Международный неврологический журнал 6(22) 2008

В настоящее время структура болезней человека существенно изменилась. Ушли в прошлое заболевания, уносившие жизни сотен тысяч людей: чума, холера, оспа, испанка. Однако на их место пришли болезни цивилизованного общества — расстройства адаптации, неврозы, синдром хронической усталости и др. Среди последних особое место занимают аутоиммунные заболевания (АЗ). АЗ — группа болезней с окончательно не уточненной этиологией, в основе которых лежит агрессия собственной иммунной системы против неизмененной ткани человека [1, 4, 9, 13]. Они встречаются во всем мире, но преобладают в Северной Европе, Северной Америке, Новой Зеландии, южной части Австралии и поражают лиц любого возраста [14]. За последние годы достигнут несомненный прогресс в понимании механизмов развития АЗ, разработаны и внедрены стандарты их диагностики, а также современные методы лечения. Однако ряд вопросов остается не ясен, результаты лечения еще далеки от идеальных, что придает этой проблеме актуальность для практикующих врачей различных специальностей.

Патогенез аутоиммунных заболеваний

На сегодня установлено, что причинами развития АЗ могут быть: 1) гиперактивность В- или Т-лимфоцитов; 2) изменения в системе распознавания чужеродных или собственных антигенов (АГ); 3) нарушение регулирующих механизмов, ограничивающих развитие иммунного ответа [1]. В патогенезе многих АЗ определенную роль играют генетические факторы, что подтверждается частотой встречаемости этих болезней в некоторых семьях и высокой конкордантностью по ним у однояйцевых, но не двухъяйцевых близнецов [14]. Изучение наследования АЗ в эксперименте и немногочисленных клинических исследованиях позволило сделать вывод о полигенной природе этой патологии, обусловленной несколькими независимыми генами. Для многих АЗ установлена связь с определенными гаплотипами главного комплекса гистосовместимости (HLA), что указывает на предрасположенность к АЗ от генетически обусловленных различий в строении молекул HLA и механизмах представления АГ Т-лимфоцитам. Установлена связь между носительством гена HLA-В27 и анкилозирующим спондилоартритом, гена HLA-DR3 и аутоиммунным гепатитом, гена HLA-В5 и сахарным диабетом I типа [4, 13]. Иногда выработка аутоантител (АТ) происходит при нормальной функции иммунной системы. В основе этого явления лежит молекулярная мимикрия — молекулярное сходство между чужеродными и собственными АГ организма, в результате которого при нормальном иммунном ответе на чужеродный АГ (особенно на полисахариды) вырабатываются АТ, атакующие некоторые виды собственной ткани человека. Примерами такой мимикрии, имеющими клиническое значение, могут быть выработка АТ к холинорецепторам, вызывающих миастению, АТ к отдельным фракциям миелина, вызывающих демиелинизирующие полиневропатии (ПНП), или АТ к ДНК, эритроцитам и тромбоцитам, вызывающих системную красную волчанку [1, 6, 8].

Механизмы развития АЗ имеют различия в зависимости от географической распространенности, возраста дебюта, частоты системных проявлений и рецидивов, специфичности поражения определенного органа или системы [4]. Наиболее частой причиной АЗ является нарушение распознавания собственных АГ Т-хелперами, которые активируют специфические цитотоксические АТ и цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины 1а и 2. Цитокины являются медиаторами иммунного ответа, стимулируют фибробласты и эндотелиальные клетки к избыточной выработке коллагена и гликозаминогликанов, которые, соединяясь с белками, образуют протеогликаны, способные связывать воду и вызывать отек и повреждение тканей. Другим механизмом развития АЗ может быть появление в отдельном органе (или системе) посткапиллярных венул с высоким эндотелием. Повышенное количество молекул адгезии на таком эндотелии приводит к накоплению клеток памяти и эффекторных лимфоцитов, которые вызывают повреждение этой ткани. При отсутствии органоспецифичности поражения АЗ развиваются вследствие нарушения иммунологической толерантности к собственным АГ [1]. В экспериментальной модели АЗ (на мышах линии MRL) показана патогенная роль экспрессии дефектных молекул СД95 на Т-лимфоцитах. При их отсутствии аутореактивные Т-лимфоциты не погибают, а заселяют периферические органы иммунной системы [12]. Кроме того, доказано, что при АЗ ускоряется апоптоз — программированная гибель клеток [10]. Апоптоз необходим для уничтожения аутореактивных Т-лимфоцитов в процессе негативной селекции в тимусе, зрелых аутореактивных В- и Т-лимфоцитов при их контакте с собственными АГ организма, а также клеток, инфицированных вирусом, и опухолевых клеток. Нарушение этих механизмов приводит к преждевременной гибели клетки [14]. Существует гипотеза развития АЗ вследствие дефектов стволовых клеток или их ближайших потомков [12].

Чрезвычайно важное влияние на развитие АЗ оказывают провоцирующие факторы, запускающие каскад патологических реакций с участием иммунной системы. К их числу относят вирусную (вирусы герпеса, Эпштейна — Барр) и бактериальную (клебсиелла, трипаносома и др.) инфекции, стресс, введение лечебных сывороток и вакцин, воздействие неблагоприятных экологических факторов [3, 7]. Установлена триггерная роль при АЗ ухудшения качества воздуха с накоплением в организме оксидов углерода, азота, серы, углеводородов, пылевых частиц, тяжелых металлов (свинец, ртуть, мышьяк, кадмий, никель) [10]. Доказано негативное влияние на формирование АЗ загрязненной питьевой воды, так как существующие современные методики очистки питьевой воды не позволяют очистить ее от хлорированных производных бензольного ряда, фенолов, нитратов [5]. Определенное значение имеют такие климатические явления, как глобальное потепление, влияние ультрафиолетового излучения за счет разрушения озонового слоя [10]. До конца не изучено влияние на развитие АЗ последствий ядерных испытаний и техногенных катастроф. Для загрязненных территорий Беларуси и Украины неоднозначны влияния последствий аварии на Чернобыльской атомной станции на развитие АЗ. Среди прочих провоцирующих факторов аутоиммунных заболеваний обсуждается роль производственных вредностей (поливинилхлориды, асбест, хром, пестициды), токсических и мутагенных добавок в продуктах питания (нитраты, нитриты, стимуляторы роста, антибиотики), недостаточного, избыточного либо несбалансированного питания, вредных привычек (злоупотребление алкоголем, курение), самолечения (недобросовестная реклама ряда лекарственных препаратов, расширение безрецептурного списка) [10].

Классификация

Аутоиммунные заболевания включают большое количество нозологических форм с различной клинической картиной, но общими механизмами патогенеза и принципами лечения. Существует систематизация АЗ в зависимости от тропности к поражению отдельного органа или системы. Согласно этой классификации, выделяют два основных класса АЗ: органоспецифичные и органонеспецифичные [1]. Их основные клинические формы представлены в табл. 1.

Общие клинические признаки и патоморфоз аутоиммунных заболеваний

Клинические признаки АЗ существенно различаются и зависят от возраста, пола, географической распространенности, поражения определенного органа или системы. Общими признаками всех АЗ являются генетическая предрасположенность, прогрессирующее или рецидивирующее течение, склонность к спонтанным ремиссиям, сочетание нескольких аутоиммунных процессов у одного больного, возможность воспроизведения на лабораторных животных, обнаружение в крови АТ, лимфоидная инфильтрация тканей с отложением в них циркулирующих иммунных комплексов, терапевтический эффект иммуносупрессоров [7].

Клинические проявления аутоиммунных заболеваний изучены достаточно подробно, однако в последние годы имеет место существенный патоморфоз их течения и симптоматологии. Реже встречаются классические формы, чаще — стертые и атипичные проявления АЗ. Вероятно, это связано с ослаблением иммунного реагирования либо с достаточной компенсацией иммунной системы человека.

Изучая многолетний опыт наблюдений за значительным числом пациентов (более 3000 чел.) с неврологическими АЗ (среди них 315 больных с острыми и хроническими воспалительными демиелинизирующими ПНП, 1098 больных с миастенией гравис и миастеническим синдромом Ламберта — Итона, более 1500 чел. с рассеянным склерозом — РС) и другими более редкими клиническими формами, мы обратили внимание на следующие особенности их патоморфоза:

1. В настоящее время нечасто встречаются классические формы миастении, при которых поражение нервно-мышечной передачи идет сверху вниз, когда первыми поражаются глазные, затем глоточно-лицевые, скелетные мышцы и лишь спустя несколько лет от начала болезни наступает генерализация мышечной слабости. Сейчас нередки случаи дебюта миастении с генерализованной формы, а иногда сразу с миастенического криза после, казалось бы, незначительных причин (наркоз во время операции, голодание и др.).

2. Значительно чаще диагностируются демиелинизирующие ПНП, причем преобладают формы с первично-хроническим течением, а случаи восходящего паралича Ландри становятся казуистикой. Так, в период с 1982 по 1985 г. (до аварии на ЧАЭС) в нашей клинике наблюдался всего 21 больной с демиелинизирующими ПНП, из них с хроническим течением было 8 чел. (38 %). С 1987 по 1991 г. их число увеличилось до 48, в том числе с хроническим течением было 14 чел. (29,1 %). С 2003 по 2007 г. количество таких пациентов возросло в 5 раз — 108 чел. (P < 0,05), из них с хроническим течением было уже 63 чел. (59,4 %), в том числе с мультифокальной моторной ПНП — 9 чел.

3. Численность больных с РС изменилась не так явно, однако все чаще встречаются пациенты с доброкачественным течением процесса.

Приведенные факты носят эмпирический характер, и мы допускаем, что отчасти они связаны с субъективными причинами (расширение диагностических возможностей, особенности нашей клиники — до 2005 г. базы НИИ неврологии, нейрохирургии и физиотерапиии др.). Однако некоторые схожие эпидемиологические данные получены другими авторами с применением современных статистических программ и соответствующего дизайна исследований [2, 3, 11].

Лечение аутоиммунных заболеваний

В настоящее время золотым стандартом лечения всех АЗ является проведение иммуносупрессивной терапии, которая включает назначение кортикостероидов (КС), цитостатиков или плазмафереза (ПФ) [4, 8, 13]. Применительно к группе неврологических АЗ в отношении целесообразности назначения КС научная полемика продолжается. Так, ряд исследователей не рекомендуют назначать КС, особенно больным с острыми демиелинизирующими ПНП, считая подобную практику серьезной врачебной ошибкой [6]. С другой стороны, при обострениях РС проведение КС-терапии рекомендуется Европейским протоколом по ведению таких больных [14]. Консенсусом может стать назначение КС максимально коротким курсом и в высокой дозе (пульс-терапия — 1000–1500 мг метилпреднизолона внутривенно, на курс — 5 инфузий). В случаях хронизации процесса допускается последующее назначение преднизолона (предпочтительно медрола) в дозе 1–1,5 мг на килограмм массы тела ежедневно или через день до достижения клинического эффекта с последующим постепенным снижением дозы [3, 7].

Цитостатики (азатиоприн, циклофосфан) давно и прочно заняли свое место в комплексной терапии АЗ. Наиболее предпочтительной схемой их назначения, особенно при прогрессирующем характере процесса, является инфузионное введение препарата с последующим переходом на таблетированные формы в дозе 2,5–5 мг курсом до 6–12 месяцев [7]. Современное поколение цитостатиков, таких как митоксантрон, включено в Европейский протокол как доказанное средство в терапии первично, и вторично, прогрессирующего течения РС [14]. Негативной стороной назначения цитостатиков является токсическое влияние на показатели крови (вплоть до агранулоцитоза), печень, почки и др., что требует мониторинга лабораторных показателей в процессе лечения.

Плазмаферез относительно недавно вошел в арсенал терапии АЗ. Несмотря на ряд технических разногласий, большинство специалистов признают его методом старт-терапии наиболее частых АЗ [5, 6]. Доказан максимальный клинический эффект метода при остром течении этих заболеваний. Его доказательная база в отношении хронического течения АЗ значительно меньше. В подобных случаях допустима комбинация ПФ с КС [8, 14]. Разработаны методики иммуносорбции спинномозговой жидкости при демиелинизирующих ПНП с использованием специальных мелкоячеистых фильтров [7].

За последние 10 лет на фармацевтическом рынке появилась группа иммуноглобулинов для внутривенного введения (сандоглобулин и другие российские и украинские аналоги). Поначалу эта группа препаратов позиционировалась как почти единственный чудо-препарат в лечении АЗ. В последующем при накоплении клинического опыта по их применению (в том числе в нашей клинике у 32 больных) они получили неоднозначную оценку. Н.П. Волошина и соавторы, анализируя результаты применения иммуноглобулинов у 173 больных, назвали свою статью эмоционально — «Большие надежды и маленькие разочарования» [2]. В большинстве исследований констатируется их позитивный эффект, особенно в случаях тяжелого и прогрессирующего течения АЗ, даже при отсутствии эффекта от всех ранее проведенных видов терапии [3, 6, 14]. Однако мнение специалистов (в том числе собственный опыт) таково, что эти препараты не являются панацеей и требуют более жестких показаний к их назначению, особенно на территории постсоветского пространства, с учетом их высокой цены.

Стремительно развивающиеся клеточные технологии лечения привели к появлению двух абсолютно новых способов терапии: пересадки стволовых клеток и применения препаратов бета-интерферонового ряда (бетаферон, ребиф, авонекс), эффективность последних пока доказана только в отношении РС [14]. Значительное количество публикаций за последние годы по проблеме пересадки стволовых клеток с позиции доказательной медицины убедительно свидетельствует, что аллогенная или аутологичная трансплантация в большинстве случаев способствует стойкой и длительной ремиссии большинства АЗ [12]. Даже с учетом ряда пока не решенных вопросов (летальность в процессе лечения, этические и технические) следует полагать, что этот метод в ближайшем будущем займет свою нишу в арсенале практикующего врача. Уже завершенные мультицентровые плацебо-контролируемые клинические испытания доказали, что бета-интерфероны изменяют течение РС [14]. В основе их лечебного эффекта лежит описанный выше механизм молекулярной мимикрии, при котором молекула препарата сходна по антигенным свойствам с молекулой миелина и, попадая в организм, представляет ложную мишень для АТ и внеклеточных протеаз. Во многих европейских странах (в том числе в России и Украине) накоплен большой клинический опыт по их использованию [3, 14]. Проведенные фармакоэкономические расчеты показали, что даже с учетом высокой цены препаратов для общества более выгодно их использование, так как своевременно начатое лечение сохраняет трудоспособность и предупреждает инвалидизацию больных с РС молодого возраста [3]. В настоящее время проводится ряд мультицентровых клинических испытаний во II и III фазах (в том числе в нашей клинике) по оценке эффективности нового поколения бета-интерферонов, лишенных ряда негативных побочных эффектов.

Перспективными в терапии АЗ в неврологии могут быть следующие новые лечебные стратегии [9]:

— проведение ПФ с использованием моноклональных АТ, что позволит осуществлять сорбцию из крови только провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1 и 6, ФНО-альфа, хемокины);

— выполнение трансплантации стволовых клеток в сочетании с одновременным назначением моноклональных АТ (натализумаб) и интерферонов;

— использование природных и рекомбинантных АТ в качестве молекулярных инструментов;

— активизация процессов ремиелинизации за счет ранней дифференцировки олигодендроцитов.

Таким образом, аутоиммунные заболевания представляют собой значительную группу болезней с общим патогенезом, связанным с нарушением иммунного реагирования. Отмечены изменения клинического течения некоторых АЗ в неврологии. Использование доступных и перспективных технологий позволяет улучшить результаты терапии.