Международный эндокринологический журнал 6(18) 2008

По данным, представленным ВОЗ, в 2006 году в мире насчитывалось 246 млн больных сахарным диабетом (СД), а, по прогнозам экспертов, к 2030 году количество больных возрастет до 366 млн, то есть увеличится более чем в 2 раза [1].

По данным Национального института диабета, заболеваний пищеварения и почек (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) за 2005 год, СД является шестой по счету среди ведущих причин смерти в США. Этим заболеванием страдают 20,8 млн американцев, и у 90 % из них имеется СД 2-го типа. При этом 5,2 млн населения США не знают о наличии у них СД [2].

В Украине, по данным Центра медицинской статистики МЗ, в 2006 году общее количество больных СД составило 1 048 375 человек, а распространенность заболевания — 2242,6 на 100 000 населения. По сравнению с 2000 годом число лиц, страдающих СД, выросло на 140 693 (15,4 %) человек [3].

В основном декомпенсация и тяжесть состояния больных СД возрастают при развитии поздних осложнений со стороны различных органов и систем, среди которых важное место занимает поражение гепатобилиарной системы.

Целью работы является уточнение мероприятий, улучшающих диагностику и лечение поздних осложнений со стороны гепатобилиарной системы при сахарном диабете, с определением этиологических, патогенетических и терапевтических аспектов.

Только недавно поражение печени стало рассматриваться в качестве одного из основных осложнений СД. Принципиальная важность данного положения объясняется тем, что относительный риск смерти от цирроза печени больше, чем от кардиоваскулярных заболеваний. Об этом свидетельствуют результаты крупного популяционного исследования Verona Diabetes Study, включавшего 7148 больных СД 2-го типа и длившегося 5 лет. За период наблюдения умерло 1550 больных (21,7 %). При анализе было установлено, что основными причинами смерти являлись сердечно-сосудистые заболевания (40,4 %), злокачественные новообразования (20,9 %), непосредственно диабет (14,4 %) и заболевания желудочно-кишечного тракта (6,9 %), среди которых преобладающей причиной был цирроз печени (4,4 %). Интересно, что в исследуемой группе пациентов показатели смертности — standardized mortality ratios (SMR) — по отношению ко всему населению города Вероны были наиболее высокими из-за СД (SMR 4,47) и цирроза печени (SMR 2,52) [4].

По данным эпидемиологических исследований, при СД значительно чаще, чем в общей популяции, встречаются следующие заболевания: неалкогольный стеатоз печени и стеатогепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, вирусный гепатит С, острая печеночная недостаточность и желчнокаменная болезнь.

Развитие некоторых из этих заболеваний (например, стеатоза печени) вполне объяснимо с позиций анализа патогенеза СД, в то же время причины взаимосвязи с СД других заболеваний (например, вирусного гепатита С) требуют более широкого анализа, выходящего за рамки изучения нарушений углеводного и жирового обмена [5].

Неалкогольная жировая болезнь печени (стеатоз и стеатогепатит)

Название «неалкогольная жировая болезнь печени» (НЖБП) охватывает целый ряд заболеваний — стеатоз, стеатогепатит и цирроз. Морфологические изменения при этой патологии сходны с алкогольным поражением печени [6]. Данные о распространенности НЖБП у пациентов с СД противоречивы и имеют существенный диапазон колебаний от 34 до 78 %, а при сочетании с ожирением достигают 100 %. При этом морфологически стеатогепатиты составляют 50 %, а циррозы — 19 % [7].

Сложности в оценке распространенности НЖБП связаны с необходимостью использования биопсии для уточнения диагноза, что, конечно, неприемлемо при проведении крупномасштабных исследований.

Несмотря на то, что наиболее часто НЖБП ассоциируется с ожирением, в настоящее время идентифицированы многие другие факторы, способствующие аккумуляции липидов в печени. К их числу относятся медикаменты (эстрогены, тамоксифен, высокие дозы глюкокортикоидов, амиодарон), а также быстрое снижение массы тела, нарушение абсорбции питательных веществ при еюноилеальном анастомозе, парентеральное питание, дефицит аполипопротеина В, выраженная инсулинорезистентность при синдромах семейной липодистрофии, воздействие на организм гепатотоксинов [8].

Развитие стеатоза печени связано с накоплением липидов в гепатоцитах вследствие дисбаланса между поступлением жирных кислот в печень и их оксидацией. Важную роль при этом играет наличие инсулинорезистентности, при которой усиливается липолиз, в результате чего повышается количество циркулирующих в крови жирных кислот.

В данном процессе свои регуляторные свойства проявляет гормон жировой ткани адипонектин, который стимулирует утилизацию глюкозы и оксидацию жирных кислот благодаря активации аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы. Уровень адипонектина отрицательно коррелирует с выраженностью стеатоза печени и положительно — с чувствительностью к инсулину.

Высокие концентрации жирных кислот приводят к перегрузке митохондриальной β-оксидативной системы и аккумуляции жира в печени. Применение изотопного исследования у пациентов с НЖБП, находящихся на диете, при которой 30 % калорий содержалось в жирах, продемонстрировало, что около 60 % триглицеридов печени были образованы из циркулирующих жирных кислот, 25 % были следствием липогенеза de novo и 15 % зависели от диеты. Таким образом, при отсутствии диеты, перенасыщенной жирами, основным источником накопления триглицеридов в печени является жировая ткань. При этом висцеральное ожирение в большей мере ассоциируется с инсулинорезистентностью и НЖБП, чем выраженность подкожной жировой клетчатки [9–11].

В гепатоцитах жирные кислоты активируют цитохром Р450 и 2Е1 изоэнзимы липоксигеназы, что приводит к появлению свободных радикалов кислорода, которые, в свою очередь, способствуют перекисному окислению липидов и активации цитокинов. Вследствие пероксидации липидов высвобождаются малондиальдегид и 4-гидроксиноненал. Эти токсические субстанции вызывают гибель клеток и формирование телец Маллори в гепатоцитах. Кроме того, эти вещества активируют стеллатные клетки, в результате чего повышается синтез коллагена и формирование фиброза.

В процессе стимуляции стеллатных клеток и развитии фиброза принимают участие такие адипокины, как лептин, ингибитор активатора плазминогена-1, ангиотензиноген. Индукция цитокинов макрофагами (фактор некроза опухоли α, интерлейкин-6, резистин) обеспечивает возникновение и поддержание воспалительного процесса в печени [12–15].

В целом накопление жира в гепатоцитах, воспаление и фиброз являются морфологическими проявлениями заболевания. Диагностические критерии неалкогольной болезни печени включают: отсутствие данных о злоупотреблении алкоголем в анамнезе, незначительно повышенный уровень трансаминаз, редко — гепатомегалию и жалобы пациентов на быструю утомляемость или ощущение тяжести в правом подреберье. Индикатором прогрессирования болезни являются: величина соотношения «аспартатаминотрансфераза/аланинаминотрансфераза» более 1 и высокая концентрация триглицеридов в плазме крови. Кроме того, лабораторные данные при НЖБП могут включать повышение концентраций щелочной фосфатазы, γ-глутамилтрансферазы, ферритина и железа [16, 17].

Уточнить наличие стеатоза печени позволят методы инструментальной визуализации. При ультразвуковом исследовании критерием стеатоза является повышение эхогенности печени, при этом чувствительность метода достигает 89 %, а специфичность — 93 % [18].

Магнитно-резонансная спектроскопия позволяет дать количественную оценку выраженности стеатоза.

Однако только биопсия печени предоставляет данные о тяжести поражения, развитии стеатогепатита и цирроза и, следовательно, о прогнозе заболевания.

Лечение НЖБП включает обеспечение оптимального метаболического контроля и снижение массы тела. Существуют убедительные данные об улучшении чувствительности к инсулину и уменьшении выраженности стеатоза вследствие снижения массы тела.

Однако быстрое снижение массы тела способно усугубить течение НЖБП. Подобный парадоксальный эффект может быть связан с увеличением циркулирующих свободных жирных кислот из-за усиления липолиза. Поэтому скорость снижения массы тела не должна превышать 1,5 кг в неделю. Рекомендации по составу диеты остаются предметом обсуждения, безусловно полезным считается преобладание в пище ненасыщенных жирных кислот.

Медикаментозное лечение НЖБП включает применение препаратов из разных фармакологических групп. Имеются данные о положительных эффектах таких препаратов, как гемфиброзил, витамин Е, метформин, урсодеоксихолевая кислота, бетаин, пиоглитазон и аторвастатин [5, 19].

Цирроз печени

Цирроз печени, развитие которого не удается связать с хроническим вирусным гепатитом, злоупотреблением алкоголем, воздействием токсинов, аутоиммунными заболеваниями, наследственными заболеваниями печени, патологиями билиарной системы и сосудов печени, считается криптогенным. В последние годы появились публикации, свидетельствующие, что частота встречаемости СД, ожирения и НЖБП непропорционально высока у пациентов с криптогенным циррозом. Данные о взаимоотношениях цирроза печени и СД носят косвенный характер.

Объяснение связи между циррозом печени и СД может заключаться в том, что предрасполагающим фактором развития цирроза выступает стеатогепатит, наличие которого характерно для пациентов, страдающих СД 2-го типа. Однако четкую патофизиологическую связь между диабетом и циррозом проследить сложно, так как по мере формирования цирроза явления стеатогепатита уменьшаются и исчезают. Дополнительными свидетельствами взаимосвязи между этими заболеваниями служат результаты исследований углеводного обмена, выявившие у 60 % пациентов с циррозом печени нарушение толерантности к глюкозе, а у 20 % — явный СД.

Оптимальное лечение цирроза — трансплантация печени. Поэтому вероятность того, что такое грозное заболевание, как криптогенный цирроз печени, во многих случаях опосредовано НЖБП, имеет важное значение для клинической практики, так как делает возможным применение лечебно-профилактических мероприятий еще до развития необратимых изменений в печени [20–22].

Гепатоцеллюлярная карцинома

Гепатоцеллюлярная карцинома является наиболее частой первичной опухолью печени. Ее распространенность в западных странах — 4 случая на 100 000 населения. Большинство больных этим заболеванием умирают в течение 1 года после установления диагноза.

В нескольких исследованиях, в том числе в крупных проспективных и ретроспективных, было обнаружено, что частота встречаемости гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с СД в 4 раза превышает частоту в общей популяции.

Вероятная последовательность событий, приводящих к возникновению гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с СД, включает гиперинсулинемию, ускоренный липолиз, аккумуляцию липидов в гепатоцитах, оксидативный стресс с формированием свободных радикалов. Результатом оксидативного стресса является повреждение ДНК и клеточная смерть. Восстановление структуры ткани происходит с пролиферацией клеток и фиброзом. Однако в ходе этого процесса велика вероятность возникновения хромосомной нестабильности и появления генетических дефектов, что и предрасполагает к злокачественной трансформации.

Важным фактором, участвующим в канцерогенезе, является инсулиноподобный фактор роста 1, который способствует пролиферации клеток, активируя субстрат 1 инсулинового рецептора. В свою очередь, высокая концентрация субстрата 1 инсулинового рецептора обладает туморостимулирующим эффектом за счет усиления пролиферации клеток, в ходе которой происходит потеря части информации ДНК, включая гены, подавляющие опухолевый рост.

Вопрос о том, что в большей мере способствует развитию гепатоцеллюлярной карциномы — СД или цирроз печени, остается открытым. Тем не менее, базируясь на результатах современных исследований, можно предсказать, а значит, и предупредить возникновение этого заболевания [23–25].

Вирусный гепатит С

Большинство лиц, инфицированных вирусом гепатита С, многие годы не предъявляют жалоб, но это лишь подчеркивает опасность гепатита, исходом которого являются цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. По информации ВОЗ, в 2000 году на земном шаре около 170 млн людей были заражены вирусом гепатита С и еще около 4 млн инфицируются ежегодно.

Данные о связи вирусного гепатита С и СД базируются на результатах эпидемиологических исследований. Антитела к вирусному гепатиту С были обнаружены у 4,2 % пациентов с СД и только у 1,6 % лиц — в группе сравнения. У лиц, инфицированных вирусом гепатита С, диабет встречался в два раза чаще, чем у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (21 % против 10 % соответственно). Кроме того, после успешного лечения интерфероном и эрадикации вируса гепатита С у пациентов нормализовались показатели толерантности к глюкозе.

Характер взаимосвязи вирусного гепатита С, СД и НЖБП остается неясным. Тем не менее существуют данные о том, что стеатоз печени и инсулинорезистентность часто обнаруживаются у лиц с генотипом 3 вирусного гепатита С. При обследовании этих пациентов определяются высокая концентрация туморнекротического фактора α и низкий уровень адипонектина в плазме крови, что способствует стеатогенезу и поддержанию воспалительного процесса в печени.

С другой стороны, СД 1-го типа чаще развивается у пациентов, которым проводилось лечение интерфероном-α, что позволяет рассматривать данный цитокин в качестве фактора, провоцирующего аутоиммунное поражение печени [26–28].

Острая печеночная недостаточность

Острая печеночная недостаточность (ОПН) — тяжелая патология, смертность при которой достигает 80 %. В США ежегодно регистрируется около 2000 случаев заболевания. Критерием ОПН считается развитие энцефалопатии в течение 8 недель после появления первых симптомов поражения печени. Основными причинами ОПН являются: вирусный гепатит, воздействие токсинов и лекарств, сосудистые заболевания, а также некоторые метаболические нарушения, например острая жировая дистрофия печени у беременных.

В крупном ретроспективном исследовании, включавшем 173 643 больных СД и 650 620 лиц без диабета, были получены убедительные данные, свидетельствующие о наличии связи между СД и риском ОПН. Частота развития ОПН у пациентов с СД была почти в два раза выше, чем в контрольной группе (2,31 против 1,44 на 10 000 человек в год соответственно). При этом риск ОПН оставался значительным даже после исключения из анализа пациентов с заболеваниями печени и подвергавшихся лечению троглитазоном (пероральным гипогликемическим препаратом с доказанной гепатотоксичностью) [29].

В то время как механизмы взаимосвязи СД и ОПН остаются неясными, гепатотоксический эффект пероральных сахароснижающих препаратов не вызывает сомнений.

При анализе медицинской документации 171 264 пациентов с СД удалось установить, что в 35 случаях (1 на 10 000 человек в год) ОПН не имела других причин, кроме применения инсулина, сульфонилмочевины, метформина и троглитазона [30].

Холелитиаз

Желчнокаменная болезнь — одно из самых распространенных заболеваний, встречающихся в гастроэнтерологической практике. У большинства больных холелитиаз протекает бессимптомно, однако медицинское и социальное значение этого заболевания трудно переоценить. Количество операций по поводу холелитиаза занимает одно из первых мест в мире. Только в США сопровождающийся клинической симптоматикой холелитиаз ежегодно становится поводом приблизительно для 600 000 госпитализаций и 500 000 холецистэктомий.

В последнее время СД рассматривается в качестве фактора, предрасполагающего к развитию желчнокаменной болезни. У пациентов, страдающих СД, частота выявления камней в желчном пузыре в 2 раза выше, чем в общей популяции населения.

При этом холелитиаз чаще обнаруживается у больных СД 2-го типа и ассоциируется с такими факторами риска, как пожилой возраст, высокий индекс массы тела, женский пол, наследственная предрасположенность, употребление алкоголя, высокие концентрации триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности в плазме крови.

На повышение литогенности желчи за счет насыщения холестерином может влиять гиперинсулинемия, сопровождающая СД 2-го типа. Впрочем, СД 1-го типа тоже является независимым предиктором развития желчнокаменной болезни за счет развития автономной невропатии, снижения моторики желчных путей и, как следствие, усугубления застоя желчи.

В настоящее время хирургическое вмешательство является оптимальным методом лечения желчнокаменной болезни при наличии клинических симптомов. При этом наличие СД не влияет на течение послеоперационного периода [31–33]. Однако наиболее приемлемым способом является консервативная терапия с использованием препаратов, содержащих желчные кислоты. Вопрос о выборе способа лечения решается дифференцированно и индивидуально у каждого больного.

Заключение

СД ассоциируется с широким спектром заболеваний гепатобилиарной системы, способных отягощать его течение и ухудшать прогноз. Среди патогенетических механизмов поражения печени и желчевыводящих путей существенную роль играют инсулинорезистентность, продукция провоспалительных цитокинов, автономная невропатия и токсические эффекты сахароснижающих препаратов. Сложности, возникающие при идентификации ранних признаков поражения печени при СД, выдвигают проблему изучения интегративной роли печени в регуляции гомеостаза в число первоочередных задач современной медицины.