Международный эндокринологический журнал 5(17) 2008

Введение

Аденомы гипофиза (АГ) представляют собой одну из форм новообразований эндокринной системы у человека, проявляющуюся в основном признаками гиперсекреции тех или иных гормонов передней доли гипофиза или симптомами, связанными с непосредственным воздействием массы опухоли на окружающие структуры гипоталамо-гипофизарной области.

Заболевание аденомой гипофиза в 75 % случаев приходится на трудоспособный возраст — от 20 до 50 лет. Согласно статистическим данным ежегодно в России и странах СНГ выявляется около 3 тысяч вновь заболевших человек. С учетом многолетнего характера течения заболевания можно предположить, что число больных, требующих лечения или активного наблюдения, составляет порядка 80–100 тысяч человек, часть из которых становится инвалидами вследствие несвоевременно начатого или неадекватного лечения. Новообразования гипофиза по частоте занимают третье место среди всех опухолей центральной нервной системы и, по данным разных авторов, составляют от 6,7 до 18 % всех опухолей головного мозга. Таким образом, задача ранней диагностики и адекватного лечения опухолей гипофиза относится к медико-социальным проблемам.

Оценивая проблему диагностики и лечения аденом гипофиза, необходимо отметить, что внедрение новой диагностической техники, в частности радиоиммунного метода определения гормонов в крови, компьютерной и магнитно-резонансной томографии, позволяет диагностировать опухоли на стадии микроаденом, детально изучать топографо-анатомические особенности роста макроаденом, на основании полученных данных определять оптимальный объем оперативного вмешательства и адекватно планировать мишень для возможного послеоперационного воздействия.

Цель любого из видов лечения опухолей гипофиза (хирургического вмешательства, лекарственной или лучевой терапии) — нормализовать секрецию гипофизарных гормонов, ликвидировать клинические проявления гиперсекреции этих гормонов, уменьшить размеры крупной опухоли, сдавливающей жизненно важные структуры головного мозга, или полностью устранить ее, а также избежать отдаленных рецидивов, сохранив функцию передней доли гипофиза.

Достижения последних лет в развитии гормональной и лучевой диагностики, совершенствование методов хирургического лечения коренным образом изменили тактику ведения больных, особенно при больших инвазивных аденомах.

Однако до сих пор дискутабельными, особенно в хирургической среде, являются показания к медикаментозной терапии. Эффективность лучевой терапии при аденомах гипофиза широко обсуждается и все еще считается спорной, особенно с учетом большого количества осложнений. До настоящего времени не разработаны стандарты и показания выбора хирургического доступа к аденомам гипофиза.

До настоящего времени при удалении аденом гипофиза остается высоким число рецидивов опухолевого роста и интраоперационных осложнений. В первую очередь это касается гигантских и инвазивных форм аденом гипофиза. G. Mohr, J. Hardy (1990) считают, что аденомы гипофиза с супраселлярным ростом более 2 см рецидивируют в 42 % случаев. Более 50 % пациентов становятся инвалидами вследствие зрительных и эндокринных нарушений.

С учетом возможности ранней диагностики микроаденом все большую актуальность приобретает транссфеноидальный подход. Необходимо отметить, что показания к использованию этого доступа в хирургии как аденом гипофиза, так и прочих базальных экстрацеребральных опухолей значительно расширились. Минимальная травматичность трансназосфеноидального подхода делает его методом выбора при хирургическом лечении аденом с эндо- и инфраселлярным ростом, а также при их симметричном супраселлярном распространении. В зарубежных клиниках транссфеноидальный подход при удалении АГ является наиболее распространенным методом. В 70 % всех работ, в которых рассматривается вопрос о хирургическом лечении аденом, речь идет о транссфеноидальном методе, в 12 % — о транскраниальном и в 18 % — о сочетании транссфеноидального и транскраниального подходов.

Отсутствие единства во взглядах на тактику лечения аденом гипофиза, выбор доступа, отсутствие оптимального алгоритма и методики использования эндоскопической техники в транссфеноидальной хирургии, а также неоднозначность трактовки опубликованных в литературе результатов вмешательств обусловливают актуальность проведения углубленного клинического исследования в указанном направлении.

Цель исследования: повышение эффективности и качества лечения больных с аденомами гипофиза на основе применения современных дифференциально-диагностических критериев, минимально инвазивного эндоскопического транссфеноидального доступа, оптимизации хирургической тактики и комбинированного лечения.

Материалы и методы исследования

Проанализированы результаты клинического обследования и лечения 1162 больных с опухолями гипофиза, из них 757 пациентов были оперированы в клинике нейрохирургии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (671 — трансназосфеноидальным доступом и 86 — транскраниальным доступом). Для решения поставленных задач пациенты были разбиты на группы в зависимости от избранного метода лечения, вида операционного доступа, применяемой оперативной техники, схем консервативного лечения.

Пациенты, оперированные транссфеноидально, распределены на две группы в зависимости от использования во время операции эндоскопической техники (488 пациентов прооперированы эндоскопически и 183 пациента — без эндоскопа). Внутри этих эндоскопических групп в зависимости от необходимости решить задачу  исследования эффективности конкретной методики лечения (ультразвук, криодеструкция, гемостатики) мы выделяли подгруппы.

Неоперированные пациенты были разделены на группы в зависимости от гормональной активности опухоли, применяемых схем лечения, препаратов. Пациенты с пролактиномами (336 больных) были распределены на две группы, в каждой из которых проводилось лечение агонистами дофамина: 141 пациент получал бромкриптин (парлодел), 195 пациентов — достинекс (каберголин). Пациенты с соматотропиномами (69 больных) раделены на три группы. В двух группах проводили лечение агонистами дофамина (24 пациента получали бромкриптин, 28 пациентов — достинекс), в одной (17 пациентов) — аналогами соматостатина (сандостатин ЛАР).

Общая структура обследованных пациентов в зависимости от преимущественного направления роста аденомы гипофиза и гормональной активности приведена в табл. 1.

Общая характеристика оперированных больных

757 пациентам произведено хирургическое вмешательство по удалению опухоли. Больные прошли полное клиническое обследование и стационарное лечение в клинике нейрохирургии Военно-медицинской академии с установлением окончательного диагноза. Все пациенты обследовались до операции, через 3–7 дней после операции (перед выпиской), спустя 1, 3, 6 месяцев, 1 год после хирургического лечения. До оперативного вмешательства проводилось полноценное обследование, включавшее все виды диагностики (общеклиническое и лабораторное обследование, осмотры специалистов, МРТ (КТ) хиазмально-селлярной области (ХСО) головного мозга, другие методы лучевой диагностики, исследование гормонального фона, в том числе с выполнением ряда проб). При необходимости предоперационное обследование расширяли в зависимости от показаний.

Катамнез изучен у 637 (94,9 %) больных в течение 1–15 лет после оперативного вмешательства. Среди оперированных больных было 265 (35 %) мужчин и 492 (65 %) женщины. Возраст пациентов варьировал от 10 до 78 лет. Средний возраст составил 39,6 ± 5,8 года. Соотношение мужчин и женщин было 1 : 1,8.

По гормональной активности оперированные аденомы распределялись следующим образом: пролактином было 21,3 %, соматотропином — 22,8 %, кортикотропином — 9,8 %, гонадотропином — 0,9 %, тиреотропином — 0,3 %, смешанных соматопролактином — 2,8 %, неактивных аденом гипофиза — 41,8 %. Аденокарциномы составили 0,3 %.

У оперированных больных большие и гигантские аденомы гипофиза имели место в 23,8 % наблюдений (180 пациентов). К большим аденомам гипофиза относили те новообразования, один из размеров которых превышал 40 мм (109 пациентов), а к гигантским — опухоли, у которых один из размеров был более 50 мм (71 пациент).

Оперативные вмешательства с использованием стандартного транссфеноидального транссептального доступа выполнены 183 пациентам. У 488 пациентов операции проведены с использованием модифицированного транссфеноидального доступа с применением эндовидеомониторинга. При этом в ряде случаев эндоскопическая техника применялась во время трансназального транссептального, а в ряде случаев — прямого эндоназального транссфеноидального подхода к гипофизу. Показанием для выбора эндоназального или транссептального подхода были анатомические особенности строения полости носа. Во время операции использовали эндоскопы с различными углами направления наблюдения в зависимости от задач удаления конкретных опухолевых узлов.

86 пациентов оперированы транскраниально с преимущественным использованием правостороннего субфронтального доступа (у правшей) в различных модификациях в зависимости от особенностей роста конкретной опухоли.

Общая характеристика неоперированных больных

Для исследования эффективности консервативного лечения нами были отобраны 405 пациентов с аденомами гипофиза, которые были разделены на 5 групп. У всех пациентов по данным МРТ хиазмально-селлярной области была верифицирована опухоль гипофиза, сопровождающаяся клинической картиной гиперпролактинемического синдрома (336 пациентов, разделенных на 2 группы) и акромегалии (69 пациентов, разделенных на 3 группы), подтвержденных данными исследований гормонов крови.

Все пациенты обследовались так же, как и пациенты для оперативного вмешательства. И после всестороннего обследования делался вывод о возможности консервативной терапии. Применялись все виды диагностики (общеклиническое и лабораторное обследование, осмотры специалистов, МРТ (КТ) ХСО, другие методы лучевой диагностики, исследование гормонального фона). При необходимости обследование расширяли в зависимости от показаний.

Пациентам проводилась консервативная терапия, результаты которой оценивали по контрольным исследованиям гормонов крови, регрессированию клинических проявлений, контрольным магнитно-резонансным томограммам.

Пациенты с пролактиномами (336 больных) были разделены на две группы, в каждой из которых проводилось лечение агонистами дофамина: 141 пациент получал бромкриптин (парлодел), 195 пациентов — достинекс (каберголин).

Пациенты с соматотропиномами (69 больных) были разделены на три группы. В двух группах проводили лечение агонистами дофамина (24 пациента получали бромкриптин, 28 пациентов — достинекс), в одной (17 пациентов) — аналогами соматостатина (сандостатин ЛАР).

Нами проанализированы результаты лучевой терапии у 98 пациентов с аденомами гипофиза. Среди этой группы пациентов лучевая терапия в качестве монотерапии (первого этапа лечения) проводилась у 26 больных, а в качестве послеоперационного лечения — у 72 больных.

Использовалась традиционная гамма-терапия в стандартных дозировках от 37 до 50 Грей в зависимости от локализации и объема опухоли.

Кроме того, проведен анализ результатов лечения 22 пациентов, которым проводилось облучение протонным пучком.

Исследование гормонального фона

Всем пациентам с подозрением на аденому гипофиза нами проводилось исследование гормонов крови радиоиммунологическим и иммуноферментным методом.

Проводились исследования уровня пролактина и его фракций, ФСГ, ЛГ, АКТГ, ТТГ, СТГ, ИФР-1, тестостерона, эстрадиола, кортизола, Т₃, Т₄.

У ряда пациентов для верификации диагноза, оценки эффективности проводимой терапии выполняли функциональные тесты, которые позволяли более точно верифицировать состояние активности процесса.

Лучевые методы исследования

У всех пациентов применялся комплекс лучевых методов исследования, включавший прицельную рентгенографию турецкого седла и клиновидной пазухи, рентгенографию черепа и околоносовых пазух, магнитно-резонансную томографию хиазмально-селлярной области. В ряде случаев выполнена компьютерная томография головного мозга. У части пациентов диагностика дополнена проведением селективной церебральной ангиографии.

МРТ-исследование выполнено в 1075 (92,5 %) случаях на установках с напряженностью магнитного поля от 0,5 до 1,5 Тл.

По возможности исследование дополняли магнитно-резонансной ангиографией (МРА), которая позволяла оценить локализацию, наличие деформации и смещения сосудов виллизиева круга. Выполнение МРА позволило в большинстве случаев отказаться от выполнения селективной церебральной ангиографии. С появлением и развитием магнитно-резонансной ангиографии рутинным ангиографическим исследованием мы стали пользоваться намного меньше, так как дополнительной информации получали немного, а инвазивная методика дигитальной селективной ангиографии была связана с существенным риском для пациента.

МРТ считали золотым стандартом рентгенологической диагностики аденом гипофиза. Кроме того, у части пациентов с целью дифференциальной диагностики либо получения дополнительной информации выполнили и компьютерную, и магнитно-резонансную томографию.

В послеоперационном периоде для оценки результатов операции предпочтение отдавали выполнению магнитно-резонансной томографии, особенно в условиях контрастирования парамагнетиками. Исследование выполняли в отсроченном периоде, через 3–6 месяцев после операции, так как информативность томографии в эти сроки несравненно выше.

Методы статистической обработки

Статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования были выполнены на персональном компьютере с использованием пакетов прикладных программ Excel и Statistica for Windows. Проводился расчет относительных величин частоты признаков, оценивалась их точность и надежность, определялись границы 95% доверительных интервалов, уровни значимости различия частоты признаков в сравниваемых группах. Достоверность различий переменных в выборках оценивали по t-критерию Стьюдента (различия признавались существенными при Р < 0,05).

Результаты исследования

Обсуждение обследованных групп пациентов с аденомами гипофиза

Группа больных с аденомами гипофиза очень неоднородна. Пациенты различаются по уровню гормональной активности опухоли, характеру клинических проявлений, распространенности и инвазивности опухолевого роста, выраженности неврологических и зрительных расстройств.

Несмотря на грубую инвалидизацию по зрительным функциям, встречающуюся у каждого третьего пациента, выраженные гормональные нарушения, подавляющее большинство пациентов поступает в стационары в относительно компенсированном состоянии (у 81,1 % больных — выше 70 баллов по шкале D.A. Karnofsky и еще у 12,5 % — выше 60 баллов). Лишь небольшой процент пациентов (около 6,5 %) поступает в декомпенсированном состоянии. При этом у большинства пациентов, как правило, встречаются достаточно крупные новообразования. Такая компенсация общего состояния связана с особенностями роста опухоли (медленным доброкачественным течением, постепенной адаптацией головного мозга, возможностью распространения вне полости черепа).

У подавляющего количества пациентов (1022 больных — 87,9 %) присутствовали различные неврологические симптомы. Из жалоб доминировала головная боль (84,9 % больных). Очаговая симптоматика определялась в 213 (18,3 %) наблюдениях и преимущественно была представлена страданием глазодвигательных нервов, тройничного и обонятельного нерва, а также диэнцефальными проявлениями.

Синдром эндокринных расстройств в различных вариантах определялся у 968 пациентов (83,3 %), причем у 845 (72,7 %) больных он был представлен в виде гиперпродукции гормонов, а у 173 больных (10,6 %) — в виде различных гипопитуитарных расстройств. Преобладали признаки нарушения половой и репродуктивной функции, метаболические нарушения и нарушения в психоэмоциональной сфере. Обращали на себя внимание различия в диагностике половых расстройств у мужчин и женщин. Если у женщин верификация диагноза занимала в среднем 5,6 ± 0,1 месяца, то у мужчин она была в среднем в 6 раз продолжительнее и составляла 32,1 ± 0,3 месяца. Гормональная оценка тропных гормонов гипофиза позволяла достаточно точно верифицировать характер опухоли, определить перспективы лечения. Важно очень внимательно относиться к первым гормональным расстройствам, что позволяет поставить диагноз на ранней стадии и, следовательно, максимально безопасно и радикально излечить пациента.

Помимо общемозговых и гормональных симптомов у 462 (39,8 %) обследованных больных выявлены офтальмологические нарушения. Снижение остроты зрения выявлено у 311 (26,8 %) больных. Наличие у более чем трети пациентов выраженных зрительных нарушений свидетельствует о поздней диагностике аденом гипофиза и должно являться объектом пристального изучения.

Оценивая результаты рентгенологической диагностики опухолей гипофиза, можем сделать вывод, что магнитно-резонансная томография — это метод выбора для диагностики как микроаденом гипофиза, так и больших опухолей хиазмально-селлярной области. Для диагностики макроаденом чувствительность МРТ составляет 100 %. Эффективность МР-диагностики микроаденом гипофиза значительно выше, чем при использовании КТ. С помощью парамагнитных контрастных веществ МР-томография позволяла визуализировать даже микроаденомы размером 1–3 мм, а также определить сторону их расположения. Чувствительность МРТ для диагностики микроаденом составила 96 %.

У 249 (21,4 %) пациентов диагностированы микроаденомы гипофиза. В 913 (78,6 %) случаях выявлены макроаденомы. Среди макроаденом 95 (8,3 %) имели эндоселлярный рост, а 818 (70,3 %) — эндоэкстраселлярное распространение. Гигантские аденомы гипофиза отмечены в 71 случае (6,2 %). Таким образом, для аденом гипофиза характерно экстраселлярное распространение, которое встречается более чем в 2/3 случаев. Относительно стертая картина заболевания приводит к поздней диагностике и верификации аденомы на стадии больших размеров. 65 % аденом гипофиза имеют более 2 см в диаметре, а 45 % — более 3 см.

Обоснование возможности проведения эндовидеомониторинга при транссфеноидальном доступе и обсуждение результатов эндоскопических транссфеноидальных вмешательств

Анализируя результаты анатомо-клинического исследования, следует отметить, что, несмотря на узость и глубину операционного канала, в большинстве случаев при транссфеноидальном подходе возможно соосное введение эндоскопа (диаметром до 6 мм) и микроинструментария в полость клиновидной пазухи. При этом, как правило, обзору эндоскопа становятся доступны операционное поле, расположенное на расстоянии 6–7 см от грушевидного отверстия, а также рабочие концы микроинструментов. Конструктивные особенности эндоскопов обеспечивают мощное освещение поля, качественное изображение анатомических образований, а также достаточно большое увеличение (18–20-кратное) интересующих хирурга структур. Таким образом, имеются очень веские основания для применения эндовидеомониторинга при выполнении транссфеноидального доступа к гипофизу.

На основании результатов анатомического исследования нами установлено, что при введении эндоскопа в основную пазуху совместно с инструментами угол операционного действия становится меньше. Его величина в значительной степени обусловлена типом пневматизации клиновидной пазухи  и достигает максимального значения (в среднем 19°) при селлярном типе, обнаруженном в 75,6 % наблюдений. В случае преселлярного (21,9 %) варианта сфеноидального синуса угол операционного действия достоверно уменьшается, в среднем до 16°. Такие различия объясняются возможностью выполнения достаточно обширной сфеноидотомии (высотой до 15–25 мм) при селлярном варианте пазухи в отличие от преселлярного типа, при котором средняя высота образованного дефекта составляет только 10–12 мм. Следует отметить и то, что конфигурация трепанационного окна передней стенки пазухи (с выраженным преобладанием высоты над шириной) обеспечивает наилучшие условия для эндовидеомониторинга и хирургических манипуляций при расположении оптической системы и инструментов друг над другом в вертикальной плоскости.

Таким образом, наиболее благоприятная ситуация для выполнения доступа складывается при селлярном типе пневматизации. В этом случае в 100 % наблюдений возможно выполнить доступ к турецкому седлу и качественно удалить аденому под непрерывным эндовидеомониторингом. Менее благоприятным следует считать преселлярный тип строения синуса, когда мануальные действия хирурга затруднены и постоянный эндоскопический контроль основных этапов операции без расширения трепанационного окна осуществим лишь в 77,8 % случаев. В остальных 22,2 % наблюдений целесообразно выполнить резекцию части бугорка турецкого седла либо блюменбахова ската, что дает возможность в 100 % случаев визуализировать опухоль и манипулировать на ее структурах. В случае обнаружения раковинного типа пневматизации пазухи (2,4 %) трансназосфеноидальный подход с эндовидеомониторингом технически еще более сложен и требует значительного расширения трепанационного дефекта с резекцией части костных масс клиновидной кости.

При изучении эндоскопической анатомии сфеноидального синуса выявлены такие основные ориентиры, как выпуклости дна турецкого седла, пещеристой части ВСА, каналов зрительных нервов, II пары тройничного нерва, оптико-каротидные карманы, клиновидная площадка, впадина блюменбахова ската. Следует отметить, что выпуклости ВСА, каналов зрительных нервов представляют собой опасные зоны в полости синуса, повреждение которых чревато грозными осложнениями.

Опыт транссфеноидальных вмешательств показывает, что эндоскопический контроль необходим для ориентации в полости носа, успешного выполнения подхода к передней стенке клиновидной пазухи и особенно для навигации в полости пазухи и интраседельных манипуляций. Причем в случае сомнений вмешательство целесообразно выполнять как под эндоскопическим, так и под флюороскопическим контролем.

Эндоскопический видеомониторинг помогает хирургу правильно определить локализацию опухоли, четко дифференцировать нормальную ткань гипофиза от патологической и таким образом способствует селективному удалению ткани аденомы при снижении интраоперационной травматизации аденогипофиза. После резекции опухоли эндоскопическая визуализация эндо-, а иногда и супраселлярных структур целесообразна для полноценного контроля радикальности оперативного вмешательства и оценки качества гемостаза в ложе удаленной аденомы.

Лучшая визуализация структур ХСО, возможность селективного удаления опухоли при использовании эндоскопической техники дают возможность принципиально улучшить результаты оперативных пособий.

При анализе ближайших результатов оперативных вмешательств выявлено, что применение эндоскопической техники позволяет значимо повысить частоту регрессирования гормональных нарушений в послеоперационном периоде — с 65 до 89 % наблюдений. При этом нарушения менструального цикла регрессировали у 74,3 % пациенток, оперированных без эндоскопов, и у 96,4 % пациенток, оперированных эндоскопически, галакторея купировалась у 77,1 и 93,5 % пациенток соответственно, восстановление либидо и потенции отмечено у 68,2 и 88,3 % больных соответственно.

После эндоскопического оперативного вмешательства ни в одном наблюдении нарастания гипопитуитарных нарушений не отмечено. К сожалению, в группе больных, оперированных без применения эндоскопов, у 11 пациентов (6 %) отмечено появление гипопитуитарных нарушений, а у трех (1,6 %) — нарастание имевшихся расстройств. Таким образом, применение эндовидеомониторинга за счет эффекта эндомикроскопии, создаваемого увеличения в глубине операционной раны, возможности «заглянуть за угол» позволило более щадяще удалить новообразование, не травмируя гипофиз, структуры гипоталамуса, и избежать гормональных нарушений.

В группе оперированных без применения эндоскопов осложнения отмечены у 30 пациентов (16,4 %), а в другой группе — у 52 пациентов (10,7 %). Причем детальный анализ осложнений выявил существенное различие их структуры. В группе с применением эндовидеомониторинга преобладала интраоперационная ликворея, которая при данном типе оперативного пособия лишь формально может являться осложнением, поскольку особенности доступа и инвазивность некоторых аденом априори предусматривают ее развитие. Другие осложнения в этой группе встречались достаточно редко.

Значимо, практически в три раза, снизилась и летальность на фоне применения эндоскопической техники — с 1,6 до 0,6 % (Р < 0,05).

Анализируя частоту послеоперационных осложнений, мы отмечали статистически достоверное (Р < 0,05) снижение их числа в группе пациентов с использованием интраоперационного эндовидеомониторинга (13,6 против 3,9 %). Наличие некоторого количества послеоперационных осложнений даже при достаточно хорошем эндоскопическом обзоре нельзя считать свидетельством какого-либо недостатка предлагаемой нами эндоскопической методики. Анализ показывает, что все они развились исключительно на этапе удаления опухоли, и их можно объяснить только стремлением к более радикальному удалению инвазивных узлов аденомы и возрастанием, таким образом, агрессивности вмешательства, что подтверждается и результатами контрольных обследований.

Таким образом, эндоскопическая визуализация, позволяющая дифференцировать опухоль от нормальной ткани гипофиза и выявить характер взаимоотношений аденомы с окружающими структурами, дает ценную информацию для нейрохирурга, которой он руководствуется при определении конкретной тактики удаления опухоли и объема вмешательства. Используя такие преимущества эндоскопии, как мощное освещение, феномен эндомикроскопии и наличие бокового обзора, хирург имеет возможность интраоперационно точно определить границы аденомы, а также оценить локализацию и размеры оставшихся неудаленных фрагментов опухоли.

Необходимо отметить, что в случае повреждения диафрагмы седла и возникновения ликвореи методика эндовидеомониторинга позволяет как диагностировать подобную ситуацию интраоперационно, так и выполнить в оптимальный срок необходимые хирургические манипуляции для купирования осложнения.

Обсуждение результатов применения интраоперационной криодеструкции при транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза

Проблема удаления высокоплотных опухолей гипофиза побудила использовать дополнительные методы деструкции новообразования, к числу которых относится холодовая дезинтеграция. Криодеструкция должна осуществляться по строгим, объективным показаниям подготовленным персоналом с использованием оттарированного криохирургического прибора. Любое бездумное применение холодового воздействия в гипоталамо-гипофизарной области может привести к необратимым последствиям. Основным показанием для применения криодеструкции в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза является наличие высокоплотного гиперваскуляризированного некистозного новообразования. В этой ситуации криодеструкция позволяет значительно облегчить ход оперативного вмешательства и улучшить результаты операций.

Чем больше размер новообразования, тем больше очагов криодеструкции необходимо сформировать. В каждом конкретном клиническом наблюдении объем необходимой зоны разрушения определяется индивидуально, исходя из размеров опухоли, варианта ее роста, расположения по отношению к анатомическим образованиям. Кроме того, показания к применению криоприбора определялись с учетом использования криоканюли с заранее рассчитанным объемом криоразрушения (до 15 мм в диаметре).

Уменьшение кровотечения во время операции и снижение плотности новообразования, безусловно, удобны и облегчают деятельность нейрохирурга, сокращая продолжительность операции. Но более важно оценить безопасность этой методики, исключить возможность того, что интраоперационное «удобство» приведет к фатальным послеоперационным проблемам.

При анализе данных контрольных КТ-/МРТ-исследований, которые выполнялись с внутривенным усилением в сроки от 3 до 6 месяцев после операций, установлено, что в группе с применением криодеструкции новообразования удалены тотально в 85,5 % случаев. В контрольной группе этот показатель был значительно ниже и составлял 77,5 % больных. Рецидив отмечен у 7,5 % пациентов контрольной группы и у 1,3 % пациентов в группе с применением криодеструкции. Различия этих показателей статистически достоверны (Р < 0,05).

Таким образом, данные клинического исследования подтверждают результаты, полученные при гистологическом исследовании, и свидетельствуют о целесообразности применения метода криодеструкции в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза. Криодеструкция во время операции не ухудшает зрительные и гормональные функции, но позволяет более безопасно удалять опухоль, снижая риск кровотечения, уменьшая плотность опухоли, что в итоге ведет к большей радикальности операции и уменьшению числа рецидивов.

Обсуждение результатов применения ультразвуковой дезинтеграции в транссфеноидальной хирургии аденом гипофиза

Для удаления высокоплотной опухоли гипофиза зачастую требуется комбинация методов деструкции новообразования, из которых к числу наиболее оптимальных, безусловно, относится ультразвуковая дезинтеграция.

Анализ результатов применения ультразвукового дезинтегратора при эндоскопическом транссфеноидальном удалении аденомы гипофиза показал, что регрессирование неврологических проявлений и зрительных нарушений существенно не зависит от его использования. Следовательно, ультразвук не влияет отрицательно на состояние зрительных нервов, хиазмы, гипоталамических структур, вблизи которых происходит дезинтеграция. Сопоставимые проценты регрессирования неврологических и зрительных нарушений вполне объяснимы создаваемой оперативным пособием декомпрессией в ХСО как с использованием ультразвука, так и без него.

Статистически достоверно (Р < 0,01) использование ультразвуковой дезинтеграции снижает продолжительность этапа удаления опухоли (47,3 ± 10,2 мин против 76,5 ± 15,3 мин в контрольной группе) и, тем самым, продолжительность оперативного пособия вообще (85,7 ± 17,1 мин против 117,5 ± 23,6 мин в контрольной группе).

Кроме того, применение ультразвука позволяет добиться большей радикальности в удалении аденом гипофиза. При анализе данных контрольных МРТ-/КТ-исследований частота тотального удаления на фоне применения интраоперационного ультразвука возросла с 68 до 87,2 % наблюдений (Р < 0,05). Отмечено уменьшение числа рецидивов высокоплотных аденом гипофиза с 16 до 8,5 %.

Таким образом, можно сделать вывод, что применение ультразвуковой дезинтеграции значительно оптимизирует ход оперативного пособия, благодаря чему создаются предпосылки к увеличению радикальности вмешательства, что, в свою очередь, положительно влияет на динамику восстановления гормональных функций. За счет использования ультразвуковой дезинтеграции при высокоплотных аденомах можно достичь лучшего качества оперативного пособия и снизить количество рецидивов, что не может не сказываться на улучшении качества жизни оперированных больных.

Обсуждение сравнительных результатов транскраниальных и транссфеноидальных доступов в хирургии аденом гипофиза

Для сравнения результатов различных доступов к аденомам гипофиза нами сформированы группы, сопоставимые по всем клиническим характеристикам, по размерам аденом и направлению роста. Для сопоставления с транскраниальной хирургией мы сознательно включили в транссфеноидальную группу сравнения всех пациентов с гигантскими и большими аденомами гипофиза. Проводя сравнительный анализ ближайших послеоперационных результатов, мы отметили, что практически по всем параметрам транссфеноидальная хирургия обладает большей эффективностью по сравнению с транскраниальным доступом при сравнимых группах обследования.

Так, в группе пациентов, оперированных транссфеноидально, наблюдалось значимо большее число случаев компенсированного состояния после операции (60,8  против 25 %). И напротив, в группе пациентов, оперированных транскраниально, отмечалось большее число случаев субкомпенсированных состояний (67,5 против 38,1 %) и декомпенсированных исходов (6,3 против 1 %). Регрессирование неврологических нарушений в группе пациентов, оперированных транскраниально, отмечено в 48,5 % случаев, а в группе больных, оперированных транссфеноидально, — в 86 % наблюдений, регрессирование гормональных нарушений отмечено в 51,2 и 82,5 % случаев соответственно, а зрительных нарушений — в 57 и 75 % наблюдений соответственно. Статистически достоверно с большей частотой уменьшаются клинические проявления болезни после транссфеноидальной операции.

Статистически достоверно (Р < 0,01) в транскраниальной группе чаще происходит нарастание гормональных нарушений, а в транссфеноидальной группе гормональные расстройства более часто регрессируют (Р < 0,01). Суммируя полученные сведения, можно сделать вывод: транссфеноидальное вмешательство позволяет более щадяще удалить новообразование, не травмировать ткани гипофиза и особенно его стебля, и тем самым избежать нарастания гипофизарных нарушений. При транскраниальном подходе попытка достаточно радикально удалить аденому гипофиза, особенно от дна третьего желудочка, часто приводит к повреждению стебля гипофиза и, как следствие, к появлению грубых гипоталамо-гипопитуитарных нарушений.

Опухоль удалена тотально (по данным контрольных томографических исследований) в 63,9 % случаев в 1-й группе и в 60 % — во 2-й группе. Частота рецидивов, требующих оперативного пособия, составляет 15,1 и 16 % соответственно. По показателям радикальности и частоты рецидивов между группами наблюдается паритет.

Однако транссфеноидальный подход в хирургии больших и гигантских аденом позволяет существенно снизить число интраоперационных осложнений — с 23,2 до 12 %, а также минимизировать число послеоперационных осложнений — с 27,9 до 13 % (Р < 0,05), значимо снизить послеоперационную летальность — с 7 до 3 %. Летальность при транскраниальных оперативных вмешательствах выше более чем вдвое. Анализируя причины летальности, следует отметить, что в транскраниальной группе летальные исходы наблюдались и в случаях относительно небольших новообразований и были связаны с повышенной манипуляционной травмой и недостаточным гемостазом в трудно визуализируемой зоне оперативного вмешательства. В транссфеноидальной группе летальные исходы связаны в основном с редислокационным феноменом после удаления крупных и гигантских новообразований с последующим нарастанием вторичных ишемических повреждений, что в значительной степени объясняется особенностями роста и кровоснабжения опухоли, а не манипуляционными действиями.

Таким образом, результаты клинического исследования подтверждают постулат, что транскраниальная хирургия при тех же частоте радикальности удаления опухоли и количестве рецидивов обладает значимо большей травматичностью и инвазивностью, а также меньшей эффективностью, чем транссфеноидальная хирургия. В целом транссфеноидальная хирургия должна быть доступом выбора в лечении аденом гипофиза различной гистоструктуры и направлений роста, за исключением тех случаев, когда доступ через нос или невозможен, или не является оптимальным для конкретной локализации опухоли.

Суммируя полученную информацию, можно сделать вывод, что показанием для транскраниального доступа является только выраженный супраселлярный рост с инвазией опухоли в боковые желудочки, выраженный латероселлярный рост с наличием вторичных узлов опухоли под височной долей, узкий перешеек между супраселлярным и инфраселлярным узлами новообразования. Во всех остальных случаях доступом выбора является транссфеноидальный путь.

Обсуждение результатов консервативной терапии аденом гипофиза

А. Лечение пролактином

Эффективность консервативной терапии пролактином на сегодняшний день уже не вызывает сомнений. При сравнении агонистов дофамина короткого действия (бромкриптин) и длительного действия (достинекс) у 336 пациентов выявлена большая эффективность второго препарата. Из 118 женщин 1-й группы, получавших терапию бромкриптином (парлоделом), восстановление цикла отмечено у 104 пациенток (88,1 %). Из 165 женщин 2-й группы, получавших терапию достинексом (каберголином), восстановление цикла отмечено у 151 пациентки (91,5 %).

У пациенток 1-й группы на фоне проводимого лечения отмечено рождение 18 детей (15,3 %), а у пациенток 2-й группы — 36 детей (21,8 %). Таким образом, частота рождения ребенка на фоне приема достинекса в 1,4 раза превышает частоту такового на фоне приема бромкриптина.

Для оценки эффективности лечебного эффекта агонистов дофамина нами проведен анализ степени редукции опухоли по данным МРТ хиазмально-селлярной области. Через 6 месяцев от начала лечения у 54 пациентов 1-й группы (38,3 %) и 116 пациентов 2-й группы (59,5 %) произошло уменьшение размеров опухоли. По этому показателю достоверно (Р < 0,01) достинекс эффективнее бромкриптина. Аналогичные данные наблюдаются и по показателям средних размеров опухоли на фоне лечения (для 1-й группы объем опухоли через полгода лечения составил 69,7 % от исходного, а для 2-й группы — 53,1 % от исходного). В целом терапия оказалась эффективной у 67,7 % пациентов 2-й группы и лишь у 44,7 % пациентов 1-й группы (Р < 0,01). Остаточный объем новообразования составил 0,54 ± 0,12 см³ (14,6 %) для 2-й группы и 1,27 ± 0,17 см³ (35,6 %) для 1-й группы, что также статистически достоверно (Р < 0,01).

Частота возникновения побочных эффектов разительно отличалась в группах исследования. Наиболее частыми побочными эффектами были: тошнота у 53,2 % пациентов 1-й группы и 6,6 % пациентов 2-й группы, головокружение у 63,1 % больных 1-й группы и 6,2 % больных 2-й группы. Кроме того, у пациентов, принимающих бромкриптин, достаточно часто встречались запоры (34 %), головная боль (30,5 %), слабость (48,9 %), сухость во рту (24,8 %). Все побочные эффекты были дозозависимыми, т.е. при уменьшении дозировки выраженность их проявлений уменьшалась. Естественно, уменьшение дозировки негативно сказывалось на эффективности лечения. В целом побочные эффекты встретились у 91 пациента (64,5 %) 1-й группы и лишь у 15 пациентов (7,7 %) 2-й группы. Таким образом, частота возникновения побочных эффектов у пациентов, принимавших бромкриптин (парлодел), практически в 10 раз выше аналогичных показателей пациентов, принимавших достинекс (каберголин).

Непереносимость терапевтической дозы отмечена у 4,9 % пациентов, принимавших бромкриптин, и не отмечена ни у одного из пациентов, принимавших достинекс.

С учетом вышеперечисленных эффектов лечения следует сделать вывод, что на сегодняшний день достинекс (каберголин) в большей степени является препаратом выбора, чем бромкриптин (парлодел). Большая эффективность достинекса, пролонгированность действия, удобная дозировка и хорошая переносимость делают его использование наиболее клинически обоснованным для лечения пролактином.

Б. Лечение соматотропином

Эффективность аналогов соматостатина для консервативного лечения соматотропином значимо выше, чем агонистов дофамина. Так, сандостатин ЛАР позволяет в среднем у 79 % пациентов достичь регрессирования клинических симптомов. В то же время бромкриптин купирует симптоматику не более чем у 16 % пациентов, а достинекс — только у каждого третьего пациента.

Через три месяца терапии отмечено снижение СТГ у 33,3 % пациентов, принимающих бромкриптин, у 42,8 % пациентов, принимающих достинекс, и у 94,1 % пациентов, принимающих сандостатин ЛАР. Эти различия статистически достоверны.

Процент пациентов, ответивших на терапию снижением ИФР-1, в целом соответствовал процентным показателям по гормону роста, однако процент нормализации показателей ИФР-1 оказался несколько ниже, чем процент нормализации СТГ, что вполне закономерно.

По данным контрольной МРТ хиазмально-селлярной области, через 6 месяцев от начала лечения у 12,5 % пациентов группы бромкриптина, 10,7 % пациентов группы достинекса и 82,4 % пациентов группы сандостатина ЛАР произошло уменьшение размеров опухоли. По этому показателю сандостатин ЛАР достоверно (Р < 0,01) эффективнее как достинекса, так и бромкриптина. Аналогичные данные наблюдаются и по показателям средних размеров опухоли на фоне лечения (для 1-й группы объем опухоли через полгода лечения составил 97,3 % от исходного, для 2-й — 94,4 %, а для 3-й группы — 44,7 % от исходного). В целом терапия оказалась эффективной у 82,4 % пациентов 3-й группы и лишь у 16,6 % пациентов 1-й группы и 17,9 % пациентов 2-й группы (Р < 0,01).

Суммируя результаты анализа эффективности консервативного лечения соматотропином, следует сделать вывод, что терапия агонистами дофамина не является эффективным методом лечения данной категории пациентов и позволяет добиться результатов лишь у 10–15 % больных. Причем даже у данного небольшого числа больных, ответивших на лечение агонистами дофамина, ни в одном наблюдении степень инволюции опухоли нельзя было признать достаточной.

Достинекс незначительно отличается от бромкриптина по эффективности лечения, но более предпочтителен из-за значимо меньшего числа побочных эффектов и лучшей переносимости. В целом лечение соматотропином агонистами дофамина в качестве монотерапии применяться не должно. Данная группа препаратов, вероятно, может использоваться только для комбинированного лечения.

Эффективность аналогов соматостатина, напротив, следует признать достаточно высокой. Даже при небольшом курсе лечения у 60–80 % пациентов отмечены отчетливая динамика клинических проявлений, регрессирование уровня СТГ и ИФР-1, редукция опухоли по данным контрольной МРТ. Учитывая вышеперечисленные эффекты лечения, следует сделать вывод, что на сегодняшний день сандостатин ЛАР является препаратом выбора для консервативной терапии соматотропином. Негативным моментом, не позволяющим этому препарату стать терапией первой линии, является необходимость длительного лечения (повторных курсов) и достаточно высокая цена препарата.

В настоящее время сандостатин ЛАР занимает прочное место в комбинированном лечении, особенно при рецидивах соматотропином, а также в качестве монопрепарата предоперационной подготовки инвазивных соматотропином с целью уменьшения клинических проявлений и размеров опухоли. Естественно, он является препаратом выбора в случае отказа от оперативного вмешательства или невозможности его выполнения.

В. Лучевая терапия аденом гипофиза

Анализ результатов первичной лучевой гамма-терапии показывает, что около 80 % пациентов через год и около 69 % больных через 5 лет после проведения лучевой терапии имеют признаки отсутствия прогрессирования заболевания. У 20 % пациентов опухоль продолжает прогрессировать, несмотря на проведенную лучевую терапию, что в наших наблюдениях у 16 % пациентов потребовало выполнения оперативного пособия.

Эффективность лучевой терапии в плане контроля заболевания остается достаточно высокой (69 % через 5 лет), хотя и уступает эффективности хирургического лечения и даже эффективности консервативной терапии.

Однако чрезвычайно высокие цифры осложнений (96 % случаев приобретенного гипопитуитаризма, 15 % — эпилепсии, 11 % — нарастания зрительных нарушений и др.) не позволяют считать в настоящее время лучевую гамма-терапию методом выбора для первичной терапии аденом гипофиза.

Похожие показатели эффективности и у послеоперационной лучевой терапии. В плане контроля заболевания она остается достаточно высокой (68 % через 5 лет), но показатели осложнений также очень высоки и достигают 94 % по гипопитуитаризму через 5 лет после лучевого лечения. Высок процент и других осложнений (у 9,7 % больных отмечено нарастание зрительных расстройств, у 7 % — появление эпилептических припадков и др.).

В связи с этим назначение гамма-терапии в послеоперационном периоде, особенно у лиц молодого репродуктивного возраста, должно носить очень взвешенный характер. Пациенты должны быть четко осведомлены о неизбежных гормональных нарушениях после лучевой терапии. Они должны сознательно сделать выбор между более высоким риском рецидива, возможно, потребующим операции, и практически неизбежным риском гипопитуитарных расстройств, как следствие, требующим пожизненной заместительной гормональной терапии.

Оценивая эффективность протонной терапии для первичного лечения гормонально активных микроаденом гипофиза, следует отметить, что только в 73 % случаев она позволила контролировать заболевание, что принципиально ниже, чем при транссфеноидальной эндоскопической аденомэктомии. Кроме того, протонная терапия обладает значимо большим числом осложнений, чем эндоскопическая транссфеноидальная аденомэктомия (31,8  против 2,7 %).

Следует отметить еще один нюанс: эффект от протонной терапии развивается постепенно, в среднем через год-полтора после лечения, что тоже уступает по эффективности хирургическому лечению, при котором результат наступает сразу.

Резюмируя полученные сведения, можно сказать, что для лечения гормонально активных микроаденом гипофиза протонная терапия и по эффективности, и по количеству осложнений уступает хирургическому вмешательству. В период 80–90-х годов, когда альтернативой протонной терапии была трепанация черепа, протонная терапия, естественно, была методом выбора для микроаденом, обладая лучшими характеристиками. Однако в настоящее время с появлением эндоскопической транссфеноидальной хирургии она уступает пальму первенства последней. Возможно, новые методики стереотаксического лучевого воздействия (гамма-нож) позволят получить более приемлемые результаты лечения.

Выводы

1. Группа больных с аденомами гипофиза чрезвычайно разнородна. Комплексное предоперационное обследование 1162 пациентов с аденомами гипофиза показало, что в нейрохирургической практике среди различных типов наиболее часто встречается неактивная опухоль, которая диагностируется в большинстве случаев на стадии макроаденомы, проявляющейся развитием зрительных нарушений и цефалгическим синдромом, по поводу чего применяются визуализирующие методы исследования головного мозга. Гормонально активные аденомы дебютируют картиной гиперсекреции манифестного гормона.

2. Транссфеноидальная хирургия обладает большей эффективностью по сравнению с транскраниальным доступом в сравнимых группах обследования. Регрессирование неврологических нарушений при транскраниальных вмешательствах отмечено в 48,5 % наблюдений, а при транссфеноидальных — в 86 %, регрессирование гормональных нарушений — в 51,2 и 82,5 %, а зрительных нарушений — в 57 и 75 % наблюдений соответственно.

3. Транссфеноидальный подход в хирургии больших и гигантских аденом по сравнению с транскраниальными доступами позволяет существенно снизить число интраоперационных осложнений — с 23,2 до 12 %, а также минимизировать число послеоперационных осложнений — 27,9 и 13 % наблюдений соответственно (Р < 0,05), значимо снизить послеоперационную летальность — с 7 до 3 %.

4. Интраоперационная криодеструкция расчетного объема опухолевой ткани позволяет повысить радикальность оперативного вмешательства при высокоплотных и кровоснабжаемых аденомах гипофиза, применить селективный подход к удалению опухолей гипофиза.

5. Терапия агонистами дофамина является эффективным методом лечения пролактином. Большая эффективность достинекса (каберголина) по сравнению с другими препаратами, пролонгированность действия, удобная дозировка и хорошая переносимость делают его использование наиболее клинически обоснованным для лечения пролактином.

6. Аналоги соматостатина являются препаратами выбора для консервативной терапии соматотропином. Сандостатин ЛАР занимает прочное место в комбинированном лечении, особенно при рецидивах соматотропином, а также в качестве монопрепарата предоперационной подготовки инвазивных соматотропином с целью уменьшения клинических проявлений и размеров опухоли.

7. Диагностика аденом гипофиза должна включать оценку методов гормонального анализа, неврологического статуса и лучевого сопровождения. Наиболее эффективным методом лечения является эндоскопическая транссфеноидальная хирургия. Консервативная терапия играет ведущую роль в лечении пролактином и эффективна в комбинированном лечении соматотропином.

8. Выбор метода лечения аденомы гипофиза должен осуществляться индивидуально в зависимости от распространенности и инвазивности образования, его гормональной активности, выраженности зрительных нарушений, общесоматического статуса пациента.