Журнал «Медицина неотложных состояний» 6(19) 2008

На протяжении последних десятилетий медицинское сообщество стало уделять гораздо больше внимания предупреждению инсультов. Благодаря внедрению эффективных методов лечения и профилактики в странах Западной Европы, Канаде, Австралии, Японии смертность от инсульта за 15–20 лет снизилась на 50 %, и сейчас она составляет менее 50 случаев на 100 тыс. населения [2, 4]. Смертность от инсульта в США только за период 1999–2005 гг. снизилась на 25 %, и если такую тенденцию удастся сохранить, то в 2008 г. данный показатель будет на 34 % ниже, чем в 1999 г. [53]. В Европе в остром периоде умирают 15 % больных с инсультом, но у 60 % выживших отмечаются стойкие неврологические нарушения, ограничивающие их жизнедеятельность [97]. В России и Украине 30-дневная летальность при инсульте составляет 30–40 %, а в течение первого года умирает примерно половина больных и менее 20 % возвращаются к активной жизни [1, 5]. Высокая заболеваемость, смертность и частота инвалидности в связи с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) обязывает нас принять решительные меры [3, 5, 14, 50].

Подобно тому как в свое время кардиологи для предупреждения инфаркта миокарда сконцентрировали внимание на стенокардии, все больше неврологов осознают необходимость активной тактики при транзиторных ишемических атаках (ТИА). С ТИА нередко встречаются специалисты различного профиля: неврологи, интернисты, семейные врачи, сосудистые хирурги, офтальмологи. Согласно современным представлениям, ТИА предвосхищают почти четверть всех острых ишемических инсультов (ОИИ), причем самый высокий риск инсульта отмечается в ранние сроки. ТИА следует рассматривать как разновидность инсультов, а следовательно — относиться к ним как к состояниям, при которых требуется экстренная медицинская помощь [61]. Своевременная диагностика ТИА и как можно более раннее начало профилактики важны не только для отдельных пациентов, но и для общественного здоровья [29].

Что такое ТИА?

Представления о ТИА сформировались в 50-е годы прошлого столетия. Первое описание дал один из основателей ангионеврологии C.M. Fisher в докладе «Интермиттирующая ишемия мозга», где он также охарактеризовал длительность ТИА: «от десятков секунд до 5–10 минут» [74]. В первой классификации цереброваскулярных заболеваний, опубликованной в Neurology, характеристика временных рамок ТИА не отличалась от приведенной в сообщении C.M. Fisher [9]. Работа видного британского невролога J. Marshall была наиболее ранним из доступных источников, где в связи с ТИА упоминается интервал в 24 часа [72]. Автор подчеркнул произвольность выбора данных временных рамок: «правило 24 часов» лишь давало возможность отличить ТИА от «завершившегося инсульта», который проявляется «очаговым неврологическим дефицитом, сохраняющимся часы и дни». Такое представление впоследствии приобрело много сторонников и укоренилось в соответствующих классификациях различных стран.

Однако современные методы нейровизуализации (мультимодальная магнитно-резонасная томография (МРТ) с диффузионно-взвешенным режимом) позволяют выявить участки ишемического повреждения ткани мозга у 35–67 % пациентов с клиническим диагнозом ТИА [75, 86]. Поэтому 24-часовое временное окно признается не вполне адекватным диагностическим критерием ТИА [98]. В настоящее время существуют как традиционные, так и новые представления о ТИА [35].

1. Традиционная дефиниция.

ТИА проявляется остро развившимися очаговыми или общемозговыми неврологическими симптомами, которые не имеют иной видимой причины, кроме сосудистой, и длятся менее 24 часов [102].

2. Новое определение.

ТИА — это кратковременный эпизод неврологической дисфункции, вызванный фокальной ишемией мозга или сетчатки, с клинической симптоматикой, которая обычно сохраняется не более 1 часа, и без явных признаков острого инфаркта мозга [10].

Эпидемиология ТИА

Точных эпидемиологических данных о ТИА в большинстве стран нет. Диагноз ТИА ежегодно ставится 250–500 тыс. взрослых американцев [59]. По данным популяционного регистра, заболеваемость ТИА в США составляет 83 случая на 100 тыс. человек в год [64]. В Канаде ТИА были выявлены у 500 тыс. жителей [36]. Распространенность ТИА в общей популяции довольно велика (1,1–6,3 %) [19, 56]. Истинная частота ТИА, вероятно, значительно выше, чем официально регистрируемая [13]. Если заболеваемость и распространенность ТИА в Украине не имеет существенных отличий от других стран, то, по приблизительным подсчетам, в нашей стране ТИА перенесли почти 800 тыс. жителей, причем ежегодно это состояние должно диагностироваться у 40 тыс. человек.

Каков риск инсульта и других ишемических сосудистых событий после ТИА?

Тот факт, что ТИА служат предикторами инсульта, известен давно [96]. Fisher впервые описал группу больных с тяжелыми ОИИ, у которых в течение недели/месяца перед развитием инсульта наблюдались одна или несколько ТИА [40]. Спустя 10 лет Marshall отметил, что ОИИ в течение месяца после ТИА развился почти у половины пациентов [72]. Whisnant и коллеги в 1974 г. подсчитали, что риск инсульта в течение 30 дней после ТИА составляет 7,6 %, а в 1987 г. они опубликовали данные, согласно которым на протяжении 5 суток после ТИА риск инсульта достигает 5 % [96]. Анализ объединенных данных четырех независимых исследований (2416 пациентов, которые были госпитализированы по поводу ОИИ) свидетельствовал о том, что ТИА предшествовала ОИИ у 23 % больных, причем у 17 % она отмечалась в тот же день, у 9 % — накануне и у 43 % — в течение недели перед инсультом [83]. Таким образом, авторами был сделан важный вывод о том, что ТИА предшествуют почти четверти ОИИ. Это означает, что ТИА, с одной стороны, являются весомым фактором риска ОИИ, а с другой — дают клиницистам уникальную возможность предупредить развитие инсульта с его катастрофическими последствиями.

Риск развития ОИИ после ТИА зависит от характера и длительности симптомов, причем абсолютный риск колеблется в пределах от 1 до 15 % в год, а относительный — возрастает в 2–5 и более раз [84, 101]. Интересно, что наибольший риск рецидива отмечается у тех больных, у которых имело место максимальное регрессирование неврологического дефицита [55, 58]. Этот факт подчеркивает, что ТИА является очень нестабильным состоянием. Например, если причиной ТИА стала нестабильность бляшки, то еще какое-то время сохраняется повышенный риск тромбоза на поверхности такой атеромы [61]. Ранее считалось, что ТИА и легкие ОИИ в вертебробазилярном бассейне (ВББ), которые составляют около 25 % от общего количества таких событий, реже предвещают развитие ОИИ, чем ТИА в каротидном бассейне (КБ). Однако последний метаанализ показал, что это не так: пациенты с ТИА в ВББ имеют даже более высокий риск и, соответственно, должны быть экстренно помещены в инсультный центр, обладающий необходимыми диагностическими и лечебными ресурсами [42].

Риск развития ОИИ особенно высок в первые дни после ТИА (табл. 1).

В результатах крупного метаанализа (10 126 чел.) подчеркнута неоднородность исследуемых пациентов с ТИА (риск ОИИ в течение первой недели варьировал от 0 до 12,8 %), что связано с различиями как в методах отбора, наблюдения и выявления регистрируемых исходов, так и в используемых лечебных вмешательствах. Самый низкий риск (0,9 %) был у пациентов при оказании неотложной помощи специалистами подразделений инсультной службы, а самый высокий (11 %) — у тех, кто не обратился за медицинской помощью [45]. По данным других авторов, также анализировавших частоту осложнений в раннем периоде после ТИА, 48-часовой и 7-дневный риск ОИИ составляют 1,4–9,9 % и 3,8–12,8 % соответственно, причем у пациентов, доставленных в приемное отделение больницы, показатель был 3–5 и 4–7 % соответственно [90]. Большинство пациентов с ТИА рано или поздно будут осмотрены сосудистыми неврологами, однако если это не случится быстро, в значительной части случаев поводом для осмотра будет инсульт. Необходимо изменить подходы, провести образовательную кампанию и реорганизовать оказание помощи при ТИА, чтобы это состояние расценивалось как ургентное и пациенты получали помощь незамедлительно [23].

Наблюдение за 330 жителями двух штатов в США в течение 25 лет показало, что ТИА является фактором риска не только ОИИ, но и смерти: 11 % пациентов умерли в течение первого года и 35 % — на протяжении 5 лет после первой ТИА [21, 38]. По данным госпитального регистра другого штата США, суммарный 90-дневный риск ишемических событий (ОИИ, острый коронарный синдром, сосудистая смерть и рецидив ТИА) достигал 25,1 % [57]. В последующих популяционных исследованиях было продемонстрировано, что риск ТИА/ОИИ/смерти в течение 90 дней после ТИА составляет 25,2 % [64].

Согласно результатам исследования в Германии (5235 пациентов, из них 1380 с ТИА и 3855 с ОИИ), частота осложнений (кардиоваскулярных, инфекционных и др.) после ТИА составляла половину таковой при инсульте; внутрибольничная летальность после ТИА и ОИИ — 2 и 9 % соответственно. Через 6 мес. после ТИА 5 % больных умерли и 17 % были зависимы от окружающих [29].

Результаты проспективного многоцентрового исследования NORTHSTAR (North West of England Transient Ischemic Attack and Minor Stroke) продемонстрировали, что в течение 90-дневного наблюдения первичная конечная точка (повторная ТИА, инсульт, острый коронарный синдром или смерть в результате сосудистого заболевания) была зафиксирована у 126 (18 %) из 711 пациентов старше 18 лет, которые перенесли ТИА или ОИИ на протяжении 6 недель перед включением в исследование. У 100 пациентов развились повторные ТИА, у 30 — инсульты. Частота ОИИ в данном исследовании была несколько ниже, чем в сообщениях других авторов. Это, вероятно, связано с тем, что более половины инсультов, которые развиваются на протяжении 3 месяцев после ТИА или легкого ОИИ, имеют место в первые дни (такие больные не попали в число участников NORTHSTAR). Определенную роль сыграло также то, что большинство пациентов начали принимать антитромботические препараты и статины еще до включения в исследование [88]. Таким образом, ТИА связаны с неблагоприятным прогнозом как в отношении независимости от посторонней помощи, так и в отношении продолжительности жизни.

ТИА ли это?

Поставить диагноз ТИА часто бывает непросто. Сложности связаны с полиморфностью симптомов, непростым дифференциальным диагнозом и необходимостью оценивать ситуацию ретроспективно. Основной вопрос, который требует ответа, следующий: соответствуют ли клинические проявления у пациента картине преходящей ишемии в бассейне определенного мозгового сосуда? Поскольку на момент осмотра нарушения часто отсутствуют, правильность диагноза во многом зависит от качества сбора анамнеза. При описании преходящих неврологических нарушений рекомендуется отразить следующие аспекты: длительность, начало (острое, подострое, прогредиентное), очаговые симптомы (позитивные или негативные), общемозговые симптомы (нарушение сознания, дезориентация), имеют ли нарушения рецидивирующий характер, стереотипны ли они, каков предположительный сосудистый бассейн.

По данным литературы, средняя продолжительность ТИА в КБ — 14 минут (90 % продолжаются < 6 часов), в ВББ — 8 минут (90 % — < 2 часов). Вероятность того, что симптомы, которые сохранялись более 1 часа, регрессируют в течение 24 часов, около 15 % [34]. В исследовании NASCET симптомы ТИА сохранялись менее 60 мин у 75 % пациентов из группы медикаментозного лечения [36]. Если неврологические нарушения не регрессировали в течение 3 часов, окончательным диагнозом (в 98 % случаев) будет ОИИ [71].

Манифестации ТИА можно разделить на две группы: симптомы вероятной и возможной ТИА (табл. 2) [6, 8, 65, 89].

Для вероятной ТИА характерно быстрое развитие (обычно менее чем за 1–2 минуты) одного или нескольких очаговых симптомов, негативные симптомы (выпадения) и длительность нарушений менее 30 минут. Для ТИА в ВББ типично их сочетание.

Заключение «возможно, ТИА» не исключает этого диагноза, однако подразумевает, что выявляемые расстройства не относятся к очаговым нарушениям. Наличие одного из общемозговых и отсутствие фокальных неврологических симптомов, скорее всего, не связано с острой ишемией мозга (ТИА, ОИИ).

Дифференцировать в этом случае приходится с мигренью с аурой и эпилептиформными приступами, реже — с объемными образованиями мозга и тревожными расстройствами. За ТИА могут быть приняты также гипогликемия, синкопе (особенно при патологии сердца) и острая периферическая вестибулопатия. Необходимо помнить, что изолированное головокружение не является признаком ОНМК. Исключением могут быть лица пожилого и старческого возраста, у которых головокружение бывает единственным признаком инфаркта в каудальных отделах мозжечка [76]. Преходящее нарушение зрения на один глаз (включая ощущение «опускающегося занавеса», «поднимающейся заслонки», появление «тумана» или нечеткости изображения) является типичным проявлением ишемии сетчатки при каротидном стенозе, получившим название amaurosis fugax [16]. Транзиторная ишемия в бассейне глубоких пенетрирующих артерий служит причиной лакунарных синдромов: чисто моторного, чисто сенсорного гемисиндрома, атактического гемипареза и синдрома дизартрии с неловкостью в руке [41]. Мерцающие скотомы чаще бывают проявлением зрительной ауры или отслойки сетчатки. Постепенное вовлечение различных частей тела типично для судорожного припадка, «ползучие» парестезии свойственны мигрени. Всегда следует уточнить, не отмечались ли эпилептические приступы ранее, так как преходящий парез может оказаться постиктальным (паралич Тодда).

Приведем нарушения, которые делают диагноз ТИА маловероятным [6, 65].

Симптомы, которые не характерны для ТИА:

— нарушенное сознание без иных признаков поражения вертебробазилярного бассейна;

— нарушение сознания без очаговых неврологических симптомов;

— изолированная амнезия;

— общая слабость;

— обморок;

— мерцающая (сверкающая) скотома, зигзагообразные линии, «молнии» перед глазами;

— неврологические симптомы (шум в ушах, головокружение, дизартрия, диплопия, онемение части руки или лица, нарушение равновесия, дисфагия), если они встречаются в изолированном виде;

— недержание мочи и/или кала;

— позитивные неврологические симптомы (раздражение), например ползание мурашек, гиперкинезы;

— постепенное распространение симптомов (особенно сенсорных) на несколько частей тела;

— внезапные отклонения в поведении (например, остро возникшая дезориентация).

Тактика лечебно-диагностических мероприятий при ТИА

Несмотря на обилие научных фактов, свидетельствующих о высоком риске инсульта после ТИА, данной проблеме по-прежнему уделяется незаслуженно мало внимания [63]. Долгое время ТИА считалась безобидным эпизодом, не требующим неотложных мероприятий, поскольку неврологические нарушения сохраняются лишь в течение нескольких минут [29]. Пациенты и их родственники часто не придают значения проявлениям ТИА, нередки случаи, когда симптомы ТИА не распознают врачи. Даже при постановке правильного диагноза, но быстром нивелировании симптомов возникает ощущение полного выздоровления, и пациенты неохотно соглашаются на госпитализацию.

В случае госпитализации в пределах одной больницы и в сжатые сроки довольно нечасто удается провести полноценное обследование, позволяющее поставить точный диагноз. Когда больных с подозрением на ТИА доставляют прямо в стационар, врачи приемных отделений редко имеют возможность экстренно провести визуализацию мозга и сосудов. Поэтому пациентов направляют под наблюдение участковых (семейных) врачей, которые принимают и обследуют их как обычных амбулаторных больных. На этом этапе многие пациенты вообще отказываются продолжать диагностические мероприятия. У остальных обследование по поводу ТИА затягивается на 8–15 дней или дольше. Риск инсульта максимален в течение первой недели после ТИА, поэтому такой подход является неэффективным и резко снижает шансы предотвратить инсульт [66]. Клинические рекомендации, действующие в Великобритании, предлагают провести обследование и начать лечение в течение не более чем 7 дней [94]. Однако это удается осуществить лишь в одной трети случаев, в среднем же срок от события до осмотра специалистом составляет 15 дней [88].

Всем пациентам с высоким риском инсульта показано стационарное лечение [11]. Если на момент осмотра симптомы сохраняются, то дифференцировать ТИА и инсульт невозможно, и пациенты нуждаются в госпитализации [10]. Возможно, на этой стадии оптимальным диагнозом является ОНМК или даже «мозговой приступ» [29].

Как распознать пациентов с высоким риском инсульта?

Особенности ТИА, которые ассоциируются с высоким риском инсульта, были проанализированы двумя коллективами исследователей. Калифорнийская прогностическая шкала (California prognostic score) включает пять факторов, ассоциирующихся с 90-дневным риском инсульта: возраст старше 60 лет, сахарный диабет, длительность симптомов более 10 мин, наличие двигательного дефицита и нарушений речи [57]. В шкале 7-дневного риска инсульта ABCD, которая была создана на базе популяционного исследования в Оксфорде, представлены, по существу, те же факторы риска, но более детально охарактеризована длительность симптомов и добавлен уровень артериального давления [82]. Впоследствии эти группы создали единый прогностический инструмент — ABCD, который имеет шансы стать стандартным [60].

Высокий риск инсульта ассоциируется с длительностью симптомов более 1 ч, стенозом сонных артерий > 50 %, повторными ТИА (более 3 эпизодов на протяжении 72 ч) с возрастающей длительностью и/или тяжестью нарушений, а также с источником эмболов в сердце (например, наличие фибрилляции предсердий), возникновением эпизода на фоне приема антиагрегантов, склонностью к гиперкоагуляции и высокой оценкой по шкале ABCD [59, 89].

Оценка по шкале ABCD позволяет выявить подгруппу пациентов с высоким риском инсульта. При использовании данного инструмента риск инсульта пропорционален количеству баллов, которое варьирует от 0 до 7. Баллы начисляются по следующим 5 показателям: возраст (1 б., если > 60 лет), артериальное давление (1 б., если систолическое ≥ 140 мм рт.ст. или диастолическое ≤ 90 мм рт.ст.), клинические проявления (2 б. при гемипарезе и 1 б. при речевых нарушениях без парезов), наличие сахарного диабета (1 б.) и длительность симптомов (10–59 мин — 1 б., і 60 мин — 2 б.) [60]. По данным исследования OXVASC, риск ОИИ на протяжении 7 дней после ТИА имел тесную связь с оценкой по шкале ABCD. Так, при оценке до 5 баллов риск составил 0,4 %, при 5 б. — 12,1 %, а при 6–7 б. — 31,4 %, причем наиболее весомыми предикторами ОИИ были гемипарез и большая длительность нарушений [43, 44]. Оценка по шкале ABCD не характеризует вероятность всего спектра ишемических событий, но имеет тесную связь с угрозой инсульта [88].

Другую возможность выявить пациентов с высоким риском повторного ОИИ предоставляет нейровизуализация [75]. Если при компьютерной томографии, проведенной в течение 48 ч после ТИА, обнаруживаются признаки свежего ишемического повреждения ткани мозга, то отношение шансов повторного ОИИ достигает 4,6 [33]. Еще более информативным оказывается исследование с помощью диффузионно-взвешенных режимов МРТ в первые сутки после ТИА. Так, наличие нескольких новых очагов является независимым предиктором повторного ОИИ, других сосудистых событий и смерти (отношение шансов 4,34) [100]. Если же свежие очаги встречались вместе с признаками окклюзии церебральной артерии, то 90-дневный риск ОИИ был 32,6 % [27].

Какие мероприятия следует проводить у пациентов с ТИА?

Ведущим мероприятием является осмотр невролога, имеющего подготовку по инсульту. В число необходимых инструментальных исследований входят электрокардиограмма, компьютерная томография или МРТ, неинвазивная визуализация сердца, экстра- и интракраниальных артерий [11, 52, 59]. Рекомендуется также провести ряд лабораторных тестов, включая клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов, биохимический профиль с липидограммой и оценкой толерантности к глюкозе, протромбиновое и активированное частичное тромбопластиновое время, реакцию Вассермана и др. Нет единой точки зрения на то, где нужно обследовать таких пациентов — в стационаре или амбулаторно, но общепринято мнение, что обследование должно быть завершено в течение нескольких дней.

Недавно появились два сообщения о новаторских подходах к оказанию помощи пациентам с ТИА. В статье Lavallee и соавт. обсуждается создание и результаты деятельности Клиники SOS-TIA, сформированной на базе неврологического отделения Университетской больницы Биша — Клода Бернара (Париж, Франция). Авторы разослали информационное письмо 15 тыс. врачей различных специальностей, чтобы объяснить, что ТИА — это ургентная ситуация и пациентов с ТИА необходимо экстренно направить в специализированную ТИА-клинику, которая работает круглосуточно. Врачи имели возможность связываться с клиникой по телефону, причем звонки на данный номер были бесплатными. В клинику направляли только тех пациентов, у которых неврологические нарушения полностью регрессировали; всех остальных доставляли в ближайший стационар. В клинике проводилось быстрое (не дольше 4 ч) стандартизированное обследование (осмотр сосудистого невролога, визуализация мозга, сердца и сосудов, регистрация электрокардиограммы и исследование крови), по окончании которого сразу начинали комплексную профилактику инсульта. Если пациент не соответствовал критериям госпитализации в инсультный блок, то его/ее сразу же после обследования отпускали домой. Исследователи пришли к выводу, что деятельность Клиники SOS-TIA позволяет сократить продолжительность пребывания в стационаре более чем на 85 % и частоту инсультов в течение 90 дней после ТИА — на 79 % по сравнению со стандартными оценками [66]. Одновременно увидел свет отчет Rothwell и соавт. об исследовании EXPRESS, где они сообщили, что ведение пациентов, перенесших симптомы ТИА, в условиях ургентной клиники в Оксфорде (Великобритания) было связано со снижением 90-дневного относительного риска инсульта на 80 %. Этот вывод был сделан после сравнения результатов деятельности в 2002–2004 гг. (фаза I) и 2004–2007 гг. (фаза II). В первой фазе исследования, когда на прием нужно было записываться заблаговременно, а лечение было прерогативой врачей первичного звена (медиана срока до начала лечения 20 дней), риск инсульта был 10,3 %. Во второй фазе обратившихся принимали в тот же день и стандартизированное лечение назначалось без промедления, на месте, что привело к снижению риска инсульта до 2,1 %. Преимущества не зависели от пола и возраста пациентов, а раннее начало профилактики не повышало частоты осложнений [81].

Ценность этих двух работ состоит не столько в изучении эффективности каких-то определенных неотложных диагностических и лечебных мероприятий при ТИА, сколько в демонстрации возможности организовать такую службу на региональном уровне. В предложенной модели организации заслуживают внимания такие находки, как взаимодействие с широким кругом врачей, круглосуточная доступность и удобство расположения клиники, единый протокол лечебно-диагностических мероприятий и возможность дальнейшего наблюдения в случае ишемических событий, таких как инсульт. В ТИА-клинике незамедлительно назначалось профилактическое лечение, чтобы предотвратить потери времени, неизбежные в случае направления пациента к другому врачу. Таким образом, был смоделирован новый, более активный подход к профилактике инсульта после ТИА. Исследования свидетельствуют, что эффективную помощь пациентам с ТИА можно оказывать при более низких, чем обычно, затратах. Экстренное обследование и раннее начало лечения имеют хорошие шансы стать новым стандартом медицинской помощи при ТИА [63].

Лечение ТИА

Целью лечения пациентов с ТИА является предупреждение последующих ТИА и ОИИ. Лечение включает коррекцию всех модифицируемых факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, ожирение, гиперлипидемия, кардиальная патология, злоупотребление алкоголем). Обязательным элементом любых профилактических мероприятий должно быть изменение образа жизни:

— нормализация веса тела и, что особенно важно, отношения объема талии к объему бедер;

— увеличение физической активности до уровня 45–60 минут упражнений средней интенсивности в большинство дней недели;

— прекращение курения (включая пассивное) и злоупотребления алкоголем;

— изменение диеты.

Эффективность данных мероприятий часто недооценивается. Между тем у курильщиков риск ОИИ выше в 2 раза, а геморрагического инсульта — в 2–4 раза, чем у тех, кто не курит [47]. Прекращение курения снижает риск инсульта на 60 % всего за 6 месяцев, а переход на средиземноморскую диету — на 50 % за 2 года. Для сравнения: контроль артериального давления снижает риск инсульта на 50 % за 5 лет, антитромбоцитарные препараты — на 30 % за 4 года, гиполипидемическая терапия — также на 30 % за 4 года [91]. Наблюдение за 380 тыс. американских пенсионеров подтвердило, что приверженность средиземноморской диете снижает общий риск смерти в результате как сосудистых, так и других заболеваний [73].

К медицинским вмешательствам, которые позволяют снизить риск повторных ОИИ, относятся устранение гиповолемии, прием аспирина, комбинации аспирина с клопидогрелем, пероральных антикоагулянтов и, возможно, статинов, а также хирургическая реваскуляризация [44]. При ипсилатеральном стенозе магистральных артерий пациента следует направить к сосудистым хирургам для решения вопроса об эндартерэктомии и/или стентировании. Существуют надежные доказательства пользы каротидной эндартерэктомии у пациентов с симптомными стенозами от 70 до 99 % и асимптомными стенозами более 60 % при условии, что риск осложнений в периоперационном периоде не превышает 6 и 3 % соответственно. Преимущества хирургической реваскуляризации при стенозе 50–69 % не столь очевидны, при определении показаний необходимо учесть частоту осложнений в каждом отдельном центре, пол и возраст пациента, сопутствующие заболевания. При стенозе менее 50 % хирургические вмешательства нецелесообразны [7, 48, 75, 80].

При клинической картине ТИА всегда нужно сначала исключить геморрагический инсульт (сканирование мозга), а затем сразу назначить антитромботические препараты. Краеугольным камнем профилактики инсульта и других ишемических сосудистых событий остается прием антиагрегантов (аспирин, тиклопидин, клопидогрель или комбинация аспирина с дипиридамолом замедленного высвобождения — аггренокс) [59, 85]. В метаанализе 21 рандомизированного исследования, охватившего 18 270 пациентов, показано, что антиагреганты на 28 % снижают относительные риск нефатального ОИИ и на 16 % — ОИИ со смертельным исходом [15]. Аспирин снижает риск повторного ОИИ на 20–30 % [43, 44]. Тиклопидин, клопидогрель и аггренокс более результативны, чем аспирин, в предупреждении повторных ОИИ (снижение относительного риска на 7–27 %) [90], однако их эффекты развиваются постепенно и указанные преимущества проявляются скорее в долгосрочной перспективе. Терапией выбора у пациентов с верифицированным источником эмболов в сердце (например, при фибрилляции предсердий) является применение пероральных антикоагулянтов (варфарин с поддержанием международного нормализованного отношения ≈2,5). Пациентам с кардиоэмболической ТИА, которые не могут принимать антикоагулянты, рекомендуют антиагреганты [59]. Если ишемическое событие развивается на фоне приема ацетилсалициловой кислоты, дальнейшая тактика антитромботической терапии неясна. Повышение дозы аспирина, видимо, лишено смысла [93]. Многие эксперты придерживаются мнения, что оптимальным решением является замена аспирина на другой антитромбоцитарный препарат [48]. Дополнительный анализ данных исследования CAPRIE показал, что пациенты после ОИИ, инфаркта миокарда и страдающие сахарным диабетом имели наибольшие преимущества при лечении клопидогрелем [78, 85].

Как указано выше, большинство повторных инсультов развивается в течение 48 ч с момента появления первых неврологических симптомов [51, 69]. В то же время в клинической практике нередки ситуации, когда проведение необходимого обследования и назначение лечения откладываются до того времени, когда период самого высокого риска остался позади [46]. Проведенные ранее исследования либо не фокусировали внимание на проблеме снижения риска инсульта в ранние сроки (например, дизайн MATCH предусматривал включение пациентов в период до 3 месяцев, а ESPRIT — до 6 месяцев после появления симптомов) [30, 37], либо предлагали исключать таких пациентов (в SPARCL не разрешалось рандомизировать пациентов, если прошло менее 1 месяца, а в CAPRIE — менее 1 недели после появления симптомов) [12, 22]. Единственными исключениями стали IST и CAST, в которых включали пациентов в исследование в первые 48 ч от начала заболевания и в которых стояла задача как можно раньше начать антиагрегантную терапию, причем в обоих этих исследованиях было продемонстрировано, что прием аспирина позволяет снизить риск повторных инсультов [24].

При такой высокой частоте ишемических событий после ТИА и легкого инсульта логичным представляется использование более мощной антитромботической терапии [18, 39]. Наиболее привлекательным для изучения является сочетание аспирина и клопидогреля, поскольку, во-первых, оба препарата синергично подавляют агрегацию тромбоцитов, во-вторых, такая терапия при краткосрочном применении не будет дорогостоящей и, наконец, оба препарата удобно использовать для амбулаторного лечения [31, 49]. Результаты клинических испытаний данной комбинации при остром коронарном синдроме были многообещающими: добавление клопидогреля к аспирину привело к снижению риска ОИИ, инфаркта миокарда и смерти в результате сосудистого заболевания на 20 %, клопидогрель снижал риск сердечной недостаточности, рефрактерной ишемии миокарда и необходимости в реваскуляризации, преимущества клопидогреля были очевидны уже в течение первых 24 часов, а частота угрожающих жизни кровотечений и геморрагических инсультов в группах не отличалась [28, 92]. Хотя прямые доказательства эффективности комбинированной терапии антиагрегантами пока отсутствуют, анализ данных небольшой подгруппы участников MATCH, которые были рандомизированы в течение первой недели после ТИА, свидетельствует о пользе сочетания аспирина и клопидогреля у этого контингента [30]. Исследователи CARESS пришли к выводу, что сочетание аспирина и клопидогреля безопасно и эффективно, если оно применяется в течение нескольких недель после ТИА или ОИИ [70]. Однако в целом результаты крупных исследований эффективности комбинированной терапии антиагрегантами у пациентов с инсультом и ТИА оказались не столь оптимистичными, как в кардиологии. Так, в исследовании CHARISMA 3837 пациентов после ОИИ и 1864 пациента после ТИА на фоне терапии аспирином (75–162 мг/сутки) рандомизировали в группы клопидогреля (75 мг в сутки) или плацебо. Исследование CHARISMA в целом не было результативным: по сравнению с контролем пациенты, принимавшие клопидогрель, имели более низкий риск ишемических событий, но более высокий риск тяжелых кровотечений (в обоих случаях различия статистически незначимы). Но сочетание препаратов снижало абсолютный риск ОИИ почти на 2 % (4,78 % в группе клопидогреля и 6,72 % в группе плацебо), если лечение было начато в первые 30 дней. Уровня статистической значимости достигли отличия между группами по регистрации вторичной конечной точки и частоте госпитализаций. Обнадеживающим фактом стало отсутствие увеличения риска геморрагических инсультов в группе клопидогреля (0,26 против 0,27 %) [18]. В MATCH изучалась вторичная профилактика инсультов у 7599 больных, которые перенесли ОИИ (79 %) или ТИА (21 %). В этой сходной популяции не выявлено существенного снижения риска первичной конечной точки при комбинированной терапии по сравнению с лечением клопидогрелем. По сравнению с пациентами, принимавшими только клопидогрель, у больных, находившихся на комбинированном лечении, абсолютный риск ишемических событий был на 1 % ниже (различия не были статистически значимыми), но при этом у них был на 1 % выше абсолютный риск тяжелых геморрагических осложнений (эти различия оказались статистически значимыми). Интересно, что анализ подгрупп исследования MATCH выявил, что пациенты, лечение которых было начато в ранние сроки, имели преимущества: у тех, кто начал прием препаратов в первые 7 дней после ТИА или инсульта, снижение относительного риска составило 17 % [30]. Аналогичные находки были сделаны и в исследовании CHARISMA — у пациентов, начавших лечение в течение первого месяца, относительный риск инсульта, инфаркта миокарда и смерти от сосудистого заболевания был на 22 % ниже, в то время как у тех, кто начал принимать препараты позднее 30-го дня после ОИИ или ТИА, снижение относительного риска составило лишь 8 % [17].

Исследование FASTER преследовало цель выяснить, позволяет ли прием клопидогреля и симвастатина на протяжении 90 дней, начиная с первых 24 ч после появления симптомов, снизить риск повторного инсульта после ТИА или легкого инсульта [62]. В исследовании участвовали пациенты в возрасте 40 лет и старше, которые перенесли легкий инсульт (оценка по инсультной шкале Национальных институтов здоровья США — NIHSS — не превышала 3 б.) или ТИА в течение предшествующих 24 ч. Дополнительным критерием включения в исследование было наличие пареза и/или речевых нарушений (дизартрия, афазия), которые сохранялись не менее 5 мин. Все пациенты принимали по 81 мг аспирина ежедневно. Если до исходного события они не принимали аспирин, то первая (нагрузочная) доза составляла 162 мг. Кроме этого, производилась независимая рандомизация пациентов (с использованием факториального дизайна 2 x 2) в группы клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг и затем 75 мг в сутки) или его плацебо и в группы симвастатина (40 мг сразу с последующим приемом 40 мг в сутки вечером) или его плацебо. Пациенты находились под наблюдением в течение 90 дней — на 2, 30 и 60-й день с ними контактировали по телефону, а на 10-й и 90-й день они посещали клинику. Проводилась регистрация конечных точек как по эффективности, так и по безопасности. Для оценки эффективности в качестве первичной конечной точки был выбран 90-дневный риск инсульта, вторичной конечной точки — 90-дневный риск инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сосудистого заболевания, третичной конечной точки — 90-дневный риск инсульта, ТИА, острого коронарного синдрома и смерти по любой причине. Безопасность терапии характеризовалась частотой кровотечений. Все геморрагические осложнения в зависимости от источника были отнесены к интракраниальным или экстракраниальным, внечерепные кровотечения квалифицированы на тяжелые, средней тяжести и легкие. Другие конечные точки по безопасности были выбраны на основе побочных эффектов, характерных для изучавшихся медикаментов. Так, для клопидогреля учитывались кровотечения из любых источников, тромбоцитопеническая пурпура и гранулоцитопения. Боль в мышцах, миозиты, рабдомиолиз, дисфункция печени и почечная недостаточность расценивались как исходы, которые могли быть спровоцированы приемом симвастатина.

Оказалось, что прием симвастатина связан с более высоким риском инсульта, чем прием плацебо [62]. В то же время доверительные интервалы были широкими, что не исключает возможность пользы от этого вида лечения. Такой результат соответствует данным кардиологической литературы. В исследовании MIRACL, в котором особое внимание уделялось началу приема статинов (80 мг аторвастатина) или плацебо в течение 24–96 ч с момента появления симптомов острого коронарного синдрома, получен результат, имеющий лишь пограничный уровень статистической значимости, причем критерии исхода не были очень строгими (возобновление симптомов, повлекшее повторную госпитализацию) [87]. В этом исследовании не обнаружено снижения частоты основного исхода (инфаркта миокарда) на протяжении 16 недель, но была сделана неожиданная находка — риск инсульта в группе активного лечения был на 50 % ниже [99]. В метаанализе краткосрочных эффектов статинов при остром коронарном синдроме был сделан вывод о том, что начало приема статинов в течение 14 дней после появления симптомов не приводит к уменьшению вероятности смерти, инфаркта миокарда и инсульта на протяжении 4 месяцев [20].

Эффекты клопидогреля в FASTER были противоположными. По сравнению с аспирином прием сочетания «аспирин + клопидогрель» в течение 90 дней позволяет снизить абсолютный риск первичной (инсульт), вторичной (инсульт, инфаркт миокарда и смерть в результате сосудистого заболевания) и третичной (инсульт, ТИА, острый коронарный синдром и смерть по любой причине) конечных точек на 3,8; 3,3 и 7,0 % соответственно. Добавление клопидогреля позволяло снизить относительный риск инсульта на протяжении 90 дней на 36 %, причем только у двух из 198 пациентов развились внутричерепные кровоизлияния (увеличение абсолютного риска на 1 %) [62].

Заслуживают внимания различия между исследованиями MATCH и FASTER. Во-первых, исследователи MATCH не концентрировали внимание на риске повторного инсульта в раннем периоде — лишь 13 пациентов были включены в исследование в течение первых 24 ч. Во-вторых, критерии включения в исследовании MATCH сместили акцент в сторону пациентов с микроангиопатией. Поскольку в исследовании FASTER не придавалось такого значения артериальной гипертензии и сахарному диабету, в нем участвовало значительно больше больных с поражением крупных церебральных артерий. Макроангиопатия сопровождается более высоким риском ранних рецидивов ТИА и ОИИ [68]. В двойном слепом плацебо-контролируемом пилотном исследовании CARESS у 107 пациентов с недавним эпизодом ишемии мозга в каротидном бассейне проводилось сравнительное изучение влияния комбинации клопидогреля с аспирином и монотерапии аспирином. К 7-му дню по данным транскраниальной допплерографии микроэмболические сигналы отмечались у 44 % пациентов, принимающих комбинированную терапию, и у 73 % пациентов, принимающих аспирин (p = 0,005), из чего был сделан вывод, что сочетание антиагрегантов снижает риск артерио-артериальной эмболии. Кроме того, в группе аспирина было зарегистрировано больше инсультов, чем в группе, получавшей аспирин и клопидогрель (11 против 4), но различия не достигли уровня статистической значимости [70]. Данный эффект может объяснить, почему сочетание аспирина и клопидогреля позволяет добиться такого быстрого эффекта по сравнению, например, с комбинацией аспирина и дипиридамола, которую, как было продемонстрировано в исследовании ESPRIT, необходимо принимать в течение 2 лет, прежде чем становится заметным расхождение кривых на графике эффективности лечения [37]. Продолжающееся исследование PRoFESS даст возможность напрямую сравнить профилактическую эффективность клопидогреля и сочетания аспирина с дипиридамолом [32].

Данные больших исследований в совокупности с находками FASTER свидетельствуют, что лечение комбинацией клопидогреля и аспирина может иметь преимущества, если оно начато в ранние сроки после ТИА или легкого инсульта. Это предположение имеет веские основания, но нуждается в проверке в крупном клиническом испытании [54].

Заключение

Инсульты — большая медико-социальная проблема как в Украине, так и в других странах. Абсолютное большинство инсультов являются ишемическими, а каждому 4–5-му ОИИ предшествует ТИА, что дает клиницистам уникальную возможность предупредить развитие полномасштабного инсульта с его катастрофическими, подчас фатальными, последствиями. К любому инсульту, возникшему после ТИА, нужно относиться как к неудовлетворительному результату. Иногда неудача связана с упущенной возможностью использовать профилактические мероприятия, порой — с невозможностью повлиять на ситуацию. Анализ каждого подобного случая может помочь улучшить результаты предупреждения инсультов.

Ситуация, возникающая сразу после ТИА или легкого инсульта, отличается нестабильностью и характеризуется высоким риском новых ишемических событий, причем риск максимален в первые несколько дней. Так, риск ОИИ в течение 48 ч после ТИА достигает 5–10 %, что выше риска инфаркта миокарда у пациентов с острой болью в грудной клетке. Ранее одним из аргументов против проведения неотложных диагностических и лечебных мероприятий при ТИА служило отсутствие доказательств их эффективности. Теперь мы знаем об эффективности как стандартной медикаментозной профилактики, так и ранней эндартерэктомии при каротидном стенозе. Более того, коллеги из Франции и Великобритании убедительно продемонстрировали, что экстренное обследование в условиях специализированного амбулаторного учреждения и безотлагательное начало лечения позволяет резко снизить риск последующего инсульта. Эффективность программ, которые реализовывались в ТИА-клиниках, можно объяснить быстрой постановкой диагноза, незамедлительным началом вторичной профилактики инсульта и оптимизацией профилактических мероприятий после уточнения причины ТИА или легкого инсульта. Основой профилактики ишемических событий при некардиоэмболических ТИА/ОИИ остаются комплексная коррекция факторов риска и назначение антиагрегантов. Исследователи FASTER пришли к выводу, что краткосрочное (до 12 недель) лечение комбинацией аспирина и клопидогреля безопасно и имеет значительные преимущества перед монотерапией аспирином, в то время как раннее начало приема статинов не сопровождается снижением риска инсульта. Для подтверждения правомерности этих выводов необходимо проведение крупного исследования.

Безусловно, в этой области еще очень многое предстоит сделать, но возможность предотвратить инсульт стоит затрачиваемых усилий.