.

Все вышеуказанные механизмы приводят к структурным изменениям нервных волокон у больного СД, вызывая гибель нервных клеткок и замедление проведения импульса по нервным волокнам.

Клинически это проявляется появлением болевой симптоматики, нарушением разных видов чувствительности. При понимании роли хронической гипергликемии в развитии полиневропатии становится очевидным, что достижение стойкой компенсации СД является основным направлением в профилактике и лечении ДПН. В ходе исследования DCCT продемонстрировано, что через 5 лет наблюдения на фоне интенсивной инсулинотерапии и достижения компенсации углеводного обмена частота развития невропатии снижается на 64 %, а частота выявления нарушений проводимости по нервным волокнам и развития автономной дисфункции — на 44 и 53 % соответственно [5].

В 1998–1999 гг. были сформулированы основные терапевтические цели для больных СД 1-го и 2-го типа (табл. 1 и 2) [6].

В то же время у ряда больных, несмотря на длительную компенсацию СД, клинические проявления ДПН сохраняются. Это является основанием для назначения дополнительной лекарственной терапии с учетом знаний о патогенезе полиневропатии. На сегодняшний день основанием для проведения медикаментозной терапии является наличие болевой формы ДПН с активными жалобами больного на ощущение онемения, жжения, покалывания, ползанья мурашек, судороги, боли. Как правило, больной без болевой формы полиневропатии (острой или хронической) не нуждается в назначении подобной терапии. При отсутствии жалоб у больного врач должен делать основной акцент в лечении на поддержании оптимальной компенсации СД. Нормализация гликемии часто приводит к устранению невропатических болей, в то время как лекарственная терапия на фоне декомпенсации углеводного обмена может быть мало или вовсе неэффективной.

Сегодня из всех видов патогенетической терапии, прошедших многоцентровые клинические испытания (ингибиторы альдозоредуктазы, γ-линолевая кислота, вазодилататоры (ингибиторы АПФ или аналоги простациклина), фактор роста нерва, аминогуанидин, миоинозитол), в клинической практике применяются только препараты α-липоевой кислоты. Серьезные побочные эффекты, а также недостаточная клиническая эффективность ограничили применение других (вышеуказанных) препаратов.

Учитывая ведущую роль окислительного стресса в развитии ДПН, назначение антиоксиданта — α-липоевой кислоты — патогенетически оправданно. Основные механизмы патогенетического действия этого препарата: подавление образования свободных радикалов; улучшение энергетического метаболизма нейронов; восстановление окисленных антиоксидантных систем организма, в частности витамина Е; улучшение нарушенного эндоневрального кровотока и, как результат, увеличение проводимости по сенсорным и моторным нервным волокнам. Эффективность применения α-липоевой кислоты в качестве средства для лечения периферической полиневропатии подтверждена в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролированных исследованиях, таких как ALADIN, DEKAN, ORPIL, SYDNEY. Так, в исследовании ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) была подтверждена высокая клиническая безопасность этого препарата и определена его эффективная дозировка — 600 мг/сут. [7]. Было отмечено, что кратковременная (3 недели) в/в инфузионная терапия α-липоевой кислотой в указанной дозе способствует клиническому регрессированию основных проявлений ДПН. В исследовании ALADIN II (1999) продемонстрировано, что длительная пероральная терапия α-липоевой кислотой статистически значимо улучшает нейрофизиологические показатели, повышая, в частности, скорость проведения по сенсорным и моторным нервным волокнам [8]. По результатам исследования ALADIN III, длительный пероральный прием α-липоевой кислоты в суточной дозе 1800 мг в течение 6 месяцев приводит к достоверному уменьшению объективных симптомов сенсомоторной полиневропатии у больных СД 2-го типа [9]. Эффективность α-липоевой кислоты в качестве средства терапии и профилактики автономной кардиальной невропатии была доказана в исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) [10].

Положительный терапевтический эффект перорального приема α-липоевой кислоты (1800 мг/сут) на течение ДПН у больных СД отмечен в исследовании ORPIL (Oral Pilot) [11]. В исследовании SYDNEY (SYmptomatic Diabetic NEuropathY trial) было показано, что 3-недельный курс в/в введения α-липоевой кислоты быстро уменьшает клинические проявления полиневропатии и улучшает электрофизиологические показатели проводимости нервов [12].

В исследовании, проведенном на базе отделения диабетической стопы Эндокринологического диспансера г. Москвы, продемонстрирована эффективность приема α-липоевой кислоты как в высокой дозе в течение короткого периода времени (1800 мг в сутки в течение 4 недель), так и в обычной дозе в течение длительного времени (600 мг в сутки в течение 3 месяцев) [13].

Таким образом, проведенные контролируемые исследования показали, что применение препаратов α-липоевой кислоты позволяет уменьшить как субъективные, так и объективные проявления диабетической полиневропатии, уменьшает болевой синдром, улучшает чувствительность, что подтверждается данными электрофизиологических исследований. Также показана хорошая переносимость и безопасность α-липоевой кислоты как при парентеральном введении, так и при приеме внутрь.

В настоящее время выпускаются несколько препаратов, содержащих различные соли α-липоевой кислоты (этилендиаминовую, трометамоловую, меглюминовую). При введении меглюминовой соли α-липоевой кислоты — препарат Тиогамма^® («Верваг Фарма», Германия) — частота побочных эффектов ниже, чем при инфузии других солей α-липоевой кислоты (K. Lehman, 2000). Кроме этого, из всех препаратов только Тиогамма^® выпускается в защищенных от света флаконах по 50 мл, что предохраняет пациентов от излишней водной нагрузки. Каждый флакон содержит 600 мг меглюминовой соли α-липоевой кислоты в виде готового раствора, не требующего дополнительного разведения. Инфузии проводятся непосредственно из флаконов, что существенно повышает безопасность проводимой терапии.

При выраженных симптомах полиневропатии препараты α-липоевой кислоты первоначально назначают в/в в дозе 600 мг ежедневно в течение 2–3 недель. В наиболее тяжелых случаях внутривенные инфузии проводят более длительно — до 3–4 недель. Препарат вводят в/в капельно в течение 20–30 минут. Так как α-липоевая кислота — фоточувствительное соединение, разведенный препарат должен быть защищен от света в процессе инфузии. После внутривенного введения больного переводят на пероральный прием Тиогаммы^® (в течение 2–3 месяцев) в суточной дозе 600 мг. Таблетки принимают за 30–40 минут до завтрака.

При амбулаторном лечении внутривенные инъекции α-липоевой кислоты возможно проводить в условиях дневного стационара на базе эндокринологических или неврологических отделений, то есть без госпитализации. Врач должен помнить, что перед назначением α-липоевой кислоты в/в необходима консультация окулиста, так как наличие у больного СД свежих кровоизлияний на глазном дне является противопоказанием для парентерального введения препарата.

Водорастворимые витамины группы В применяются при лечении ДПН в течение нескольких десятилетий. Механизм действия тиамина при ДПН связан прежде всего со способностью препарата тормозить гликолиз, образование лактата и конечных продуктов гликозилирования, тем самым ослабляя токсический эффект хронической гипергликемии. Снижая гликирование белков, тиамин и его активный метаболит — тиамин пирофосфат блокируют прогрессирование полиневропатии у больных СД.

Учитывая, что у больных ДПН отмечено снижение концентрации тиамина [14], восстановление его уровня должно привести к улучшению энергетического метаболизма нервной ткани. Однако терапевтическая эффективность водорастворимых тиаминов выражена слабо из-за крайне низкой биодоступности и плохой абсорбционной способности этих препаратов в желудочно-кишечном тракте. Открытие бенфотиамина ознаменовало новую эру в лечении диабетической невропатии. Бенфотиамин в 10 раз лучше всасывается в ЖКТ и в значительных концентрациях обнаруживается в тканях [15]. Применение бенфотиамина в рандомизированных плацебо-контролированных исследованиях привело к улучшению как показателей вибрационной чувствительности, так и скорости прохождения нервного импульса по малоберцовому нерву [16]. В работе J. Schmidt (2002) показано, что прием бенфотиамина (у 1154 больных с симптоматической полиневропатией) привел к достоверному снижению клинической симптоматики у 2/3 больных [17]. При этом отмечалась явная зависимость от дозировки: прием перорально 2 раза в день по 150 мг бенфотиамина принес значительно лучшие результаты, чем однократный прием по 150 мг в день. Показано, что по сравнению с аминогуанидином бенфотиамин в большей мере подавляет образование конечных продуктов гликозилирования [18]. Повышение активности транскетолазы (аутогенного фермента, обезвреживающего продукты ускоренного гликозилирования) в 4 раза на фоне приема бенфотиамина отмечено в исследовании H.P. Hammes et al. [19]. Ряд авторов отметили преимущество пероральной терапии бенфотиамином по сравнению с парентеральной [20, 21]. Соответственно, прием бенфотиамина внутрь устраняет необходимость парентерального введения тиамина, что более доступно и приемлемо для больных СД. Все вышеуказанное позволяет рассматривать применение бенфотиамина в качестве важного элемента патогенетической терапии ДПН.

На сегодняшний день бенфотиамин назначают для монотерапии (скоро в Украине появится препарат Бенфогамма^® 150) или в комбинации с другими витаминами группы В. Комбинация бенфотиамина (100 мг) и пиридоксина (100 мг) содержится в препарате Мильгамма^® таблетки («Верваг Фарма», Германия) для приема внутрь. Мильгамма^® таблетки назначаются по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 2 месяцев. В тяжелых случаях и при болевой форме невропатии лечение начинают с внутримышечных инъекций Мильгаммы^® (2 мл раствора для инъекций содержат 100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина, 1000 мкг цианокобаламина, 20 мг лидокаина) один раз в сутки в течение 10 дней, а в дальнейшем переходят на прием Мильгаммы^® таблетки.

Достижение и поддержание нормогликемии у больных СД, применение препаратов с патогенетической направленностью позволяют добиться значительного клинического эффекта в лечении ДПН. В то же время, несмотря на вышеуказанные меры, у ряда пациентов сохраняются активные жалобы, характерные для полиневропатии: боли, жжение, покалывание. Сохранение болевого синдрома у больных СД является основанием для назначения так называемого симптоматического лечения, главной целью которого является устранение или уменьшение болевой симптоматики (табл. 3).

Хорошо известно, что эффективность патогенетической терапии у больных ДПН, находящихся в состоянии неудовлетворительной компенсации СД, крайне мала. Достижение стойкой нормогликемии является длительным процессом, поэтому назначение симптоматической терапии позволяет снизить выраженность болевого синдрома на данный период, а следовательно, улучшить качество жизни больного.

На сегодняшний день во всем мире из всех средств симптоматической терапии препаратами выбора при лечении болевой формы ДПН являются трициклические антидепрессанты (ТЦА): амитриптиллин, имипрамин — и блокаторы ионных каналов: габапентин, карбамазепин, мексилетин [22]. Симптоматические средства не влияют на механизмы развития полиневропатии. Тем не менее они хорошо зарекомендовали себя как препараты, надежно купирующие болевой синдром у больных с ДПН.

Назначение антидепрессантов больным с болевой формой ДПН может быть также оправданно при наличии депрессии, признаки которой отмечаются у значительной части больных с хронической невропатической болью. Механизм обезболивающего действия антидепрессантов до конца не ясен, но считается, что ингибирование ими обратного захвата серотонина и норадреналина активизирует нисходящий путь торможения боли. Эффективность ТЦА показана в ряде плацебо-контролированных исследований. Рекомендуется начинать применение препаратов с низких доз (10 или 24 мг/сут), преимущественно вечером. Максимальная доза — 150 мг/сут.

В то же время нельзя забывать о целом ряде противопоказаний и побочных эффектов, ограничивающих применение ТЦА в повседневной практике. Это прежде всего острый и подострый инфаркт миокарда с нарушением внутрижелудочковой проводимости и закрытоугольная глаукома. С осторожностью препарат следует применять больным с ИБС, аритмией, артериальной гипертензией, вегетативной недостаточностью. Американское общество геронтологов в терапевтическом руководстве (2002 г.) не рекомендует назначать эти препараты пациентам пожилого возраста.

В настоящее время габапентин (Габагамма^®, «Верваг Фарма», Германия) — антиконвульсант второго поколения — является препаратом, успешно купирующим все виды невропатической боли. Механизм его действия основан на способности связываться с добавочной субъединицей альфа-2-дельта потенциалзависимых Са²⁺-каналов, которая расположена на внеклеточной стороне канала. Это приводит к уменьшению притока Са²⁺ к нервным окончаниями, следовательно, тормозит высвобождение ряда нейротрансмиттеров, включая глутамат и субстанцию Р. Таким образом блокируется распространение импульса в синаптической щели на следующий нейрон.

Габагамма^® принимается независимо от приема пищи. Начальная доза — 100–400 мг/сут. Период титрования дозы до максимально допустимой (3600 мг/сут) длится 12–14 дней. К побочным эффектам препарата можно отнести головокружение, сонливость, атаксию, нистагм, тошноту, периферические отеки, которые обычно исчезают в конце первой недели приема препарата.

Применение других препаратов с анальгетической активностью, таких как нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, напроксен), ограничено как в связи со значительными побочными явлениями (риск агранулоцитоза, нарушения со стороны ЖКТ), так и с низкой эффективностью.

Несмотря на отсутствие с точки зрения доказательной медицины убедительных данных об эффективности немедикаментозных методов лечения (магнитотерапии, психофизиологической релаксации, рефлексотерапии, бальнеотерапии, чрескожной электронейростимуляции и других физиотерапевтических процедур), нельзя полностью отказываться от использования данных методов терапии. Эти виды лечения становятся актуальными, особенно тогда, когда фармакотерапия болевого синдрома при ДПН противопоказана или вызывает непереносимые побочные эффекты.

На сегодняшний день только комплексный подход (сочетание патогенетической и симптоматической терапии) в лечении болевой формы ДПН может дать максимальный клинический эффект и улучшить качество жизни пациента.

Таким образом, в современных условиях в амбулаторной практике у врача есть все возможности для своевременной диагностики и эффективного лечения диабетической периферической полиневропатии.

Печатается с сокращениями.
Впервые опубликована в «Русском
медицинском журнале». — 2008. — Т. 16, № 15.