Международный эндокринологический журнал 6(18) 2008

Введение

По данным Всемирной кардиологической федерации (2006 г.), ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) умирает примерно 17,5 миллиона человек, причем 80 % инфарктов приходятся на страны с низким и средним уровнем дохода (V. Faster, 2006). Среди сердечно-сосудистых заболеваний по Российской Федерации ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС, 51 %) и мозговой инсульт (27 %), которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. В крупных эпидемиологических исследованиях (Фремингемское, MRFIT) выявлена прямая корреляция между концентрацией холестерина в крови и уровнем смертности от ИБС (European guidelines, 2003). Метаанализ 450 тысяч больных (Prospective Studies Collaboration) продемонстрировал возможности снижения риска коронарных событий на 24–34 %, инсульта — на 10–31 % при коррекции липидного обмена (А.И. Корзун, 2003). В таких исследованиях по оценке эффективности статинов, как 4S, LIPID, HPS, WOSCOPS, CARE, ACAPS, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA, GREACE и др., была показана возможность снижения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности до 42 % (J. Shepherd, 1995; F.N. Sacks, 1996; J.R. Downs, 1998; P.S. Sever, 2003; C.P. Cannon, 2004) в результате гиполипидемической терапии.

Важную роль в патогенезе атеросклероза играют повышение жесткости и снижение эластичности крупных артерий. В настоящее время эти изменения рассматривают в качестве независимых факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Однако взаимосвязь изменений эластических свойств артерий и нарушений липидного обмена остается недостаточно изученной. Достоверно известно, что скорость пульсовой волны (СПВ) прямо коррелирует с уровнем смертности от любых причин, в том числе и от ССЗ. Даже после учета влияния возраста значения СПВ на аорте остаются лучшим прогностическим предиктором сердечно-сосудистой смертности (J. Blacher, 1999; I. Kullo, 2006). Сосудистая жесткость и функция эндотелия сосудов — наиболее активно изучаемые в настоящее время показатели морфологического и функционального состояния сосудистой стенки магистральных артерий — независимые маркеры сердечно-сосудистого риска.

Таким образом, выявление изменений СПВ может быть использовано не только в качестве суррогатной точки при проведении клинических исследований и как маркер атеросклеротического поражения сосудов, но также в качестве критерия эффективности медикаментозной коррекции сосудистой жесткости при дислипидемии (ДЛП). При анализе влияния дислипидемии на сосудистую жесткость в ряде исследований были получены вариабельные данные у разных пациентов и на различных участках артериального русла (повышение СПВ на центральных артериях при отсутствии изменений на периферии).

Наряду с тем, что имеется обширная доказательная база клинической эффективности статинов и фибратов, проведено лишь несколько исследований, оценивающих влияние гиполипидемической терапии на эластические свойства артерий у пациентов с дислипидемией. Одним из таких исследований было изучение влияния краткосрочной курсовой терапии правастатином (M.G. Kool, 1992) у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, не выявившее достоверных изменений каротидно-феморальной и брахиальной растяжимости. С учетом современных знаний улучшение эластических свойств магистральных артерий и нормализация функции эндотелия — основные мишени медикаментозного вмешательства у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Выявление избирательной способности современных гиполипидемических препаратов оказывать положительное, прогностически значимое влияние на артериальную жесткость может помочь в определении клинической ценности препаратов. Согласно данным ряда исследований, сосудистые эффекты статинов и фибратов не коррелируют с гиполипидемическим эффектом препаратов и детерминированы нелипидными (плейотропными) механизмами. Отмечены индивидуальные различия представителей статинов и фибратов по выраженности сосудистых эффектов и фармакоэкономической эффективности лечения гиперлипидемии. Все перечисленные выше аспекты требуют дополнительного изучения.

Цель исследования — разработать наиболее эффективные медикаментозные способы коррекции сосудистой жесткости, предварительно изучив влияние статинов и фибратов на скорость распространения пульсовой волны магистральных артерий и дисфункцию эндотелия при дислипидемии.

Материалы и методы

Нами изучена выборка из 120 пациентов (83 женщины) с нарушениями липидного обмена, из которых 80 пациентов с факторами риска (58 женщин, средний возраст 56,8 ± 8,6 года) и 40 пациентов с ИБС (25 женщин, средний возраст 61,9 ± 6,4 года).

В настоящей работе определение липидного спектра (общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ)) крови исходно, через 4 и 12 недель терапии проводили с помощью ферментативного фотометрического метода c использованием набора реагентов серии DiaSys Diagnostic Systems GmbH & Co.KG, Germany, 2001, соответствующих современным международным требованиям. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП = ОХ – {ХС ЛПВП + (ТГ/2,2)}, при уровне ТГ не более 4,5 ммоль/л. Оптимальные значения липидных параметров плазмы использовались согласно Европейским рекомендациям III пересмотра (2003), действующим Российским рекомендациям ВНОК по атеросклерозу (2004). Классификация гиперлипидемий на V типов, согласно рекомендациям ВОЗ, на основе классификации Фредриксона. В состав контрольной группы вошли 30 практически здоровых лиц (19 женщин и 11 мужчин), средний возраст составил 34,9 ± 13,1 года.

Оценка влияния сравниваемых препаратов на показатели липидного спектра, СПВ и потокзависимой вазодилатации плечевой артерии (ПЗВД ПА) была проведена по протоколу сравнительного открытого параллельного клинического исследования.

Критериями включения в исследование были: наличие дислипидемии IIa/IIв типа; соблюдение гиполипидемической диеты; подписанное пациентом информированное согласие; наличие факторов риска (АГ 1-й и 2-й степени, отягощенный наследственный анамнез по ранней сердечно-сосудистой смертности, избыточная масса тела или ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, курение); наличие признаков поражения органов-мишеней, ССО в анамнезе (инфаркт миокарда (ИМ), транзиторная ишемическая атака (ТИА), острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК)), СД 2-го типа. Критериями исключения являлись: вторичные нарушения липидного обмена при гипотиреозе, хроническом панкреатите, неалкогольном и алкогольном стеатогепатозе, нефротическом синдроме; наследственная гиперлипидемия и изолированная гипертриглицеридемия; активные заболевания печени; повышение трансаминаз в 2 раза выше верхнего предела нормы; повышение креатинина более 300 мкмоль/л, индивидуальная непереносимость препарата.

Курсовая терапия 12 недель различными гиполипидемическими препаратами (ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, ципрофибрат) проводилась параллельно в 5 группах по 15, 18, 16, 18 и 16 человек соответственно. Критерии безопасности терапии — АлАТ, АсАТ, КФК, креатинин определялись исходно, через 4 и 12 недель.

Жесткость артерий эластического и мышечного типа измерялась у лиц контрольной группы, исходно в группе пациентов с ДЛП и через 12 недель после терапии посредством неинвазивного метода измерения скорости СПВ на каротидно-феморальном (КФ) и каротидно-радиальном участках (КР) с помощью компьютеризированного автоматического устройства Colson (по протоколу Сomplior). Показатели, оцениваемые при исследовании: СПВ на КФ- и КР- участках. Вазомоторная функция эндотелия магистральных артерий оценивалась по состоянию бедренной или плечевой артерии. Для оценки эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД) использовалась проба с нитроглицерином (500 мкг сублингвально), эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) — проба с реактивной гиперемией (РГ) (манжеточная окклюзия), определялась СПВ в процессе РГ (до и после артериальной окклюзии) (K. Naka, 2006) и после сублингвального приема нитроглицерина, оценивались абсолютное и относительное изменение СПВ.

Эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии также оценивалась при проведении пробы на ультразвуковой системе VIVID 3, оснащенной линейным датчиком 13,5 МГц, в режиме двухмерного сканирования. Оценивали показатели абсолютного и относительного изменения диаметра плечевой артерии, скорости кровотока по плечевой артерии в ответ на увеличивающийся поток крови (тест реактивной гиперемии, эндотелийзависимая релаксация) исходно и через 12 недель терапии.

Степень коронарного риска определялась по таблице оценки 10-летнего риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в европейских регионах с высоким риском ССЗ на основании пола, возраста, статуса курения, систолического АД и уровня общего холестерина (SCORE — Systemic Coronary Risk Evaluation). Риск расценивался как высокий, если при оценке по шкале SCORE составлял более 5 % (R.M. Conroy, 2003).

Фармакоэкономическая эффективность определялась с помощью коэффициента «стоимость/эффективность» — стоимость достижения какого-либо эффекта: коэффициент «стоимость/% снижения ОХ», «стоимость/% снижения ЛПНП», «стоимость/% снижения ТГ», «стоимость/% повышения ЛПВП».

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета статистических программ BMDP и Microsoft Excel 2003. Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибки средней величины (M ± m). Достоверность различий оценивали по парному t-критерию Стьюдента, достоверным считался уровень значимости p < 0,05. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона.

Результаты исследования и их обсуждение

Клиническая характеристика пациентов с дислипидемией

Все пациенты с дислипидемией исследуемой выборки были разделены на две группы в зависимости от степени риска фатальных сосудистых осложнений. Из них 80 пациентов с ДЛП IIa/IIв (75 % — ДЛП IIa типа) имели следующие факторы риска ССО: АГ 1-й и 2-й степени, отягощенный наследственный анамнез по ранней сердечно-сосудистой смертности, избыточную массу тела или ожирение, нарушенную толерантность к глюкозе, курение; 69 % пациентов из общей группы имели 2 фактора риска. Вторая группа была представлена 40 пациентами с ДЛП IIa/IIв (70 % — ДЛП IIa типа) и наличием ИБС/эквивалентов ИБС, т.е. группа очень высокого сердечно-сосудистого риска. Из них у 25 % в анамнезе был ИМ, у 18 % — ОНМК или ТИА и у 30 % установлен диагноз СД 2-го типа. При обследовании группы пациентов с ДЛП и ФР и группы пациентов с ДЛП и ИБС/эквивалентами ИБС было выявлено: наличие избыточной массы тела у 60 и 53 % соответственно, признаки ожирения I степени — у 40 и 20 % пациентов соответственно. Распространенность артериальной гипертензии в группах наблюдения (ДЛП и ФР; ДЛП и ИБС) была высокой: АГ 1-й степени была соответственно у 44 и 18 %; АГ 2-й степени — у 56 и 82 % пациентов. При сравнении групп пациентов с ДЛП и ФР, ДЛП и ИБС и контрольной группы были выявлены следующие групповые особенности: показатель индекса массы тела выше на 27 и 23 % соответственно, соотношение ОТ/ОБ — на 10 и 9,4 %; показатели АД выше группы контроля: САД на 17 и 18 %, ДАД — на 25 и 17 % соответственно.

Нарушения липидного обмена в группах ДЛП и ФР и ДЛП и ИБС в сравнении с контрольной характеризовались следующим: повышением ОХ соответственно на 61 и 51 % (р < 0,05), ЛПНП — на 88,7 и 83,3 % (р < 0,05), триглицеридов — на 97,9 и 66 % (р < 0,05), а показатель ЛПВП был ниже на 24,7 и 28 % соответственно (р < 0,05), чем у лиц контрольной группы. Общей особенностью для обеих групп является резко выраженное повышение главной атерогенной фракции — ЛПНП.

В целом полученные результаты согласуются с литературными данными (A.S. Gami, B.J. Witt, 2007). Так, метаанализ 37 исследований, включивших 172,5 тыс. пациентов, достоверно доказал, что пациенты с метаболическим синдромом и наличием дислипидемии имеют повышенный риск кардио-васкулярных событий и смерти, причем у женщин роль метаболического синдрома более выражена. Одна из характерных особенностей дислипидемии при метаболическом синдроме — повышенный уровень триглицеридов. Исследуемую группу пациентов с ДЛП и ФР (73 % группы составили женщины) характеризовали основные признаки метаболического синдрома — ожирение, АГ, дислипидемия, а уровень ТГ превышает практически на 17,6 % (р < 0,05) таковой в группе ДЛП и ИБС. Более низкий уровень ЛПВП в группе ДЛП и ИБС (на 5 % ниже, чем у пациентов без ИБС) согласуется с данными L. Badimon, более половины пациентов с ИБС моложе 60 лет имеют нарушения липопротеинового обмена, наиболее частым из которых является снижение уровня ЛПВП < 0,9 ммоль/л. (L. Badimon, 2000). Интересен тот факт, что в нашей выборке более низкие показатели ЛПВП были характерны для мужчин (r = –0,5; р < 0,05). По результатам исследования D. Goff, в которое вошли около 7 тыс. человек без клинически выраженных ССЗ, оказалось, что мужчинам была гораздо чаще показана медикаментозная коррекция дислипидемии, но они реже принимали препараты и контролировали уровни липидов (D. Goff, 2006). Корреляционный анализ выявил у пациентов с ИБС/эквивалентами ИБС прямую связь между индексом массы тела и уровнем ОХ, ЛПНП, ТГ (соответственно r = 0,6; r = 0,64; r = 0,3; р < 0,05), такая же зависимость установлена между индексом абдоминального ожирения — ОТ/ОБ и ОХ, ЛПНП и ТГ (r = 0,5; r = 0,74; r = 0,3 соответственно; р < 0,05). Установлена четкая тенденция к увеличению с возрастом уровней основных атерогенных фракций ОХ и ЛПНП (соответственно r = 0,7 и r = 0,7; р < 0,05).

Проведенное нами исследование подтвердило, что для пациентов с дислипидемией и наличием факторов риска ССО характерно увеличение сосудистой жесткости магистральных артерий, что согласуется с данными литературы (J. Blacher, 1999). Обращает на себя внимание тот факт, что наиболее выраженные изменения сосудистой жесткости и нарушения функции эндотелия были выявлены у пациентов с ИБС или эквивалентами ИБС. Так, группа пациентов с ДЛП и факторами риска характеризовалась повышением сосудистой жесткости, то есть увеличением показателя СПВ на КФ-участке на 42,7 % в сравнении с контрольной группой, а СПВ КФ у лиц с ДЛП и ИБС на 58 % (р < 0,05) по сравнению с лицами контрольной группы и на 11 % по сравнению с пациентами с ДЛП и без ИБС.

При корреляционном анализе в группе ДЛП и ФР выявлена достоверная взаимосвязь между увеличением СПВ КФ и повышением ОХ (r = 0,5), а также повышением ЛПНП (r = 0,5; р < 0.05). У пациентов с более низкими показателями ЛПВП величина СПВ КФ была выше (r = –0,7; р < 0,05). В группе ДЛП и ИБС выраженность дислипидемических изменений не влияет на жесткость сосудов эластического и мышечного типов. Различия по свойствам артерий мышечного типа проявляются снижением показателей скорости пульсовой волны на каротидно-радиальном участке на 5,8 % по сравнению с лицами контрольной группы, что связано с возрастными особенностями группы.

При оценке ЭНЗВД сосудов эластического типа у пациентов с ДЛП и ФР и ДЛП и ИБС абсолютное значение ΔСПВ КФ Ni соответственно на 35 и 21,9 % меньше по сравнению с контрольной группой (р < 0,05), ЭНЗВД сосудов мышечного типа при ДЛП и ИБС на 26,6 % снижена, различий у пациентов с ДЛП и ФР выявлено не было.

Корреляционный анализ показал, что выраженность ЭНЗВД сосудов эластического и мышечного типа находится в обратной зависимости от исходного уровня СПВ, соответственно, чем выше исходная жесткость сосудов, тем более выражена вазодилатация при использовании нитроглицерина (r = –0,7; r = –0,5 соответственно; р < 0,05). Характерно, что отсутствует влияние возраста, фракций липидного спектра и гемодинамических параметров на ЭНЗВД артерий эластического и мышечного типа у всех пациентов с ДЛП.

При анализе ЭЗВД у всех пациентов с ДЛП с помощью пробы с РГ при определении СПВ была выявлена неоднородность результатов. У 33 % пациентов с ДЛП из общей группы (все с ИБС/эквивалентами ИБС) имела место парадоксальная реакция с резким повышением показателей СПВ сосудов мышечного типа. Результаты представлены в табл. 1.

Группа пациентов с сохраненной способностью к ЭЗВД в пробе с СПВ при РГ характеризовалась снижением показателя вазодилатации на 49,8 % по сравнению с контрольной группой. Результаты оценки функции эндотелия у пациентов с ДЛП IIа и IIв подтвердили признаки эндотелиальной дисфункции (ЭД), данные пробы с РГ — ПЗВД ПА (табл. 2).

Вазоконстрикторная реакция в пробе с РГ, обнаруженная у 33 % больных, свидетельствует о более выраженной степени дисфункции эндотелия, причем подобный тип реакции, по литературным данным, встречался значительно чаще у больных с дебютом ИМ в молодом возрасте, чем у больных старше 45 лет (36,6 и 12,8 % соответственно). Все пациенты с вазоконстрикцией в пробе с РГ имели очень высокий риск ССО. Было установлено, что у пациентов 1-й группы с ДЛП и ФР и/или поражением органов-мишеней диаметр ПА на 8,1 % меньше по сравнению с диаметром ПА у лиц контрольной группы, без нарушений липидного обмена (р < 0,05). Наиболее характерно, что ПЗВД меньше на 49,6 % по сравнению с лицами контрольной группы без нарушений липидного обмена (р < 0,05). У 2-й группы пациентов с парадоксальным повышением на 12,3 % СПВ КР способность к ПЗВД ПА была на 56,6 % ниже, чем у контрольной группы, и на 7 %, чем результаты в 1-й группе.

Установлено, что ухудшение функции эндотелия у всех пациентов достоверно ассоциировано с более низкими показателями холестерина ЛПВП (r = 0,7; p < 0,05), корреляции с другими липидными фракциями не выявлено. Также обнаружена отрицательная связь между СПВ КФ и ЭЗВД (r = –0,52; p < 0,05). Линейная скорость кровотока в ПА у пациентов с дислипидемией была на 8,19 % выше, чем скорость кровотока в ПА у лиц контрольной группы (р < 0,05). Значимых различий при анализе абсолютного и относительного прироста линейной скорости кровотока при проведении пробы с РГ не выявлено.

Таким образом, для пациентов с ДЛП, АГ и факторами риска ССО, а также с ИБС/эквивалентами ИБС характерно повышение сосудистой жесткости. Более выраженное повышение СПВ выявлено для сосудов эластического типа. При этом наиболее высокие показатели СПВ КФ характеризовали группу пациентов с ДЛП и ИБС/эквивалентами ИБС. У пациентов с ДЛП и ФР была выявлена зависимость между повышением показателя СПВ магистральных артерий и атерогенными изменениями липидного спектра, в группе ИБС/эквиваленты ИБС аналогичная связь отсутствовала. Анализ ЭНЗВД при ДЛП установил снижение способности магистральных артерий к ЭНЗВД. У пациентов с ДЛП и ФР изменения выражены только в сосудах эластического типа, у пациентов с ИБС/эквивалентами ИБС нарушения есть также и в сосудах мышечного типа. Оценка ЭЗВД при ДЛП выявила закономерность усиления ЭД при повышении показателя СПВ, т.е. сосудистой жесткости. Более выраженные процессы сосудистого ремоделирования у пациентов с очень высоким риском ССО проявляются резким нарушением вазомоторной функции эндотелия в виде значимого снижения способности к ЭЗВД.

Следовательно, оптимальная гиполипидемическая терапия для пациентов с ДЛП должна обеспечивать коррекцию вышеуказанных изменений сосудистой жесткости и функции эндотелия на фоне выраженного гиполипидемического эффекта. При сравнении гиполипидемического эффекта препаратов (ловастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и ципрофибрата) были выявлены следующие особенности. Снижение ОХ через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг составило соответственно 20,6; 27,2; 13,8; 31,9; 9,8 % (p < 0,05). Динамика ЛПНП на фоне курсовой терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг также характеризовалась снижением соответственно на 26; 33,9; 21,6; 41,5; 12,6 % (p < 0,05). Изменения ТГ и ЛПВП были следующие: снижение ТГ и повышение ЛПВП через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг. При этом ТГ снизились соответственно на 15,2; 26,5; 18,9; 23,8; 33 %; изменения ЛПВП характеризовались повышением соответственно на 11,1; 4,5; 16,8; 2,03; 30,2 % (p < 0,05).

Качественный сравнительный анализ также требует оценки достижения целевых уровней липидов в зависимости от индивидуального риска ССО у пациентов на фоне терапии гиполипидемическими препаратами. В группе пациентов с ДЛП и ФР целевых уровней ЛПНП менее 3,0 ммоль/л через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг достигли соответственно 13, 11, 30, 50, 10 % (p < 0,05).

Достижение целевых уровней ЛПНП менее 2,5 ммоль/л для пациентов очень высокого риска ССО через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг было зафиксировано соответственно у 15; 0; 0; 29,5; 20 % (p < 0,05). В группе пациентов с ДЛП и ФР целевого уровня ОХ менее 5,0 ммоль/л через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг достигли соответственно 13, 60, 50, 75, 33 % (p < 0,05). Достижение целевых уровней ОХ менее 4,5 ммоль/л для пациентов очень высокого риска ССО через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг было зафиксировано соответственно у 33, 25, 50, 43, 20 % (p < 0,05). Для качественного анализа необходимо отметить, что данные группы пациентов формировались по принципу случайной выборки, и особенности среднегрупповых результатов необходимо учитывать. Так, исходные показатели ТГ в группе пациентов, принимавших ловастатин, симвастатин, были умеренно повышенными, в результате достижение целевых уровней ТГ в данных подгруппах соответственно было 80 и 73 % (p < 0,05). В группе пациентов, принимавших аторвастатин, исходно у 30 % пациентов был повышенный уровень ТГ, через 12 недель терапии 100 % пациентов достигли целевого уровня ТГ. Особенностью группы, принимавшей ципрофибрат, было повышение исходного уровня ТГ у 67 % пациентов, через 12 недель терапии у 87 % пациентов был достигнут целевой уровень ТГ. Следующие отличия по препаратам были установлены по влиянию на уровень ЛПВП. Так, целевых уровней ЛПВП через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг достигли соответственно 42, 36, 50, 100, 87 % (p < 0,05), причем исходные уровни ЛПВП в каждой из групп были сравнимы.

Таким образом, наиболее выраженное снижение ОХ и главной атерогенной фракции было получено через 12 недель терапии аторвастатином 10 мг. Также обращает на себя внимание тот факт, что на вышеуказанной терапии максимальное количество пациентов как высокого, так и очень высокого риска достигли целевых уровней ОХ и ЛПВП. Наименьшее влияние на ОХ и ЛПНП было выявлено после курсовой терапии ципрофибратом. Наряду с этим 12-недельная терапия ципрофибратом оказала наибольший гиполипидемический эффект на фракцию ТГ. Сравнимый эффект на ТГ был получен после терапии симвастатином и аторвастатином, однако 100% достижение целевых уровней было получено только в группе аторвастатина. Наилучшие результаты по проценту пациентов, достигших целевых уровней ЛПВП, были получены на терапии ципрофибратом и аторвастатином, а наиболее выраженный прирост ЛПВП был получен на ципрофибрате и флувастатине.

Впервые в нашем исследовании был проведен детальный сравнительный анализ, позволивший оценить взаимосвязь гиполипидемического и сосудистого эффектов препаратов, связанных с влиянием на СПВ сосудов эластического и мышечного типов и на эндотелийзависимую вазодилатацию артерий. Так, по данным F.L. Ubels (2001), сосудистые эффекты независимы от уровня снижения липидов. В нашем исследовании при сравнении сосудистого эффекта препаратов (ловастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и ципрофибрата) были выявлены следующие особенности.

Динамика показателя скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном участке через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг характеризовалась снижением соответственно на 0,79; 8,9; 6,8; 16,3; 7,5 % (p < 0,05).

Характерно, что исходно наиболее высокие среднегрупповые показатели СПВ эластических артерий (более 12 м/с) были у пациентов, принимавших впоследствии флувастатин, аторвастатин, ципрофибрат, соответственно 12,14 ± 2,1; 12,1 ± 2,34; 12,7 ± 2,3 (p < 0,05).

Оценка динамики показателя СПВ артерий мышечного типа выявила его снижение в результате курсовой терапии симвастатином, ципрофибратом соответственно на 1,9 и 4,9 % (p < 0,05). Значимых изменений показателя СПВ КР через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг не выявлено, прирост соответственно на 0,92; 1,5; 0,7 % (p < 0,05). Исходно среднегрупповые показатели СПВ КР значимо не отличались от уровней контрольной группы.

В результате курсовой терапии препаратами ловастатин, симвастатин, ципрофибрат было установлено отсутствие взаимосвязи между изменениями липидных фракций и улучшением эластических свойств, то есть снижением скорости пульсовой волны артерий эластического типа. Связь между гиполипидемическим эффектом, то есть снижением ОХ, ЛПНП и ТГ, и уменьшением жесткости сосудов эластического типа на фоне терапии флувастатином и аторвастатином также отсутствовала. Характерной особенностью эффекта указанных препаратов является наличие четкой зависимости между повышением уровня ЛПВП и снижением показателя СПВ КФ для флувастатина (r = 0,87; p < 0,05) и аналогичной тенденции для аторвастатина (r = 0,4; p < 0,05).

Обращает на себя внимание тот факт, что на фоне гиполипидемической терапии пациентов (при наличии стабильной гипотензивной терапии в течение периода наблюдения во всех группах) была выявлена тенденция к снижению в разной степени САД и ДАД. Через 12 недель терапии ловастатином, симвастатином, аторвастатином было установлено снижение среднего значения САД соответственно на 2,6 % (в среднем 3,8 мм), 3,5 % (в среднем 5 мм), 3,8 % (в среднем 5 мм) (p < 0,05). Изменения ДАД на фоне терапии ловастатином, симвастатином, аторвастатином также характеризовались снижением соответственно на 8,9 % (в среднем 3,1 мм), 0,5 % (в среднем 0,5 мм), 5,3 % (в среднем на 4 мм) (p < 0,05). Оценка динамики АД на фоне гиполипидемической терапии ловастатином, симвастатином, аторвастатином показала, что уменьшение СПВ КФ умеренно коррелирует со снижением систолического давления (r = 0,45; r = 0,5; r = 0,5 соответственно; p < 0,05). Корреляция между динамикой ДАД и СПВ отсутствует. Значимых изменений ИМТ и индекса ОТ/ОБ через 12 недель гиполипидемической терапии выявлено не было.

По результатам проведенного сравнительного анализа в рамках настоящего исследования установлено наличие наиболее выраженного влияния на показатель СПВ КФ, то есть наибольшее снижение жесткости сосудов эластического типа после курсовой терапии аторвастатином. Умеренно выраженное снижение жесткости сосудов эластического типа характеризовало курс симвастатина, ципрофибрата и флувастатина. Ловастатин практически не вызвал значимых изменений СПВ КФ. Значимых изменений показателя СПВ КР ни в одной группе установлено не было. Проведенный анализ подтверждает нелипидные механизмы влияния на жесткость сосудов эластического типа как статинов, так и фибратов. Установлена тенденция к улучшению эластических свойств артерий при повышении ЛПВП на фоне терапии флувастатином и аторвастатином.

Также значимым нелипидным механизмом является умеренный гипотензивный эффект терапии. Наиболее выраженный гипотензивный эффект был установлен в группе аторвастатина, несколько меньший — у симвастатина и ловастатина. Умеренное снижение САД положительно влияет на снижение жесткости сосудов эластического типа.

С учетом сделанных выводов целесообразно оценить влияние гиполипидемических препаратов на ЭНЗВД артерий и на вазомоторную функцию эндотелия. Для этой цели были выбраны препараты, наиболее выражено влияющие на показатель СПВ, то есть симвастатин и аторвастатин.

Обращает на себя внимание тот факт, что препараты разнонаправленно влияли на ЭНЗВД артерий мышечного и эластического типов. Данные пробы с нитроглицерином при определении СПВ КФ и СПВ КР через 12 недель терапии препаратами представлены в табл. 3.

Так, применение симвастатина привело к значительному увеличению (на 116 % по сравнению с исходным уровнем) ЭНЗВД сосудов мышечного типа, при отсутствии влияния на артерии эластического типа. Применение аторвастатина через 12 недель терапии способствовало достоверному увеличению на 23,4 % показателя СПВ КФ, характеризующего реактивность сосудов эластического типа в ответ на нитроглицерин-индуцированную вазодилатацию. Достоверных изменений эластических свойств артерий мышечного типа после курса аторвастатина выявлено не было, также нет значимых изменений по результатам оценки ЭНЗВД. Корреляционный анализ выявил отсутствие влияния динамики фракций липидного спектра (ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ) после гиполипидемической терапии на ЭНЗВД артерий эластического и мышечного типа у пациентов с ДЛП. Предположительно, что более значимо в прогностическом плане улучшение на фоне терапии ЭНЗВД сосудов эластического типа. В проведенном исследовании с позиции влияния на показатели ЭНЗВД артерий эластического типа выявлено преимущество у аторвастатина.

При оценке ПЗВД через 12 недель терапии симвастатином и аторвастатином показатель абсолютного изменения диаметра дилатации ПА (dD) увеличился соответственно на 53,04 и 41,7 % (р < 0,05) по сравнению с исходными параметрами. Показатель относительного изменения диаметра ПА при ПЗВД ПА в результате курсовой терапии аторвастатином и симвастатином достоверно имел прирост соответственно на 3,04 и 2,38 % (р < 0,05). В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии при оценке ПЗВД на 2 % в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении эндотелиальной функции (табл. 4).

Достоверных корреляций между динамикой ЭЗВД и изменениями липидного профиля на фоне терапии симвастатином и аторвастатином не выявлено. Обнаружена отрицательная связь между повышением ЭЗВД в результате терапии и исходным значением ПЗВД, а также возрастом и исходным уровнем ЛПНП (r = –0,51; r = –0,52; r = –0,7; p < 0,05). Таким образом, более значимая положительная динамика функции эндотелия была выявлена у пациентов молодого возраста, с менее выраженным атерогенным сдвигом липидного профиля и лучшими исходными показателями функции эндотелия.

Оптимальная гиполипидемическая терапия, или «идеальный» гиполипидемический препарат, предполагает наиболее выраженный гиполипидемический эффект, наиболее выраженное снижение скорости пульсовой волны артерий эластического типа, наилучшее влияние на вазомоторную функцию эндотелия при наименьшем коэффициенте «стоимость/% снижения ОХ», «стоимость/% снижения ЛПНП», «стоимость/% снижения ТГ», «стоимость/% повышения ЛПВП».

В нашем исследовании препаратом, соответствующим большинству перечисленных характеристик, был аторвастатин. Таким образом, одним из способов оптимизировать гиполипидемическую терапию с учетом сосудистых эффектов является использование препарата аторвастатин как препарата первой линии для всех категорий пациентов.

Выводы

1. У пациентов с дислипидемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений на 35 % снижена способность к эндотелийнезависимой вазодилатации магистральных артерий только эластического типа, а в группе пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений аналогичные изменения наблюдаются в сосудах как эластического (снижение на 22 %), так и мышечного типов (снижение на 26,6 %).

Более выраженное нарушение вазомоторной функции эндотелия ассоциировано с увеличением сосудистой жесткости (r = –0,52; p < 0,05) и низкими показателями ЛПВП у пациентов группы очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (r = 0,7; p < 0,05).

2. Аторвастатин в наибольшей степени снижает ЛПНП (на 41,5 %) и скорость распространения пульсовой волны по артериям эластического типа (на 16,3 %) по сравнению с другими статинами (симвастатин, флувастатин, ловастатин) и ципрофибратом.

3. Аторвастатин оказывает наиболее выраженное положительное влияние на функцию эндотелия, что характеризуется увеличением на 23,4 % показателя прироста каротидно-феморальной скорости пульсовой волны при реактивной гиперемии и относительного изменения диаметра плечевой артерии при потокзависимой вазодилатации на 3,04 %. Наиболее выраженный эффект отмечается у пациентов молодого возраста, с менее выраженным атерогенным сдвигом липидного профиля и лучшими исходными показателями функции эндотелия (r = –0,52; r = –0,7; r = –0,51; p < 0,05).

4. Аторвастатин, симвастатин и ловастатин оказывают дополнительный гипотензивный эффект (снижение САД на 3,8; 3,5 и 2,6 %; ДАД — на 5,3; 0,5 и 8,9 % соответственно) на фоне стабильной гипотензивной терапии.