Журнал «Здоровье ребенка» 6(15) 2008

Вступ

Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) — хронічне системне захворювання сполучної тканини, що клінічно проявляється прогресуючим ураженням суглобів за типом ерозивно-деструктивного поліартриту та займає провідне місце серед запальних захворювань суглобів у дітей. Саме з цієї причини ЮРА є актуальною проблемою сучасної дитячої ревматології, все ще далекою від свого остаточного вирішення [1]. Центральне місце в проблемі ЮРА займають питання фармакотерапії, від своєчасності та адекватності якої залежить прогноз захворювання і фактично вся подальша доля дитини. Деякі ревматологи для початку базисної терапії віддають перевагу саме сульфасалазину, ефективність якого, особливо в пацієнтів із раннім ревматоїдним артритом, та відносну безпечність доведено в багатьох дослідженнях [2].

Протизапальний та імуномодулюючий ефект сульфасалазину полягає в пригніченні активації В-лімфоцитів та синтезу IgM, інгібуванні синтезу IЛ-1 b , IЛ-6, ФНП-альфа, продукції IЛ-2 та інтерферону- g Т-лімфоцитами. Препарат сповільнює ангіогенез синовіальної оболонки, хемотаксис нейтрофілів, справляє антифолатну дію та відзначається антипростагландиновою активністю [3]. Протизапальний ефект сульфасалазину стає помітним протягом 1-го місяця терапії. Окрім того, на фоні лікування відзначається гальмування рентгенологічного прогресування хвороби [1].

З метою оптимізації індивідуальної терапії сульфасалазином при ЮРА вивчається вплив поліморфізму за N-ацетилтрансферазою 2 (NAT2) на його фармакокінетику, ефективність лікування й розвиток побічних ускладнень. NAT2 є ключовим ферментом ацетилювання сульфасалазину. На сьогодні ще немає єдиної думки дослідників щодо залежності від типу ацетилювання розвитку побічних реакцій на сульфасалазин при лікуванні ревматоїдного артриту [4]. Виявилось, що частота побічних ефектів сульфасалазину має тенденцію до зниження при помірному збільшенні дози препарату. Однак лейкопенія та більш тяжкі побічні ефекти можуть розвинутись у будь-який період лікування, що визначає необхідність періодичного лабораторного контролю [5].

Мета роботи: на основі оцінки процесів ацетилювання визначити ефективність та безпечність базисної терапії сульфасалазином у дітей, хворих на ЮРА.

Матеріали і методи

Нами обстежено 41 дитину з ЮРА віком від 3 до 18 років, які впродовж 6 місяців отримували сульфасалазин для базисної фармакотерапії. На початку лікування ЮРА у всіх дітей застосовували диклофенак натрію в добовій дозі 2–3 мг/кг, а також глюкокортикостероїд — преднізолон у дозі 5–10 мг/добу. Серед клінічних критеріїв ефективності лікування контролювали динаміку загального стану здоров''я, показники шкали активності хвороби (ШАХ), Стенфордської анкети оцінки здоров''я, модифікованої для дитячого віку (HAQ) [6], та загальноприйняті критерії ефективності лікування хворих на ЮРА — критерії Американської колегії ревматологів (АКР-20 та АКР-50). За міжнародними критеріями АКР ознакою ефективності терапії може бути 20 та 50% зменшення (відповідно АКР-20, АКР-50) кількості набряклих і болісних суглобів поряд із покращенням принаймні 3 із 5 таких параметрів: загальна оцінка лікарем і пацієнтом ефективності лікування, оцінка пацієнтом інтенсивності болю, гострофазових показників та ступеня втрати працездатності [7]. На підставі інтегральної оцінки ефективності контрольованого нами етапу фармакотерапії (на 6-й місяць) із застосуванням сульфасалазину всі обстежені хворі на ЮРА були розділені на три групи: нон-респондери — хворі, які на 6-й місяць лікування не досягнули критеріїв АКР-20, часткові респондери — пацієнти, у яких результати лікування на 6-й місяць терапії відповідали критеріям АКР-20, та повні респондери — хворі, результати лікування яких на 6-й місяць відповідали критеріям АКР-50.

Для оцінки процесів ацетилювання в дітей, хворих на ЮРА, проводили фармакологічне тестування з сульфадимезином (виробництва Борщагівського ХФЗ). Після приймання сульфадимезину в дозі 0,5 г сечу збирали за 6 і 12 годин. У негідролізованій сечі визначали незмінений (вільний), а в гідролізованій сечі — загальний сульфадимезин (сума вільного й ацетильованого). Осіб із часткою ацетильованого сульфадимезину < 50 % відносили до повільних ацетиляторів, 50–70 % — до середніх, а з показниками, що перевищують 70 %, — до швидких.

Результати та їх обговорення

У наших дослідженнях була оцінена ефективність комплексної фармакотерапії 41 пацієнта з ЮРА при застосуванні сульфасалазину як базисного засобу. У 8 дітей (19,5 %) результати лікування відповідали критеріям АКР-50, у 13 хворих (31,7 %) — АКР-20, і лише 20 дітей (48,8 %) не дали позитивної відповіді на застосоване лікування. На 3-й місяць частка хворих, які не відповіли на терапію сульфасалазином, зменшилась до 17,1 %, натомість частка пацієнтів із відповіддю на рівні критеріїв АКР-50 зросла до 51,2 %, незмінною залишилася частка хворих, результати лікування яких відповідали критеріям АКР-20. На 6-й місяць фармакотерапії сульфасалазином частка дітей, які не відповіли на лікування, зменшилась до 12,2 %, частка пацієнтів з ефективністю лікування на рівні АКР-50 зросла до 68,3 %, а хворих із відповіддю на рівні АКР-20 склала 19,5 %.

При аналізі динаміки стану хворих на ЮРА в процесі фармакотерапії з застосуванням сульфасалазину відзначено, що в цілому серед пацієнтів з ЮРА вже на 1-му місяці фармакотерапії відбувається помірне, але вірогідне зменшення не лише ранкової скутості, кількості болісних та набряклих суглобів, індексу Річі, але й об''єктивної стагнації вісцеральних проявів. На 3-му місяці лікування динаміка цих показників стає ще помітнішою, однак найбільший ефект від лікування спостерігався на 6-му місяці фармакотерапії: ранкова скутість у хворих зменшилась на 58,50 ± 4,33 %, кількість болісних суглобів — на 69,40 ± 5,08 %, набряклих суглобів — на 71,70 ± 5,38 %, суглобового індексу Річі — на 69,70 ± 4,13 %. Динаміка вищезазначених показників суттєво відрізнялась залежно від характеру відповіді на сульфасалазин.

Застосування сульфасалазину в повних респондерів привело до вірогідної позитивної динаміки ранкової скутості, кількості болісних та набряклих суглобів, суглобового індексу Річі, як щодо значень показників до початку лікування, так і щодо групи нон-респондерів. У результаті проведеного аналізу динаміки стану пацієнтів з ЮРА за шкалою активності хвороби та шкалою HAQ у процесі фармакотерапії сульфасалазином показано, що після 1-го місяця терапії сульфасалазином відбулося зниження активності захворювання згідно зі ШАХ в усіх аналізованих групах (рис. 1). Однак у цілому після 1‑го місяця лікування результат фармакотерапії сульфасалазином виявився недостатнім. Незалежно від типу відповіді на лікування лише через 6 місяців терапії спостерігалось вірогідне зменшення активності ЮРА за критеріями ШАХ. Найкраща динаміка показника ШАХ була виявлена в повних респондерів — 50,8 ± 3,72 %, причому вона в 2,7 раза перевищує таку в групі нон-респондерів і в 1,4 раза — у групі часткових респондерів. За шкалою HAQ функціональний стан дітей, хворих на ЮРА, під впливом проведеної терапії сульфасалазином через 6 місяців лікування покращився вдвічі. Після закінчення програми фармакотерапії відбулося зменшення показника HAQ на 59,80 ± 3,89 % у хворих, результати лікування яких відповідали відповідали критеріям АКР-50.

Ураховуючи, що одними з найсуттєвіших лабораторних маркерів активності ЮРА є вміст в плазмі крові С-реактивного білка (СРБ) і ШОЕ, нами проаналізована їх динаміка під впливом проведеної базисної терапії сульфасалазином упродовж 6 місяців. Усі обстежені діти вже через 1 місяць лікування мали позитивну динаміку ШОЕ, що становила 27,10 ± 3,87 %. Подібна тенденція зберігалась до 3-го (39,40 ± 2,95 %) та 6-го (48,00 ± 3,14 %) місяців, причому завжди спостерігалася вірогідна різниця щодо значень показників до початку лікування.

У всіх обстежених дітей на 1-му місяці лікування сульфасалазином динаміка зниження вмісту С-реактивного білка становила 19,00 ± 1,08 %. Протягом наступних 3 місяців у хворих, які відповіли на лікування, спостерігалось подальше зменшення вмісту СРБ, у той час як у нон-респондерів його рівень знижувався менш суттєво. Так, динаміка вмісту С-реактивного білка на 3-му місяці лікування складала 14,30 ± 1,24 % у групі нон-респондерів, 21,60 ± 1,24 % — у часткових респондерів та 29,40 ± 1,05 % — у повних респондерів. Причому суттєвої різниці вмісту СРБ у групі часткових та повних респондерів через 3 місяці застосування сульфасалазину не відзначалося на відміну від такого під впливом терапії метотрексатом. Найбільш суттєва динаміка СРБ через 6 місяців лікування сульфасалазином спостерігалась у групі дітей, результати лікування яких відповідали критеріям АКР-50; вона становила 36,50 ± 1,14 % і в 2,2 раза перевищувала таку в групі нон-респондерів.

Пошуки предикторів захворювань, показників для прогнозування їх перебігу та ефективності фармакотерапії, визначення побічних ефектів ліків — усе це вимагає дослідження асоціацій між різноманітними біологічними маркерами і генетично детермінованими ферментними системами. Тісний зв''язок фенотипу ацетилювання з генетичним поліморфізмом за N-ацетилтрансферазою дає можливість використовувати його як генетичний маркер при ЮРА. Сульфасалазин, як відомо, є типовим субстратом реакцій ацетилювання. Проведені дослідження показали, що популяція обстежених нами дітей, хворих на ЮРА, за результатами тестування чітко розділялася за фенотипом ацетилювання сульфадимезину. У табл. 1 подано відомості щодо ефективності лікування пацієнтів з ЮРА сульфасалазином за критеріями АКР на 6-му місяці спостереження залежно від фенотипу ацетилювання.

У результаті наших спостережень виявлено, що серед дітей, які не відповіли на лікування, частка швидких ацетиляторів становила 16,7 %, проміжних — 15,4 % і повільних — 6,25 %. Тобто серед нон-респондерів переважали швидкі ацетилятори. Подібне явище спостерігається також серед часткових респондерів, серед яких швидких ацетиляторів було 41,7 %. Проміжні та повільні ацетилятори займали позиції, аналогічні нон-респондерам. Звертає на себе увагу той факт, що серед повних респондерів переважали повільні ацетилятори (87,5 %).

Аналіз динаміки клінічних показників за 6 місяців спостереження порівняно з такими значеннями перед початком лікування показав, що найбільші її значення спостерігались у повільних ацетиляторів. Так, динаміка ранкової скутості в повільних ацетиляторів становила 76,7 %, причому цей показник мав вірогідне значення, тоді як у швидких ацетиляторів — 46,4 %, а в проміжних — 49,7 %. Подібний висновок стосується динаміки інших клінічних АКР критерієв: динаміка кількості болісних суглобів і набряклих суглобів у повільних ацетиляторів становила найбільший відсоток — 79,2, 90,8 % відповідно, у проміжних — 62,7, 64,7 %, і найменше значення було у швидких ацетиляторів — 61,4, 62,2 %. Динаміка суглобового індексу Річі мала також максимальне значення в повільних ацетиляторів і становила 81,3 %. Менше значення було в проміжних (58,5 %) ацетиляторів. У швидких ацетиляторів даний показник становив 61,2 %. Подібна закономірність залежно від фенотипу ацетилювання індексу набряку та рівня болю. Так, динаміка даних показників у повільних ацетиляторів перевищує таку у швидких на 22 і 16,6 % відповідно.

Найбільш переконливим доказом залежності перебігу ЮРА під впливом базисної терапії сульфасалазином від фенотипу ацетилювання були відмінності активності захворювання згідно зі ШАХ. Так, найбільша динаміка активності була зареєстрована в дітей з повільним типом ацетилювання, що вірогідно складало 52,7 %, у той час коли у проміжних ацетиляторів — 38,4 % і у швидких — 36,5 %. Тобто в дітей з повільним типом ацетилювання динаміка активності ЮРА на 16,2 % була кращою на відміну від пацієнтів — швидких ацетиляторів. У результаті наших спостережень ми отримали докази переваги повільного типу ацетилювання в дітей, хворих на ЮРА, при лікуванні сульфасалазином, підтверджені найбільш вагомими лабораторними показниками активності захворювання. Так, динаміка ШОЕ та СРБ найбільш значна в групі повільних ацетиляторів — 11,3 і 8 % відповідно порівняно з групою швидких ацетиляторів.

Частота побічних ефектів лікування у хворих на ЮРА в процесі фармакотерапії сульфасалазином також залежить від фенотипу ацетилювання (табл. 2). Дослідження показали, що в цілому найбільша частота побічних ефектів спостерігається у повільних ацетиляторів. У першу чергу це диспептичні розлади, гіпертензія, головний біль та мієлосупресія. Так, протягом 6 місяців лікування порівняно з групою швидких ацетиляторів частота випадків нудоти, абдомінального болю, діареї в повільних ацетиляторів була на 33,3, 27,1, 4,17 % відповідно більша. Частота випадків гіпертензії, головного болю та мієлосупресії була більша також у повільних ацетиляторів на 29,2, 31,3 і 20,8 % відповідно. Винятком із закономірності є відсутність подібної залежності в частоті висипки, що в повільних ацетиляторів узагалі не спостерігалась, і активності трансаміназ, яка суттєво не залежала від фенотипу ацетилювання.

Висновки

1. Незалежно від типу відповіді на базисну фармакотерапію з застосуванням сульфасалазину спостерігалось вірогідне зменшення активності ЮРА як за клінічними критеріями АКР (зниження кількості болісних та набряклих суглобів, рівня болю, функціональної недостатності, покращення загального стану за оцінкою хворого та лікаря), так і за лабораторними маркерами активності запального процесу (зниження величини ШОЕ, С-реактивного білка). Найбільш значне регресування показників запального процесу впродовж 6 місяців базисної терапії виявлене в дітей, хворих на ЮРА, результати лікування яких відповідали критеріям АКР-50.

2. У результаті наших спостережень отримані докази переваги повільного типу ацетилювання в дітей, хворих на ЮРА, щодо ефективності терапії сульфасалазином та виникнення побічних ефектів лікування, підтверджені найбільш вагомими клінічними та лабораторними показниками активності захворювання.