Журнал «Здоровье ребенка» 6(15) 2008

Анти-IgE терапия

Повышение уровня продукции специфических IgE в ответ на аэроаллергены является основным компонентом патогенеза атопической бронхиальной астмы. Молекулы иммуноглобулина Е (IgE) способны связываться со специфическими рецепторами эффекторных клеток, обладающих высоким аффинитетом FcеRI базофилов крови и тучных клеток слизистых оболочек, и с рецепторами, обладающими низким аффинитетом FcеRII макрофагов, дендритных клеток, B-лимфоцитов и некоторых других клеток. При взаимодействии с причинно-значимым аллергеном IgE на поверхности мембраны тучных клеток или базофилов происходит перекрестное связывание молекул IgE и объединение рецепторов FcеRI, что сопровождается активацией внутримолекулярных сигнальных путей [156]. Активация тучных клеток приводит к продукции гистамина, триптазы, простагландина D2, лейкотриенов, TNF-α, IL-4, IL-5 и других медиаторов, определяющих сокращение гладких мышц, увеличение проницаемости сосудистых стенок, секрецию слизи, таксис и активацию лимфоцитов, эозинофилов, нейтрофилов и других воспалительных клеток [232]. Инактивация IgE предупреждает развитие аллергических реакций [226].

Антитела к IgE являются принципиально новым классом лекарственных средств, которые используются для улучшения контроля тяжелой атопической бронхиальной астмы. Омализумаб (Xolair, производитель Genetech/Novartis/Tanox/Sankyo), наиболее изученный, первый и единственный рекомендованный к применению препарат этой группы, разрешен для лечения неконтролируемой бронхиальной астмы у взрослых и детей старше 12-летнего возраста в различных странах мира [8]. Омализумаб представляет собой препарат, который содержит рекомбинантные человеческие моноклональные антитела, избирательно связывающиеся с доменом Cе3 фрагмента Fc IgE и предотвращающие его взаимодействие с высокоаффинными рецепторами FcеRI базофилов и тучных клеток [39, 217].

Омализумаб не только связывает IgE, препятствуя его взаимодействию с FcеRI, но и существенно уменьшает экспрессию рецепторов FcеRI на базофилах и тучных клетках, тем самым снижает чувствительность клетки к действию аллергенов. Омализумаб также ингибирует возбуждение эозинофилов, T- и В-лимфоцитов. Неиммуногенные гетеромеры комплексов омализумаба с IgE (О/IgE) характеризуются продолжительным периодом полураспада (приблизительно 40 дней), в связи с чем достаточно долго сохраняются в сыворотке крови. Учитывая, что при взаимодействии омализумаба с IgE антигенсвязывающие сайты молекулы IgE остаются свободными, циркулирующие комплексы О/IgE селективно абсорбируют причинно-значимый аллерген. После лечения омализумабом уровень свободного IgE в сыворотке резко снижается [91, 107, 193]. Согласно рекомендациям GINA (Global Initiative for Asthma) (2006), омализумаб предназначен для лечения взрослых и подростков (детей в возрасте старше 12 лет), страдающих среднетяжелыми и тяжелыми резистентными формами астмы (шаг 5), с положительной кожной пробой или положительной реакцией на аллерген in vitro, при резистентности заболевания к терапии ИГКС. Оценка эффективности терапии омализумабом проводится после 12-недельного курса. Омализумаб назначается в зависимости от уровня концентрации IgE и массы пациента — 0,016–0,50 мг/кг/IgE, в среднем 150–300 мг каждые 4 недели или 225–375 мг каждые 2 недели. Препарат вводится парентерально — подкожно, внутривенно. Показано, что применение омализумаба способствует уменьшению частоты приступов бронхиальной астмы практически в два раза (на 41–58 %). Основным недостатком препарата является его высокая стоимость. На годовой курс омализумаба требуется от 10 до 12 тыс. долл. Применение омализумаба способствует снижению частоты обострений при бронхиальной астме и аллергическом рините [24, 194, 221, 254, 256].

Лекарственные средства, модифицирующие рецепцию и активность цитокинов

В развитии хронического воспаления слизистой оболочки бронхиального дерева у больных с бронхиальной астмой участвует более 100 различных цитокинов, в связи с чем блокада одного из них не может определить течение этого сложного процесса, и эффективность селективных препаратов уступает эффективности лекарственных средств системного действия [52, 204]. Основными группами лекарственных средств, позволяющих регулировать содержание провоспалительных цитокинов, являются синтетические неактивные молекулярные формы цитокинов, моноклональные антитела к цитокинам и рецепторам, ингаляционные солютабные цитокиновые рецепторы, антисмысловые нуклеотиды, рибозимы, дезоксирибозимы, вакцины.

Антисмысловые нуклеотиды, создание которых привело к революционным изменениям в фармакологии, являются короткими, обычно состоящими из 18–25 нуклеотидов, одноцепочечными полимерами, которые способны высокоспецифично взаимодействовать с целевой мРНК, ингибируя процесс трансляции [178, 223].

В настоящее время разрабатываются рибозимы и дезоксирибозимы, способные целенаправленно разрушать определенные РНК и ДНК [45, 82, 284].

Гепаринподобные молекулы

Показано, что гепарин in vitro и на моделях астмы у животных оказывает противовоспалительное действие, вероятно обусловленное способностью связываться с практически любыми цитокинами [108]. Ингаляции гепарина предотвращают развитие бронхоспазма [35]. В настоящее время прошел вторую фазу испытаний новый гепариновый дериват IVX 0142, разработанный для лечения нетяжелых форм бронхиальной астмы [205].

Лекарственные средства, модифицирующие рецепцию и активность интерлейкинов и факторов роста

Лекарственные средства, модифицирующие рецепцию и активность интерлейкинов и факторов роста, представлены в табл. 5.

Лекарственные средства, модифицирующие рецепцию и активность хемокинов

Эозинофилы и тучные клетки легких экспрессируют многочисленные хемокиновые рецепторы. В частности, на эозинофилах очень высоко экспрессированы CCR3, а на тучных клетках — CCR3, CXCR1, CXCR3 и CXCR4, активация которых способствует их хемотаксису [74]. Активация хемокинами CCL11/эотаксином, CCL5/RANTES рецептора CCR3 индуцирует миграцию тучных клеток и рекрутирует эозинофилы, способствуя перемещению последних к эпителиоцитам респираторного тракта и продукции эозинофилами главного базисного протеина (MBP), эозинофильной пероксидазы (EPO), эозинофильного дериватного нейротоксина, эозинофильного катионного протеина, которые участвуют в развитии воспаления, бронхоконстрикции и гиперчувствительности бронхиального дерева [135]. Также получены данные, что CCL11 является основным предиктором, который определяет высокую продукцию IgE у больных бронхиальной астмой [127]. Проходят клинические испытания селективные антагонисты CCR3, применение которых значительно снижает эозинофильную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов [120, 251], ингаляционный антисмысловой олигонуклеотид TPIASM8, целью которого является мРНК рецептора CCR3 [205]. Активно исследуются ингибиторы CCR4 [99], CCR8 [207], CRTH₂ (TM30089), CCR5 (аминооксипентан (AOP)-RANTES/CCL5) [205].

Лекарственные средства, модифицирующие активность интегринов

Интегрины играют важнейшую роль в развитии воспаления при бронхиальной астме. При лечении псориаза, рассеянного склероза уже на протяжении некоторого времени применяют антагонист интегрина α_lβ₂ (эфализумаб), антагонист интегрина α₄β₁ (натализумаб). Для применения при бронхиальной астме разработан препарат R411 (валатеграст), который является двойным антагонистом — интегрина α₄β₁ и интегрина α₄β₇. Препарат R411 обладает высоким профилем терапевтической эффективности и безопасности при лечении больных со среднетяжелой бронхиальной астмой [129, 291].

Ингибитор селектинзависимой межклеточной адгезии

Показана клиническая эффективность ингибитора селектинзависимой межклеточной адгезии бимосиамоза (TBC-1269, 1,6-бис-[3-(3-карбоксиметилфенил)-4-(2-D-маннопирано-силокси)-фенил]-гексан). Молекулы препарата TBC-1269 характеризуются структурной мимикрией P-, E- и L-селектинов и способны ингибировать роллинг нейтрофилов и эозинофилов. Эффективен у лиц с нетяжелой формой атопической бронхиальной астмы при ингаляционном применении [68, 210, 269].

Ингибиторы сериновых протеаз эозинофилов

Активно исследуются противовоспалительные свойства непептидных ингибиторов сериновых протеаз эозинофилов — триптазы, основными субстратами которой являются фибриноген, фибронектин, проурокиназа, проматриксная металлопротеаза 3 (proMMP-3), PAR2 (protease activated receptor-2) C3-компонент комплемента, и химазы [126, 134, 141].

Антагонисты брадикининовых рецепторов

Брадикинин является мощным провоспалительным медиатором, который участвует в развитии бронхиальной астмы [158, 189]. Различают два брадикининовых рецептора — B₁ (B₁R) и B₂ (B₂R). Основным кининовым рецептором респираторного тракта является B₂R. Показано, что индукция агонистами B₂R усиливает бронхоспазм исключительно у больных бронхиальной астмой. Предшествующее антигенному воздействию применение антагонистов B₂R предотвращает развитие бронхоконстрикции и снижает уровень активности воспалительного процесса [169]. В настоящее время исследуется три генерации антагонистов B₂R, в частности алкилфосфатная соль WIN-64338, псевдопептид NPC-18884, тиосемикарбазид брадизида, особенно имидазо-[1,2-a]-пиридин FR-167344, квинолин FR-173657, LF-16.0687, NPC17731 [146, 252]. Три антагониста B₂R прошли клинические испытания у больных бронхиальной астмой — NPC 567, CP-0127 и HOE-140, однако результаты исследования не оправдали надежд [27, 149, 257, 282].

Антагонисты тахикинов

Капсаицин-чувствительные С-волокна, иннервирующие респираторный тракт, содержат тахикиновые пептиды — субстанцию Р, нейрокинин А, нейрокинин В, которые взаимодействуют с тахикиновыми рецепторами NK₁, NK₂ и NK₃ соответственно. Недавно были открыты еще три представителя тахикинового семейства — тахикиновый гемокинин 1, эндокинины A и B, взаимодействующие с рецептором NK₁ [264]. Возбуждение в респираторном тракте рецепторов NK₁ способствует увеличению легочного кровотока, активация рецепторов NK₂ вызывает гиперсекрецию слизи и бронхоконстрикцию, индукция рецепторов NK₃ лежит в основе гиперреактивности бронхов [174, 192, 218, 236]. Тахикины играют важную роль в развитии воспаления при бронхиальной астме [264]. Разработаны блокаторы для тахикиновых рецепторов NK₁ — CP99994, NK₂ — SR48968, NK₃ — SB223412 [218]. Однако до настоящего времени, несмотря на огромные инвестиции, единственным антагонистом тахикиновых рецепторов, который представлен на фармакологическом рынке, является антагонист рецептора NK₁ противорвотное лекарственное средство апрепитант (MK-869) [38, 238].

Терапия, направленная на ликвидацию бронхоконстрикции

Основными группами лекарственных средств, которые используют для достижения медикаментозной бронходилатации, являются ингаляционные бронхолитические средства короткого действия (β2-агонисты и М-холинолитики), метилксантины (теофиллин этиленамид), ГКС системного действия.

β₂-агонисты

β₂-агонисты являются препаратами выбора при купировании бронхоконстрикции у больных бронхиальной астмой. Современные β₂-агонисты — тербуталин, бамбутерол, фенотерол, кленбутерол, битолтерол, ритордин, римитерол, карбутерол, гексапреналин, пирбутерол, сальбутамол, савентол, сальметерол, формотерол — относятся к фениламиноалканолам, устойчивым к действию катехол-о-метилтрансферазы [46, 214].

В результате непосредственной стимуляции β₂-адренорецепторов гладких мышц бронхов β₂-агонисты быстро вызывают развитие бронходилатации [50]. Стимуляция β₂-адренорецепторов приводит к конформационным изменениям внутриклеточной области рецептора, обусловливая активацию G_s-протеина, ассоциированного с интрацеллюлярной областью рецептора. После этого G_s-протеин отделяется от рецептора, диссоциирует на две части — α и βγ. Гетеродимер βγ G_s-протеина ассоциируется с аденилатциклазой и приводит к ее активации. В результате активации аденилатциклазы начинает протекать каталитическая реакция, которая сопровождается образованием множества молекул циклического 3'',5''-аденозинмонофосфата (цАМФ). Молекулы цАМФ, в свою очередь, активируют Epac1 и Epac2 (exchange proteins activated by cAMP). Связывая цАМФ, белки Epac могут взаимодействовать с низкомолекулярными G-белками Rap1A/2B, вызывая замещение в их регуляторном центре ГДФ на ГТФ, в связи с чем Epac имеет второе название — семейство цАМФ-регулируемых факторов замены гуанинового нуклеотида (guanine nucleotide exchange factor) — cAMPGEF. Белки Epac влияют на функционирование хлорных каналов, активируют фосфолипазу С-ε, KATP-каналы и возбуждают протеинкиназу А (PKA). В неактивном состоянии PKA представляет собой гетеротетрамер, состоящий из двух каталитических субъединиц (К-субъединиц) и двух регуляторных субъединиц (Р-субъединиц), которые подавляют активность К-субъединиц. Активация PKA характеризуется диссоциацией молекулы на два гомодимера, что освобождает К-субъединицы от ингибирующего действия Р-субъединиц. Активированная PKA транслоцируется в ядро клетки и фосфорилирует Ser133 цАМФ чувствительного элемента (cAMP responsive element) — CRE-связывающий протеин (CREB) и другие факторы транскрипции (CREM, AP2, SRF, Sp1), которые участвуют в регуляции внутриклеточного транспорта, деятельности ионных каналов, конденсации и деконденсации хроматина, дифференцировки, пролиферации клетки, апоптоза, ангиогенеза, активности метаболизма гликогена. Протеинкиназа А может фосфорилировать более чем 100 различных белков, изменяя их функциональное состояние. Одними из важнейших результатов данного каскада являются снижение внутриклеточной концентрации кальция, ингибиция киназы легких цепей миозина, возбуждение больших кальцийактивируемых калиевых каналов, которые обусловливают секвестрацию Са²⁺ и расслабление гладкомышечных клеток [67, 90, 245, 294].

Помимо основного бронходилатирующего эффекта β₂-агонисты обладают антиаллергическим действием (подавляют высвобождение гистамина, фактора хемотаксиса нейтрофилов), повышают активность ресничек эпителия слизистой бронхов, усиливают мукоцилиарный клиренс, регулируют сердечно-сосудистую деятельность (увеличивают частоту сердечных сокращений, уменьшают системное сосудистое сопротивление, у беременных женщин при внутривенном введении уменьшают плацентарное кровообращение), оказывают антидепрессивное действие, преимущественно за счет активации серотониновых рецепторов, влияют на метаболизм калия (при внутривенном введении вызывают гипокалиемию), обладают слабым липолитическим действием, способствуют повышению концентрации инсулина и глюкозы [1, 83, 133, 229, 267, 289].

β₂-агонисты различаются по длительности действия.

Препараты короткого действия, содержащие фенотерол, сальбутамол, тербуталин, пирбутерол, битолтерол, назначаются ингаляторно 3–4 раза в сутки, а тулобутерол вводится чрескожно накладыванием пластыря [98, 214, 261].

Пролонгированным действием обладают предшественник тербуталина бамбутерол и производные сальбутамола — формотерол, сальметерол, савентол. Препараты, содержащие формотерол, сальметерол, савентол, назначаются ингаляторно по 1–2 дозы 2 раза в сутки [4, 214].

Максимальный коэффициент селективности из препаратов короткого действия отмечен у сальбутамола (β₂/β₁ = 1374), из препаратов пролонгированного действия — у сальметерола (β₂/β₁ = 85 000) [4, 17, 139].

Сальбутамол — стандартный β₂-агонист короткого действия, представляет собой смесь 50 : 50 активного энантиомера рацемического R-сальбутамола (левовращающегося) и S-альбутерола (правовращающегося), не влияющего на тонус бронхиальных мышц, но, вероятно, обладающего противовоспалительным действием. Однако только R-изомеры соответствуют конформации β₂-адренорецептора [95]. Новым β₂-агонистом короткого действия является левалбутерол — чистый R-изомер рацемического R-сальбутамола, но его профиль безопасности и эффективности соответствует эквимолярной дозе сальбутамола (левалбутерол 1,25 мг = сальбутамол 2,5 мг) [66, 103, 144, 273, 285].

Назначение β₂-агонистов пролонгированного действия (long-acting β₂-agonists — LABA) формотерола и салметерола, продолжительность действия которых составляет не менее 12 часов, необходимо при недостаточном контроле БА монотерапией ИГКС (начиная со второй ступени). Сальметерол отличается медленным началом действия, а формотерол из-за менее выраженной липофильности характеризуется быстрой скоростью развития бронходилатационного эффекта, близкой к скорости действия сальбутамола [22, 137, 240]. Препараты LABA, в частности сальметерол, усиливают стероидозависимую транслокацию глюкокортикоидного рецептора в ядро клетки [194]. Новым лекарственным средством группы LABA, которое скоро станет доступным для клинического применения, является арформотерол (R,R-формотерол) — активный энантиомер формотерола, обладающий безопасным и эффективным бронходилатирующим действием [42, 69]. Разрабатываются препараты кармотерол, индакатерол (QAB149), GSK-159797, GSK-685698, GSK-597901, GSK-159802, GSK-642444, GSK-678007 со сверхдлительным действием — до 24 часов [89, 191, 230].

Известно, что β₂-адренорецепторы экспрессируются на поверхности не только тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов, но и клеток различных органов и тканей. Показано, что 26 % всех β₂-адренорецепторов локализованы в правом предсердии, 14 % — в левом желудочке сердца [258], в связи с чем длительная или чрезмерная стимуляция кардиальных β₂-адренорецепторов может вызвать тахикардию, трепетание предсердий, ишемию миокарда и несет относительный риск летального исхода. Так, нежелательное действие сальбутамола и фенотерола возникает после 20–40 вдохов (по 100 мг) через дозированный ингалятор [17, 233].

Комбинированные препараты LABA и ИГКС

Применение комбинации LABA и ИГКС у больных БА является в настоящее время стандартом лечения. Однако лечение комбинированными препаратами детям может быть назначено после установления оптимальной дозы LABA и ИГКС отдельно. Комбинация ингаляционного ИГКС с LABA превосходит эффективность высоких доз ИГКС. Было показано также снижение количества обострений и значимое улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Сочетание двух лекарственных средств в одном устройстве доставки лекарства улучшает комплайенс. Используются серетид (сальметерола ксинафоат/флютиказона пропионат), симбикорт (формотерола фумарат/будесонид) [46, 125, 231, 233, 242].

Антихолинергические средства

Антихолинергические лекарственные средства блокируют пре- и постсинаптические М-холинергические рецепторы (MR), в связи с чем не обладают селективностью действия. В настоящее время выделено пять М-холинергических рецепторов: M₁R, M₃R, и M₅R связаны со стимулирующим G-белком (Gq), а M₂R и M₄R — с ингибирующим G-белком (Gi/o). Сокращение гладких мышц респираторного тракта связано преимущественно с возбуждением мускариновых М₃R. Так, возбуждение М₃R индуцирует фосфолипазу С, обеспечивая образование диацилглицерола и инизитолтрифосфата. Последние индуцируют протеинкиназу С, обусловливая высвобождение ионов Са²⁺ из внутриклеточного депо. Увеличение внутриклеточной концентрации Са²⁺ активизирует Са²⁺-зависимые ионные каналы, вызывая бронхоконстрикцию. В реализации возбуждения М₃R также участвуют PI-3K (phosphatidyl inositol 3-kinase) и p42/p44 митогенактивируемая протеинкиназа, которые могут стать будущими целями для медикаментозной ингибиции [88, 101, 199]. При лечении бронхиальной астмы используют четвертичные производные атропина и его аналогов — ипратропиум бромид, тиотропиум бромид, применяемые ингаляторно (окситропиум бромид снят с производства). Данные лекарственные средства также уменьшают секрецию слизи и оказывают противовоспалительное действие. Так, показано, что макрофаги экспрессируют M₃R, активация которых индуцирует их хемотаксис и продукцию дополнительных хемотаксических факторов для нейтрофилов и эозинофилов. Блокада M₃R ингибирует хемотаксис провоспалительных клеток в слизистую оболочку бронхов [229]. Ингаляторно препараты назначаются по 1–2 дозы 2–3 раза в сутки. Максимум бронходилатирующего эффекта развивается через 30 мин после ингаляции [64, 172, 278]. У детей с первых месяцев жизни возможно использование ипратропиума бромида через небулайзер. Сочетание с β₂-агонистами (беродуал) обеспечивает синергический эффект. Наиболее эффективны ингаляционные антихолинергические препараты в случаях приступов, возникающих на фоне острой респираторной вирусной инфекции, и при воздействии ирритантов [145].

В настоящее время предложены комбинированные препараты, содержащие ипратропиум бромид и фенотерол (беродуал и дуовент), ипратропиум бромид и сальбутамол (комбивент). Одна доза беродуала содержит 0,002 мг ипратропиума бромида и 0,05 фенотерола, одна доза дуовента содержит в 4 раза больше данных ингредиентов [46, 79, 132].

Учитывая, что активность мускариновых M₂R ингибирует возбуждение эозинофилов [225], применение ипратропиума и тиотропиума, которые блокируют не только М₃R, но М₂R, может привести к усилению продукции эозинофилами различных нейротрофических факторов — фактора роста нервов, нейротрофина-3, лейкозингибирующего фактора, обусловливающих гиперреактивность бронхов [287].

Разработаны новые антихолинергические препараты — NVA 237 (гликопирролат), OrM3, LAS-34273, LAS-35201, TD-5742, GSK-656398 и GSK-233705, из которых наиболее перспективным считается NVA 237, обладающий высоким аффинитетом к M₁R, M₃R и, к сожалению, взаимодействующий с М₂R. Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование показало, что ингаляционное применение NVA 237 у больных бронхиальной астмой оказывает достоверно более выраженный и продолжительный бронходилатационный эффект, чем использование ипратропиума бромида [138, 143].

Метилксантины

Согласно мнению экспертов GINA, метилксантины назначаются детям в возрасте старше 5 лет с третьего шага [136].

Метилксантины (теофиллин, теофиллин этиленамид, доксофиллин) по эффективности действия уступают β₂-агонистам и играют вспомогательную роль в купировании приступов БА [14]. Бронходилатационный эффект метилксантинов связан с их способностью ингибировать PDE, таким образом предотвращая распад цАМФ. Увеличение цАМФ также обусловливает подавление активности воспалительных клеток [62]. У детей во время приступа БА из группы метилксантинов препаратом выбора является теофиллин этиленамид. Препараты, содержащие теофиллин этиленамид (аминофиллин, эуфиллин), назначаются детям для приема внутрь, ректально и внутримышечно по 4–6 мг/кг каждые 4 часа. При внутривенном введении средняя суточная доза составляет 15 мг/кг. Максимальная суточная доза — 24 мг/кг. Препарат вводят в разведенном изотоническим раствором натрия хлорида виде со скоростью, не превышающей 25 мг в минуту. Первую дозу 6 мг/кг вводят в течение часа, в последующие 12 часов по 1 мг/кг/час, в дальнейшем по 0,8–0,75 мг/кг/час [4]. Доксофиллин (7-[1,3-диоксолар-2-илметил]) — новый препарат метилксантиновой группы. В отличие от теофиллина доксофиллин характеризуется очень низким аффинитетом к аденозиновым A₁- и A₂-рецепторам, в связи с чем обладает более качественным профилем безопасности, чем теофиллин. Назначается детям старше 6-летнего возраста в суточной дозе 6 мг/кг два раза в сутки [244].

Блокаторы серотониновых рецепторов

Во время приступов бронхиальной астмы наблюдается резкое повышение концентрации свободного серотонина (5-HT — 5-hydroxytryptamine) в сыворотке крови, уровень которого коррелирует со степенью тяжести приступа. 5-HT вызывает не только бронхоконстрикцию, но и спазм легочных сосудов. Показано, что блокаторы 5-HT рецепторов — кетансерин [195], тианептин [179, 274] достоверно способствуют улучшению состояния больных бронхиальной астмой. Показано, что применение внутрь тианептина приводит к ликвидации признаков удушья в течение 30–60 минут [179].

Модуляторы ионных каналов

Исследуют возможность применения препарата SCA 40 (6-бромо-8-[метиламино]-имидазо-[1,2-a]пиразин-2-карбонитрил), который является специфическим активатором Са²⁺-зависимых К⁺-каналов и обладает мощным бронходилатирующим эффектом [246].

Лекарственные средства, повышающие уровень цГМФ

Для быстрой ликвидации бронхоспазма разрабатываются лекарственные средства, повышающие уровень цГМФ, в частности артериальный натрийуретический фактор и родственные ему пептидные регуляторы мембраносвязанной формы гуанилатциклазы [54].

Заключение

Согласно мнению экспертов GINA, терапию ГКС у больных БА, ранее не получавших ГКС, следует начинать с низких доз ИГКС, а при необходимости — с комбинации низких доз ИГКС с β₂-агонистами пролонгированного действия. Выделено 5 шагов, регулирующих объем базисной терапии: шаг 1 — применение исключительно β₂-агонистов короткого действия; шаг 2 — использование низких доз ИГКС или антилейкотриеновых препаратов; шаг 3 — предлагаются три варианта: использование низких доз ИГКС в сочетании с LABA, использование средних или высоких доз ИГКС, использование низких доз ИГКС в сочетании с антилейкотриеновыми препаратами или с метилксантинами; шаг 4 — повышается доза до средней или высокой ИГКС в сочетании с LABA, к терапии добавляются антилейкотриеновые препараты или метилксантины; шаг 5 — использование высоких доз ИГКС в сочетании с LABA, ГКС для приема внутрь и омализумаба. При использовании сочетания ИГКС и LABA, в частности, комбинированного ингалятора, содержащего формотерол и будесонид, он может применяться как для поддерживающей терапии, так и для купирования симптомов [136].

Однако существующие методы лечения не позволяют оказывать эффективную лечебно-профилактическую помощь всем больным. Развитие новых стратегических подходов в лечении тяжелой, резистентной к терапии БА позволит индивидуально контролировать развитие заболевания. По мнению P.J. Barnes [53, 54], в течение ближайших 5–10 лет новые лекарственные средства, ингибирующие провоспалительные внутриклеточные сигнальные пути, позволяющие селективно модулировать активность действия провоспалительных интерлейкинов, факторов роста, хемокинов, селектинов, интегринов, тонко регулировать баланс Th₁-/Th₂-клеток, продукцию провоспалительных биологически активных веществ, будут доступны на фармацевтическом рынке.