Международный неврологический журнал 6(22) 2008

Боковой амиотрофический склероз (БАС), или болезнь двигательного мотонейрона, в настоящее время является актуальной проблемой неврологии и медицины. Заболеваемость в развитых странах составляет 2–5 на 100 тыс. человек в год, при этом отмечена тенденция к ее росту во всех возрастных группах. Количество больных в мире составляет 60–70 тыс. [1, 3, 7, 44]. Заболеванию подвержены все социальные группы общества и представители всех рас. В Украине до сих пор отсутствует статистика по БАС. Однако, как и в развитых странах, отмечается тенденция к увеличению общего числа больных, госпитализированных в отделение нейроинфекций и рассеянного склероза ГУ «ИНПН АМН Украины» за 2003–2008 гг. и рост заболеваемости во всех возрастных группах, включая лиц молодого возраста. Самый молодой пациент (25 лет) поступил во второе отделение ГУ «ИНПН АМН Украины» с достоверным диагнозом БАС, шейно-грудная форма, с вовлечением центрального и периферического мотонейрона, среднепрогрессирующий тип течения. У такой категории больных процесс протекает значительно агрессивнее, чем у больных более зрелого возраста. Существует мнение, что спорадический БАС чаще регистрируется у людей с высоким интеллектуальным и профессиональным потенциалом, а также у спортсменов с атлетическим телосложением и практически серьезно не болевших в течение своей жизни. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины, в соотношении 1,6 : 1 [1, 3, 4, 16, 48]. Эпидемиологические исследования о частоте возникновения данного заболевания по регионам в Украине не проводились. Вероятнее всего, это связано с тем, что в Украине нет центров, где могли бы проходить курс лечения пациенты с таким фатальным нейродегенеративным заболеванием. Ведение пациентов с БАС даже в большей степени, чем при других нейродегенеративных заболеваниях, требует согласованности в действиях между самим пациентом, его семьей и медицинскими работниками для обеспечения адекватного терапевтического и реабилитационного комплекса, обязательно с соблюдением вопросов этики, деонтологии во время проведения диагностики и при постановке диагноза.

Диагноз БАС пациенту можно сообщить лишь после тщательного обследования, которое не всегда бывает однократным. Иногда требуются повторное проведение электронейромиографии (ЭНМГ), наблюдение у невролога или же в специализированном центре каждые 3–6 мес. Согласно Хельсинкской конвенции по биоэтике (1997 г.), больные с неизлечимыми заболеваниями должны быть извещены врачом о диагнозе, который требует принятия решений, связанных с приближающейся смертью [16, 28, 41, 65]. В ГУ «ИНПН АМН Украины» наблюдается небольшая группа людей, страдающих этим недугом. Порядок направления больных в ГУ «ИНПН АМН Украины» из-за несогласованности между районными и областными центрами не отработан. А ведь для этого заболевания характерно то, что первые его проявления начинаются тогда, когда 80 % мотонейронов уже погибло, а остальные 20 % в той или иной степени повреждены. И в это время пациенты начинают обращаться за медицинской помощью. На завершающей стадии болезни у пациентов развиваются стволовые или спинальные дыхательные нарушения, которые наряду с дисфагией и алиментарной недостаточностью являются причиной летального исхода. В этом случае рекомендуют применение аппаратов периодической неинвазивной вентиляции (ciPAP, BiPAP) [7]. К сожалению, данные приборы являются дорогостоящими и практически недоступными для ведущих неврологических центров Украины.

Средняя продолжительность жизни при БАС составляет 32 месяца, 7 % больных живут более 60 месяцев. Продолжительность жизни и подходы к терапии больных в значительной мере зависят от формы БАС. В странах бывшего СССР распространение получила классификация О.Я. Хондкариана, в которой БАС выделен в отдельную нозологическую единицу. При этом обозначают те или иные формы болезни в зависимости от преимущественной локализации амиотрофии, связанные с поражением двигательных ядер черепных нервов каудальных отделов мозгового ствола и утолщений спинного мозга. Соответственно рассматривают следующие формы: высокая форма с поражением пирамидных трактов и главным образом поражением их супрануклеарных отделов, а также нерезко выраженными психическими нарушениями, бульбарная, шейно-грудная и пояснично-крестцовая формы. В этой классификации выделяют варианты заболевания по степени вовлечения центрального и периферического нейронов. Они представлены в такой форме: смешанный (равномерное поражение обоих нейронов), сегментарно-ядерный (преобладание поражения периферического нейрона), пирамидный (преимущественное поражение центрального мотонейрона). Л.М Поповой в 1998 г. предложено выделить шейную и первично-генерализованную форму [1, 3]. Таким образом, в настоящее время целесообразна классификация шести форм этого заболевания с клиническими вариантами в зависимости от преимущественной локализации патологического процесса.

В мире принята классификация Norris, в которой еще оценивается темп прогрессирования БАС [2] с подразделениями на быстро-, средне- и медленнопрогрессирующие типы. Мы используем классификацию, предложенную О.Я. Хондкарианом и обязательно указываем тип течения процесса [1, 3, 6]. Основным клиническим синдромом БАС является спастико-атрофический парез, который обусловлен поражением двигательных систем спинального и/или церебрального уровней. Признаки поражения периферических мотонейронов — парезы и атрофии скелетных мышц с фасцикуляциями в них. Признаки поражения центральных мотонейронов — спастичность, патологические пирамидные знаки при длительной сохранности брюшных рефлексов с псевдобульбарным синдромом.

В последнее время БАС приобретает различные «маски». Особенные сложности мы испытывали при постановке диагноза с высокой (церебральной) формой, которая, согласно нашим данным, отмечается у 3 % больных (по международным данным — у 4 %). При этом соотношение мужчин и женщин с высокой формой составляет 1,5 : 1, в наших наблюдениях в 3 % случаев это были женщины из возрастной группы от 38 до 60 лет. Клинически высокая форма характеризуется спастическим тетрапарезом со значительным повышением мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, грубым надъядерным синдромом в виде выраженных рефлексов орального автоматизма, высоких глоточных рефлексов с мягкого неба и нижнечелюстного рефлекса, насильственного смеха или плача, дизартрии и дисфагии. При этом также во всех случаях отмечалось проявление экстрапирамидных симптомов в виде гипомимии, гипокинезии, повышение мышечного тонуса по смешанному типу, сальность кожи головы и лица, а также нарушение фаз сна и психики. В одном случае нарушение психики было зафиксировано в дебюте, у остальных — в период генерализации процесса. Кроме того, при проведении НИР мы испытывали диагностические сложности при постановке диагноза. Так, у больной Т. (34 года, достоверный диагноз БАС — первично-генерализованная форма, подтвержденная нейрофизиологически и патоморфологически) клинические проявления характеризовались поражением нижнего мотонейрона в нескольких направлениях цероброспинальной оси: на уровне шейного и поясничного утолщения с выраженным амиотрофическим синдромом, генерализованными фасцикуляциями и угнетением сухожильных и периостальных рефлексов, вовлечением черепных нервов каудального отдела ствола.

Диагноз БАС достоверен в случаях, если у пациента имеется сочетание клинических и электрофизиологических признаков поражения центрального и периферического мотонейрона на трех уровнях из четырех возможных (ствол мозга, шейный, грудной и поясничный отделы спинного мозга) или у пациента присутствуют признаки поражения верхнего мотонейрона в двух областях спинного мозга с признаками поражения нижнего мотонейрона в двух областях спинного мозга. Во всех представленных случаях проводилось нейрофизиологическое исследование больных, которое предусматривало включение игольчатой электромиографии (ЭМГ), стимуляционной ЭМГ, вызванные потенциалы (ВП) головного мозга, а также транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС). Исследование проводилось на многофункциональном компьютерном комплексе «Нейро-МВП» (фирма «НейроСофт», г. Иваново, Россия) [3, 37, 43, 74]. При этом требуется обязательное выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ), так как постановка диагноза БАС требует дифференциальной диагностики с состояниями, представленными в табл. 1.

Помимо этого, у ряда пациентов с БАС, согласно данным МРТ, определялись признаки аксональной дегенерации по ходу пирамидных трактов, что сопоставимо с изменениями, полученными при ТМС-исследовании, при котором уже в самом начале болезни в первую очередь наблюдается снижение амплитуды вызванного моторного ответа до полного его отсутствия. Отсутствие ответа на стимул максимальной силы является показателем уменьшения числа корковых мотонейронов, изменения центральных и периферических механизмов возбуждения и торможения, что отражает наличие валлеровской дегенерации пирамидных трактов, которую мы наблюдали особенно часто при высокой и бульбарной формах. Целью исследования ВП мозга явилось определение когнитивных потенциалов (Р300), на которые пациент должен реагировать в соответствии с определенной инструкцией, а также наиболее подходящего метода регистрации [1, 3] (В.В. Гнездицкий, 1997). При регистрации и ежемесячной оценке корковых ответов на значимые редкие стимулы в группе больных с различными формами БАС, которые проводились на протяжении 6 месяцев, нами была получена следующая нейрофизиологическая картина: увеличение латентности Р300 и увеличение площади позитивной волны выявлены преимущественно у пациентов с поражением верхнего мотонейрона.

Несмотря на то что диагностика БАС в основном базируется на анализе клинической картины, ЭМГ с применением игольчатых электродов играет первостепенную роль в подтверждении этого диагноза и проведении дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, которые имеют клинически схожую симптоматику. ЭМГ дает объективное подтверждение мышечной денервации, выявляя спонтанную активность в виде потенциалов фасцикуляций, фибрилляций и положительных острых волн, а также тенденцию к увеличению длительности, амплитуды и количества фаз потенциалов двигательных единиц (признаки нейрональной денервации). Кроме того, использование этого метода способствует наблюдению за скоростью развития патологического процесса и дает возможность судить о прогнозе заболевания у каждого конкретного больного. В передних корешках различных отделов спинного мозга отмечаются уменьшение количества миелиновых волокон, преимущественно толстых, и интактность тонких. Соответственно, происходит распад нервных волокон в периферических нервах, то есть в конечном пути Шеррингтона. При стимуляционной ЭНМГ на трех уровнях (согласно критериям ЭНМГ-диагностики БАС Ламберта) отмечаются снижение амплитуд М-ответов, уменьшение скоростей проведения по двигательным волокнам периферических нервов, но не более чем на 30 %, сохранность потенциалов действия нервных клеток и скоростей проведения сигнала по чувствительным волокнам и увеличение соотношения амплитуд Н-рефлекса и М-ответа в икроножных мышцах, что отражает наличие пирамидной недостаточности [21, 53].

По нашим наблюдениям, при проведении ЭНМГ характерным является равномерное снижение амплитуды моторных М-ответов. У ряда больных отмечались М-ответы с измененной формой, а в терминальной стадии с превалированием сегментноядерного поражения М-ответ с периферических нервов полностью отсутствовал. У всех пациентов отмечается увеличение резидуальной латентности, не так редко выявляются блоки проведения. Наличие гигантских F-волн не является визитной карточкой БАС, больше настораживают повторные F-волны или их отсутствие. Как правило, электронейромиографическое исследование проводится на трех конечностях.

Таким образом, при БАС происходит массовая гибель центральных и периферических мотонейронов и их аксонов. Утрата источников иннервации приводит к неминуемой гибели структур головного и спинного мозга на всех уровнях корково-спинального пути — периферических мотонейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер мозгового ствола.

Другие методики также не являются решающими в постановке диагноза, а определяют состояние периферического нейромоторного аппарата и дегенерацию или гибель эфферентных путей пирамидного тракта. При микроскопическом исследовании коры предцентральных извилин головного мозга обнаруживается выраженная гибель нейронов и астроглии, преимущественно в III, V ,VI слоях; причем поражение клеток Беца является важным морфологическим признаком этого заболевания. В оставшихся нейронах наблюдаются дегенеративные изменения со всеми признаками ретроградной дегенерации.

Таким образом, при БАС наблюдается деструкция миелина и аксонов волокон пирамидного тракта на различных уровнях цереброспинальной оси, а также волокон передних корешков спинномозговых нервов. Наибольшая выраженность этих изменений отмечается в пирамидах продолговатого мозга и в волокнах вентральных и латеральных пирамидных трактов спинного мозга.

На сегодняшний день достоверно доказано значение супероксиддисмутазы-1 (СОД-1) в этиологии БАС вследствие мутации гена Cu/Z, локализованного в 21-й хромосоме. Патологический процесс развивается не в силу снижения антиоксидантных свойств фермента и развития оксидативного стресса, а в результате новых цитотоксических свойств мутантного белка. Впрочем эти мутации определяются менее чем у 25 % больных семейной формой БАС и 5–7 % больных спорадической формой БАС. Учитывая, что семейные формы составляют около 10 %, то всего только 2 % больных БАС имеют мутантную супероксиддисмутазу [1, 5, 48, 69]. Поэтому до настоящего времени этиология БАС остается не до конца изученной. Многие исследователи склоняются к мультифакторной теории. В соответствии с этой теорией, вероятнее всего, гибель мотонейронов является результатом каскада событий, множественных факторов, которые могут инициировать патологический процесс, — это дисфункция СОД-1, дезорганизация нейрофиламентов, глутаматная эксайтотоксичность, оксидативный стресс и нарушение клеточного гомеостаза кальция, дисфункция митохондрий и других органелл, дефицит нейротрофических факторов, аутоиммунный процесс. В связи с этим этиологическое лечение на данный момент не разработано.

В последние годы активно рассматриваются несколько направлений патогенетического лечения БАС — это подавление эксайтотоксического влияния за счет снижения синтеза глутамата, уменьшение его высвобождения из нервных терминалей и повышение обратного захвата, блокирование постсинаптических NMDA-рецепторов глутамата, а также воздействие на внутриклеточные каскады, запускаемые гиперстимуляцией этих рецепторов. В настоящее время единственным лекарственным препаратом из этой группы является рилузол (рилутек) [19, 26, 50, 61]. Эксайтотоксичность и окислительный стресс являются взаимосвязанными процессами. Основным результатом действия эксайтотоксичности и окислительного стресса является нарушение фосфорилирования белков и блока SH-групп с последующей их инактивацией, гидроксилирование оснований ДНК, ее фрагментация, а также развитие перекисного окисления липидов и дестабилизация клеточных мембран с изменением фосфорилирования цитоскелетных белков, нарушение аксонального транспорта, особенно медленного антероградного и быстрого ретроградного [67]. Предполагается, что свободнорадикальное окисление (оксидативный стресс) способствует прогрессированию БАС. С учетом данных систематического обзора Кокрановского регистра клинических испытаний (последнее изменение данного обзора было сделано 6 февраля 2004 г.), убедительных доказательств эффективности применения отдельных антиоксидантов или антиоксидантных средств в целом при БАС не получено. Несмотря на то что в ходе клинических испытаний эффективность антиоксидантной терапии не доказана, не существует и обоснованных противопоказаний к ее применению. При данном заболевании назначение противосудорожных препаратов, тиреотропного гормона, иммуноглобулинов, иммунодепрессантов, противовирусных и противомикробных препаратов, кортикостероидов и некоторых других средств не дало положительного результата.

Механизмы гибели нервной клетки при нейродегенеративных заболеваниях осуществляются главным образом по механизму апоптоза. В настоящее время выделены три фазы апоптоза: инициации (индукции), эффекторная фаза и деградации. Инициация апоптоза — это депривация нейротрофических факторов, приводящая к гибели нейронов. Нейротрофические факторы оказывают специфическое действие на определенные субпопуляции нейронов, угнетая экспрессию суицидальных генов, индуцирующих процесс апоптоза. Существует концепция, связывающая возникновение нейродегенеративных заболеваний с дефицитом специфического росткового фактора, который может иметь место как в онтогенезе, так и в зрелой нервной ткани [10]. Депривация нейротрофических факторов может быть обусловлена генетически или развивается в результате экзогенных влияний. При этом показано, что представители различных семейств ростковых факторов оказывают трофическое влияние именно на мотонейроны, что и объясняет интерес к ним при БАС.

На протяжении 90-х годов XX ст. были открыты и описаны возможности использования целого ряда нейротрофических факторов: фактора роста нервов (NGF), мозгового нейротрофического фактора (BDNF), инсулиноподобного фактора роста 1-го и 2-го типа (IGF-1, IGF‑2), семейства нейротрофинов (NT-3, NT-6, NT4/5), глиального (GNTF) и цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), нейропоэтических цитокинов и т.д. В последние годы перспективным методом патогенетической терапии БАС считается использование нейротрофических факторов, однако препаратов с доказанным нейротрофическим действием в арсенале практической медицины не так много. Одним из них, с достоверно доказанным действием выработки нейротрофинов, является глатирамера ацетат (копаксон). Препарат копаксон относится к числу иммуномодуляторов и обладает способностью блокировать миелин-специфические аутоиммунные реакции, лежащие в основе разрушения миелиновой оболочки проводников центральной нервной системы, участвующей в презентации антигенов, а также активацию Th: фенотипа CD4–T, клеток, проникающих через гематоэнцефалический барьер и секретирующих противовоспалительные цитокины (интерлейкин-4, -10, -13, трансформирующий фактор роста бета), что приводит к угнетению аутоиммунного ответа на множественные антигены миелина. Кроме того, имеющиеся экспериментальные и клинические данные дают основание полагать, что копаксон оказывает не только противовоспалительное, но и нейропротективное действие. Эти результаты были получены на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита и дают возможность только предположить, что глатирамера ацетат способствует нейрогенезу. В настоящее время не установлено, обладает ли копаксон нейропротективным эффектом при БАС.

Между тем мы имеем опыт применения копаксона в небольшой группе пациентов с достоверным диагнозом БАС. Препарат вводился ежедневно в дозировке 20,0 мг на протяжении одного года, при этом ожидаемого эффекта нами не получено, возможно, из-за недостаточной дозы, так как использовалась стандартная доза препарата. Тем не менее эти работы позволяют сделать некоторые выводы, которые могут иметь значение в перспективе. Так, при одновременном введении BDNF и CNTF на модели «танцующих мышей» наблюдается почти полная остановка прогрессирования заболевания. В то время как ни CNTF, ни BDNF в отдельности не предотвращают в данной мутантной линии дегенерацию холин-ацетилтрансфераза-позитивных мотонейронов. Нейротрофин NT-3 считается уникальным фактором для регенерации верхнего мотонейрона. Недавно было показано, что использование аденовирусного генного переносчика для доставки NT-3 и CNTF оказывает положительный терапевтический эффект на модели прогрессирующей двигательной невропатии. Следует также отметить, что большинство из этих данных получено в экспериментальных условиях, в связи с чем перенос их на патологию человека ограничен и требует чрезвычайной осторожности. Применение нейротрофических факторов с лечебной целью сопряжено с проблемой их транспортировки в ЦНС и, следовательно, требует разработки новых методов их введения, обеспечивающих доступ к мотонейронам и уменьшающих риск общих побочных эффектов. Так, поступление BDNF в цереброспинальную жидкость обеспечивалось через помповый насос. Также описана интратекальная имплантация полимер-инкапсулированных клеток, выделяемых CNTF. Преимуществом данного метода является постоянное выделение небольших количеств препарата в непосредственной близости от мотонейронов и минимизация иммунологических реакций за счет введения полимера. Кроме того, при необходимости капсула может быть легко удалена. В последние годы обсуждается возможность использования нейротрофических агентов. В связи с этим проводятся испытания на культуре клеток мотонейронов в экспериментальных моделях не самих нейротрофических факторов, а нейротрофических агентов, активность которых была бы сопоставима с активностью NGF, BDNF и других трофических факторов. Оптимальным считается пероральный способ введения агентов с последующим их проникновением через гематоэнцефалический барьер. Комбинированное использование данных нейротрофических агентов с антиоксидантами, антагонистами кальциевых каналов и блокаторами NMDA-рецепторов считается одним из возможных терапевтических направлений при болезни двигательного нейрона.

С учетом выявленных нарушений в системе трофической поддержки нейронов при БАС особый интерес представляет использование существующих препаратов, обладающих нейропротективным, нейротрофическим и нейропластическим действием. В последнее время опубликован ряд работ по изучению эффективности Церебролизина при ряде заболеваний нервной системы: ишемическом инсульте, сосудистой деменции и деменции альцгеймеровского типа, экстрапирамидных нарушениях.

Церебролизин представляет собой нейротрофический препарат, состоящий примерно на 25 % из низкомолекулярных биологически активных пептидов и свободных аминокислот, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и проявляющих нейротрофическую активность по отношению к нейронам как периферической, так и центральной нервной системы. К основным эффектам Церебролизина относятся нейротрофическая стимуляция, нейропротекция, нейроиммунологическая и метаболическая регуляция.

В связи с наличием перечисленных мультимодальных эффектов оправданна возможность применения при БАС Церебролизина, который повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма, улучшая внутриклеточный синтез белков и функции ионных насосов, положительно воздействуя на нейрональную пластичность и процессы нейрогенеза. При этом известно, что такое влияние Церебролизина на метаболизм является специфичным только для нервной системы. Церебролизин способен защищать нейроны от двух общих механизмов повреждения — эксайтотоксичности и оксидативного стресса, участие которых в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, в том числе и БАС, отмечается большинством исследователей. Предполагается, что данные эффекты Церебролизина реализуются за счет его способности предотвращать образование свободных радикалов, а также присутствующих в препарате пептидергических агонистов пресинаптических ГАМК-В-рецепторов. Возможно, что избирательная активация этих рецепторов снижает поступление в клетки ионов кальция через вольтаж-зависимые кальциевые каналы, вследствие чего снижается выход возбуждающих аминокислот из пресинаптических терминалей и угнетается синаптическая передача. По-видимому, данный пептидергический агонист ГАМК-В-рецепторов действует согласованно с другим компонентом, активирующим пресинаптические аденозиновые А1-рецепторы. При этом действие Церебролизина на аденозиновые А1-рецепторы, вероятнее всего, не прямое, а опосредованное высвобождением эндогенного агониста аденозина, отвечающего за торможение синаптической передачи, а также за счет снижения высвобождения глутамата из пресинаптичесих терминалей с последующим уменьшением поступления ионов кальция в нейрон. Одновременная активация Церебролизином пресинаптических аденозиновых и ГАМК-В-рецепторов может представлять собой эффективный путь контроля высвобождения глутамата. Предполагается также наличие у Церебролизина способности влиять на обмен металлов в организме, при этом в самом препарате выявлено присутствие различных элементов (магния, кальция, фосфора, калия, селена, марганца, ванадия и кобальта), некоторые из которых обладают антиоксидантной активностью. Интерес к Церебролизину при нейродегенеративных заболеваниях объясняется также аналогией нейротрофической активности препарата с действием естественных нейротрофических факторов. Так, было показано, что Церебролизин, как и фактор роста нервов, поддерживает жизнедеятельность, стимулирует дифференциацию и реакцию спраутинга нейронов, замедляет и приостанавливает процесс нейродегенерации на экспериментальной модели, воспроизводящей патологические изменения, возникающие при болезни Альцгеймера. Ни для кого не новость, что эффекты Церебролизина схожи с таковыми естественных факторов роста. Более того, нейротрофическое действие Церебролизина не идентично действию NGF. В частности, экспериментальными исследованиями было показано, что нейтрализующие антитела к факторам роста нервов не могут блокировать фармакологическое действие Церебролизина, при этом обеспечиваемая Церебролизином нейротрофическая стимуляция напоминает стимуляцию комплексом эндогенных нейротрофических факторов, а не только фактором роста нервов. Примечательно, что, как было показано в экспериментальной модели нейродегенерации, действие Церебролизина на познавательные функции было более существенным, чем действие только фактора роста нервов. Следует отметить, что в 1997 году D.R. Hampson и соавт. показали, что Церебролизин увеличивает аффинность естественно возникающего нейротрофического BDNF с его рецепторами [2, 67]. Определена фундаментальная роль BDNF-trk-B cигнального каскада в регуляции нейротрансмиссии. Так, в эксперименте показано влияние BDNF на существенное улучшение восстановления моторных функций после небольших кортикальных инфарктов. Это непрямое действие на тирозинкиназу-В может быть ответственным за усиление биологической сигнализации данного фактора, влияющего на нижние мотонейроны как в развивающейся, так и в зрелой нервной ткани.

Последними работами H. Сhen, 2007; C. Hock, 2000, было доказано негативное влияние на процессы нейрогенеза высоких концентраций основного фактора роста фибробластов (FGF-2 — basic fibroblast growth factor) в коре лобных и теменных долей, в области гиппокампа и пропорциональное снижение в этих зонах содержания нейротрофических факторов, что приводило в итоге к активному делению в линиях незрелых клеток и препятствовало дифференциации в нейроны клеток-предшественников. Возможность восстанавливать оптимальное соотношение нейротрофических факторов (особенно достижение достаточной концентрации CNTF) дает возможность устранить негативное влияние FGF-2 на нейрогенез и созревание нейронов.

В настоящее время единственным препаратом, состоящим из сбалансированной по составу смеси активных фрагментов нейротрофических факторов, является Церебролизин. Фармакологическое действие данного препарата идентично действию таких нейротрофических факторов, как NGF, BDNF, IGF-1 и IGF-2, GNTF и CNTF (рис. 1), что было доказано в исследованиях Hutter-Paier и соавт., 1996, 2001; Satou и соавт., 1993, 1994; Chen и соавт., 2007.

Таким образом, наличие в Церебролизине нейротрофических факторов предопределяет эффективность препарата при нейродегенеративной патологии.

Кроме этого, на различных экспериментальных моделях Церебролизин предотвращает утрату МАР2 — одного из особого класса белков, которые стабилизируют микротрубочки, осуществляющие быстрый аксональный транспорт, в то время как нестабильность микротрубочек, связанная с нарушением функции именно этого семейства белков, отмечается как при БАС, так и на модели болезни двигательного нейрона у животных. До настоящего времени механизм действия Церебролизина на данный белок уточняется. Предполагается как торможение распада МАР2, например, путем препятствия действию кальцийзависимых внутриклеточных протеаз, так и увеличение экспрессии МАР2. Наиболее вероятным считается существование обеих форм активности.

Несколько лет назад появились данные о том, что добавленный к изолированным эндотелиальным клеткам капилляров головного мозга Церебролизин регулирует устойчивый уровень матричной РНК специфического транспортера глюкозы через гематоэнцефалический барьер (GLUT-1). Препарат усиливает экспрессию гена GLUT-1, увеличивает стабильность матричной РНК, улучшает эффективность трансляции и, в конечном итоге, приводит к увеличению содержания самого транспортера [14]. Результаты введения Церебролизина животным подтверждают данные, полученные in vitro: транспорт глюкозы в головном мозге увеличивается на 32–41 % уже через 1 час после первой инъекции и на 64 % — через 7 дней. В то же время снижение метаболизма, в том числе и глюкозы, отмечено рядом исследователей у больных БАС при позитронно-эмиссионной томографии.

Приведенные данные послужили теоретическим обоснованием для лечения пациентов с БАС Церебролизином. В процессе этого лечения у нас сложилось положительное впечатление о результатах использования Церебролизина у пациентов с БАС. Лечение Церебролизином в дозах от 10 до 30 мл на протяжении 10–20 дней проводилось у больных с БАС, которые были госпитализированы в ГУ «ИНПН АМН Украины», в отделение нейроинфекций и рассеянного склероза. В результате лечения у большинства больных, особенно на ранних стадиях БАС и даже у пациентов с бульбарной и высокой формой БАС, наблюдалась стабилизация патологического процесса на протяжении одного месяца как по субъективным (улучшение глотания и речи, уменьшение слюноотделения), так и по объективным признакам (для всех больных проводилось мониторированное обследование ЭМГ и ТМС).

Таким образом, использование Церебролизина при лечении БАС, по нашим данным, может быть в большей степени целесообразным на ранних этапах патологического процесса, особенно при бульбарной форме и в меньшей — при высокой форме. Подобные курсы мы повторяли регулярно в комбинации с другими лекарственными средствами (общеукрепляющими, симптоматическими).

В настоящее время лечение БАС остается сложной задачей. Теория S. Appel, в которой развитие БАС объясняется дефицитом какого-либо нейротрофического фактора, пока не нашла активного подтверждения in vivo. На экспериментальных моделях БАС был показан дозозависимый эффект рекомбинантного человеческого эритропоэтина в отношении продолжительности жизни и замедления прогрессирования заболевания. В нашем отделении проводится лечение эритропоэтинами, оказывающими антиапоптотическое действие, обладающими антиоксидантными свойствами и нейропротекторными эффектами, предупреждающими гибель мотонейронов. Об эффективности данного вида лечения судить пока рано.