Журнал «Здоровье ребенка» 6(15) 2008

Як було продемонстровано раніше, у дітей, хворих на цукровий діабет, певні зміни серцево-судинної системи відбуваються ще на доклінічному етапі [1, 7, 8]. Це стосується у першу чергу вегетативної регуляції серцевого ритму за рахунок суттєвого збільшення симпатичних впливів на серце, тобто має місце напруження, а з перебігом хвороби — поступове виснаження адаптаційних щодо тривалої гіперглікемії компенсаторних механізмів. Одним із найчастіших ускладнень цукрового діабету є діабетична кардіоміопатія, що вважається фактором ризику розвитку у хворих хронічної серцевої недостатності. У розвитку діабетичної кардіоміопатії має значення не тільки погіршення кровопостачання міокарда внаслідок мікроангіопатій, але і специфічний стан кардіоміоцита, пов’язаний з особливостями його метаболізму в умовах дефіциту інсуліну та гіпоксії [5]. Вважається, що в дорослих перші ознаки діабетичної кардіоміопатії виявляються при тривалості цукрового діабету понад 5 років і прогресують у майбутньому. При цьому в дітей, хворих на цукровий діабет, специфічні симптоми кардіоміопатії відсутні, у зв’язку з чим на сьогодні критерії ранньої діагностики даного ускладнення в дитячому віці розроблено недостатньо. Велике значення має також своєчасна профілактика прогресування патологічного процесу в міокарді [3]. Тому рання ідентифікація маркерів можливого ризику формування кардіоміопатії у хворих на цукровий діабет може дозволити оптимізувати схеми лікування та запобігти серцево-судинній катастрофі чи суттєво відстрочити її [2].

Останнім часом серед таких маркерів значну увагу до себе привертає мозковий натрійуретичний пептид (NT-proBNP). У багатьох дослідженнях було показано, що він має натрійуретичні, діуретичні, гіпотензивні та судинорозширювальні властивості, пригнічує активність симпатичних волокон серця, є інгібітором ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та має розслаблюючий вплив на міокард [4, 6, 10].

У доступній літературі нами не було знайдено досліджень цього маркера при цукровому діабеті у дітей, хоча відомо [4], що він може знижувати стимулюючий вплив ангіотезину II на вивільнення альдостерону, пригнічує синтез та вивільнення ендотеліну, гальмує ріст гладеньком’язових та ендотеліальних клітин судин, знижує симпатичну активність, прямо інгібує проліферацію кардіальних фібробластів та при посередництві саме С-пептиду здійснює регулювання судинного тонусу і пригнічує проліферацію гладеньком’язових клітин. До того ж, за даними літератури, прогностичні значення вмісту NT-proBNP щодо виникнення серцевих ускладнень є досить варіабельними залежно від типу гемодинамічних порушень та наявності супутніх ускладнень [2, 4, 6].

З огляду на вищенаведене метою нашого дослідження було вивчення вмісту NT-proBNP та визначення його предиктивної ролі у формуванні серцево-судинних ускладнень у дітей, хворих на цукровий діабет.

Матеріали та методи дослідження

Для реалізації поставленої мети нами були обстежені 52 дитини, хворі на цукровий діабет, які були госпіталізовані в ендокринологічне відділення Запорізької обласної дитячої клінічної лікарні. Серед обстежених пацієнтів було 30 хлопчиків та 22 дівчинки. У 19 з них давність захворювання складала до 1 року (1-ша група), у 17 — до 5 років (2-га група), та у 16 — від 5 до 10 років (3-тя група). Середній вік обстежених дітей склав 13,9 ± 0,52 року. На момент обстеження всі пацієнти знаходилися в стані компенсації, тобто рівень глюкози натще складав 7,1 ± 1,4 ммоль/л, постпрандіальна глікемія не перевищувала 9,7 ± 1,1 ммоль/л, HbA1c коливався в межах 8,6 ± 0,3 %, гіпоглікемічні стани відсутні. У контрольну групу увійшли 16 умовно здорових дітей, репрезентативних за віком та статтю.

Вивчення вмісту NT-proBNP в сироватці крові проводилося методом імуноферментного аналізу з використанням тест-наборів Biomedica (Австрія). Дослідження фільтраційної функції нирок включало визначення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) за ендогенним креатиніном за формулою Schwartz.

Ультразвукове дослідження серця проводили в положенні лежачи на спині та лівому боці при спокійному диханні із парастернального, апікального та субкостального акустичних доступів із використанням еходоплерокардіографу Medisson 8000 з фазованим датчиком 2–5 ф АС (США). За даними ЕхоКГ в одно- та двохмірному режимах розраховували такі показники, що характеризують функціональний стан лівих відділів серця: кінцево-діастоличний (КДР) та кінцево-систолічний розміри (КСР) лівого шлуночка, кінцево-діастолічний (КДО) та кінцево-систолічний (КСО) об’єми лівого шлуночка, товщину міокарда задньої стінки лівого шлуночка (ТЗСЛШ), товщину міжшлуночкової перегородки (ТМШП), індекс маси лівого шлуночка (ІМЛШ), ударний об’єм (УО). Всі показники були приведені до площі поверхні тіла. Визначалися також фракція викиду (ФВ) лівого шлуночка, внутрішньосерцевий індекс (ВСІ) як відношення кінцево-систолічного об’єму до ударного об’єму. Статистичну обробку результатів проводили з використанням пакетів прикладних програм Statistica 6.0 for Windous із застосуванням загального варіаційного, кореляційного аналізів. Відмінності між групами вважали вірогідними при p < 0,05.

Результати дослідження

Дані щодо отриманих концентрацій мозкової фракції натрійуретичного пептиду наведені в табл. 1. Як свідчать дані табл. 1, значення вмісту концентрацій мозкового натрійуретичного пептиду майже у всіх групах хворих на цукровий діабет дітей перевищували його концентрацію в контрольній групі.

Так, у загальній групі дітей, хворих на цукровий діабет, концентрація NT-proBNP складала 249,9 ± 14,2 пмоль/мл проти 196,67 ± 8,31 пмоль/мл у контрольній групі (p < 0,05). Отримані дані виглядають логічно з огляду на той факт, що активація системи натрійуретичних пептидів відбувається ще на найбільш ранній, тобто доклінічній стадії розвитку серцевої недостатності. Виявлений факт повністю збігається з численними роботами, що вказують на ранній розвиток ускладнень із боку серцево-судинної системи у хворих на цукровий діабет [2, 3, 5]. Крім того, пояснити цей факт можливо, враховуючи отримані нами дані [7] стосовно вегетативного забезпечення серцевої діяльності при цукровому діабеті у дітей.

Як було показано раніше [7], дітям, хворим на цукровий діабет, притаманна гіперсимпатикотонічна вегетативна реактивність, що зі збільшенням тривалості захворювання набувала форм автономної серцевої кардіопатії. Згідно з даними ряду авторів [6, 12], досліджуваний нейропептид має властивість справляти нейромодулюючий ефект на різних рівнях симпатичної нервової системи. Найбільш вірогідними механізмами симпатолітичного ефекту виступають блокада центральних симпатичних імпульсів, блок передачі нервового імпульсу в симпатичних гангліях та блокада синтезу та вивільнення катехоламінів на рівні термінальних нервових закінчень та в надниркових залозах. Отже, підвищення плазмової концентрації NT-proBNP у дітей, хворих на цукровий діабет, можливо розцінювати і як адаптаційно-компенсаторну реакцію, зважаючи на описану в літературі потужну симпатиколітичну дію цього гормону.

Слід також зазначити, що підвищення вмісту NT-proBNP відбувалося як на першому року перебігу захворювання, так і надалі, до 5-го року захворювання. При тривалості захворювання понад 5 років від початку діабету у дітей спостерігалося вірогідне (p < 0,05) зниження вмісту в сироватці крові NT-proBNP, що на перший погляд виглядає алогічно, враховуючи специфічність даного гормону в діагностиці серцевої недостатності [4, 6, 10]. Ретельно проаналізувавши отримані дані, ми звернули увагу на значну неоднорідність груп, що перебували під нашим спостереженням. Зазначеного висновку ми дійшли, вирахувавши коефіцієнт варіації в кожній із груп спостереження. Так, у загальній групі хворих на цукровий діабет він складав 34,1 %, у групі дітей із тривалістю захворювання до 1 року — 32,6 %, до 5 років — 28,2 % і в групі з давністю цукрового діабету більше ніж 5 років — 27,3 %.

Отже, отримані дані вимагали подальшої рандомізації груп дітей, які перебували під спостереженням, і в першу чергу за станом швидкості клубочкової фільтрації. На проведення вказаного зіставлення нас спонукали дані, наведені в роботі R.J. Shelton et al. (2005) [11], які вказували на той факт, що підвищений рівень NT-proBNP є потужним предиктором загальної та серцево-судинної смертності в пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які мають підвищений рівень екскреції альбумінів із сечею незалежно від ступеня альбумінурії та наявності традиційних серцево-судинних факторів ризику. Ми провели оцінку наявності кореляційного взаємозв’язку між ШКФ та вмістом в сироватці крові NT-proBNP. За результатами проведених розрахунків було встановлено наявність прямого зв’язку рівня нейропептиду та ШКФ в групах хворих із тривалістю цукрового діабету до 1 року (r = +0,20) та до 5 років (r = +0,48) та зворотну залежність у групі з давністю захворювання понад 5 років. Проведений індивідуальний аналіз виявлених залежностей показав, що в останній групі встановлена залежність була зумовлена різноспрямованими тенденціями вмісту NT-proBNP від ШКФ. Так, у 6 (37,5 %) дітей спостерігалося зростання рівня нейропептиду на фоні зниження ШКФ, тоді як в інших, тобто у 10 (62,5 %), швидкість клубочкової фільтрації зберігалася в межах фізіологічних значень, що супроводжувалося фізіологічним рівнем NT-proBNP. Отже, отримані дані дозволяють виділити групу ризику щодо подальшого формування серцево-судинної недостатності серед дітей, хворих на цукровий діабет більше ніж 5 років. Додатковим підтвердженням означеного припущення виступає наявність прямого кореляційного зв’язку між рівнем мікроальбумінурії та вмістом нейропептиду в даній групі хворих на цукровий діабет (r = +0,23).

Враховуючи, що натрійуретичний пептид виробляється переважно в шлуночках серця та знаходиться в прямій залежності від стану лівого шлуночка, всім дітям було проведено доплерографічне дослідження серця, результати якого наведено в табл. 2.

Так, як свідчать дані в табл. 2, у пацієнтів із перебігом цукрового діабету до 1 року майже всі показники відповідали параметрам контрольної групи. Проте слід відзначити, що показник відношення КСО/КСР вже на першому році захворювання перевищував показники контрольної групи (9,43 ± 0,71 проти 7,64 ± 0,53 відповідно, р < 0,05), а товщина міжшлуночкової перегородки та товщина задньої стінки лівого шлуночка були значно меншими, аніж аналогічні показники в групі контролю, і склали 5,75 ± 0,42 см/м² проти 7,16 ± 0,28 см/м² та 5,85 ± 0,40 см/м² проти 7,16 ± 0,28 см/м² відповідно (р < 0,05). У групі хворих із тривалістю цукрового діабету від 1 до 5 років, незважаючи на те що основні показники доплерокардіографічного дослідження знаходилися в межах контрольної групи, внутрішньосерцевий індекс, що вважається чутливим показником систолічної дисфункції лівого шлуночка, підвищувався до 40,11 ± 2,40 % проти 30,31 ± 2,74 % у контролі (р < 0,05).

Також поступово збільшувався показник відношення КСО/КСР, що перевищував показник контрольної групи майже в 1,3 раза (р < 0,05). Тобто починаючи з другого року перебігу цукрового діабету у більшості хворих відбувалося концентричне ремоделювання лівого шлуночка.

Подальше прогресування цукрового діабету призводило до значного погіршення морфофункціональних показників лівого шлуночка. Так, на фоні відносного переважання кінцево-систолічного об’єму над кінцево-систолічним розміром у хворих із перебігом цукрового діабету понад 5 років відбувалося зниження кінцево-діастолічного розміру та збільшення відношення КДО/КДР до 24,03 ± 0,82, що в 1,3 раза переважало показник контрольної групи (p < 0,05). Відносне переважання кінцево-діастолічного та більшою мірою кінцево-систолічного об’ємів лівого шлуночка у свою чергу призводило до зниження фракції викиду (коефіцієнти кореляції склали  –0,32 та –0,70 відповідно), показник якого в даній групі хворих становить 69,72 ± 1,13 % проти 74,22 ± 1,72 % у контрольній групі (р < 0,05). Крім того, як показано в табл. 2, у більшості пацієнтів із перебігом цукрового діабету понад 5 років відмічалося вірогідне збільшення не тільки товщини задньої стінки лівого шлуночка, але й збільшення товщини міжшлуночкової перегордки та маси міокарда. Тобто при тривалому перебігу захворювання архітектоніка лівого шлуночка змінювалася з концентричного ремоделювання на концентричну гіпертрофію. За даними літератури, ремоделювання серця передує клінічним проявам серцевої недостатності та супроводжує їх, а також воно може самостійно посилити систолічну дисфункцію шлуночків [9]. Це підтверджується нашими даними, що свідчили про підвищення в групі хворих із тривалістю цукрового діабету понад 5 років до 45,74 ± 2,23 % внутрішньосерцевого індексу, значення якого статистично відрізнялися як від показника контрольної групи, так і від показника хворих 1-ї групи (p < 0,05).

Проведений кореляційний аналіз між умістом NT-proBNP в сироватці крові та показниками доплерографічного дослідження серця показав, що концентрація мозкової фракції натрійуретичного гормону знаходиться в оберненій залежності від величини ударного об’єму (r = –0,57) та в прямій залежності від показника фракції викиду (r = +0,38). У той же час підвищення рівня натрійуретичного гормону призводило до зниження об’ємних показників — КСО (r = –0,29) та більшою мірою КДО (r = –0,49), а також внутрішньосерцевого індексу (r = –0,54) та маси міокарда (r = –0,33). Тобто можна припустити, що активація продукції натрійуретичного гормону в дітей, хворих на цукровий діабет, є компенсаторною реакцією, що спрямована на покращення систолічної функції лівого шлуночка та зниження гіпертрофії міокарда. Дане припущення підтверджується нашими результатами визначення вмісту натрійуретичного гормону в плазмі крові у дітей, хворих на цукровий діабет. Тобто високі рівні даного гормону в перші 5 років захворювання забезпечували у хворих відносно стабільне функціонування лівого шлуночка, проте зниження натрійуретичного гормону при більш тривалому перебігу цукровому діабету призводило до розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночка та його гіпертрофії.

Висновки

1. Морфофункціональний стан серцево-судинної системи у дітей, хворих на цукровий діабет, залежить від тривалості захворювання та ступеня його компенсації.

2. Раннє виявлення діабетичної кардіоміопатії у дітей можливе шляхом комплексної оцінки внутрішньосерцевої гемодинаміки з оцінкою систолічної функції лівого шлуночка та визначення вмісту N-термінальної фракції мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP).

3. До критеріїв ранньої діагностики діабетичної кардіоміопатії у дітей можна зарахувати концентричне ремоделювання лівого шлуночка та підвищення внутрішньосерцевого індексу, який є більш чутливим показником, аніж фракція викиду чи індекс маси міокарда лівого шлуночка, а також відносне переважання об’ємів серця над його розмірами.

4. Вміст NT-proBNP при цукровому діабеті у дітей віддзеркалює рівень доклінічних гемодинамічних порушень та стан адаптації серцево-судинної системи, що може бути використаним у ранній діагностиці серцево-судинних ускладнень.

5. Підвищення рівня NT-proBNP у дітей, хворих на цукровий діабет, є однією з компенсаторних реакцій, спрямованих на покращення систолічної функції лівого шлуночка та зменшення темпів гіпертрофії міокарда, у той час як низькі показники даного гормону в пацієнтів із тривалим перебігом захворювання супроводжується вираженим ремоделюванням лівого шлуночка.