Газета «Новости медицины и фармации» 3-4(269-270) 2009

Первый опыт проведения фармакоэкономической оценки профилактики тромбоэмболических осложнений был проведен нами в 2006 году, результаты опубликованы в журнале «Хирургия Украины» [1]. За последнее время произошли изменения в сфере применения гепаринов. Это обусловлено несколькими факторами.

Первый фактор связан с особенностями технологии производства гепаринов. В 2008 году большие партии нефракционированного гепарина (НФГ) нескольких производителей были отозваны с рынков США и европейских стран (в том числе Германии, Италии, Дании и Франции) ввиду большого количества сообщений о серьезных побочных реакциях [2].

С 1 января 2007 г. по 13 апреля 2008 г. появились сообщения о 131 смертельном случае, связанном с использованием гепарина. Предположительно причинами смерти были анафилактические реакции (отек Квинке, аллергический стеноз гортани) и/или острая гипотензия [3]. Кроме того, сообщалось о приблизительно 350 побочных эффектах гепарина, 40 % из которых были расценены как серьезные. Отмечались тахикардия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе [4, 5].

Проведенное специалистами FDA расследование обнаружило ранее неизвестный контаминант гепарина. При детальном структурном анализе серий препарата, приведших к вышеперечисленным аллергическим реакциям, в его составе был выявлен контаминант, содержащий дублированную дисахаридную единицу. Эта дисахаридная единица была атипично сульфатирована — сульфатные остатки наблюдались в положениях 2-О и 3-О глюкуроновой кислоты и 4-О и 6-О галактозамина. Таким образом, контаминированный сульфатированным хондроитином сульфатом гепарин способен вызывать развитие побочных реакций. Потенциальная опасность заключается в том, что, к сожалению, традиционный скрининг-анализ не отличил измененные и неизмененные серии гепарина. Это не могло не вызвать изменения требований к контролю партий гепарина на обнаружение контаминанта, что и было сделано по требованию FDА в США и соответствующими регламентирующими организациями в Европе [6]. Поэтому все актуальнее становится применение антикоагулянтов, прошедших строгий контроль.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития России предложила держателям регистрационных удостоверений на субстанции гепарина внести в нормативную документацию рекомендованные методы для проведения экспертизы качества. Организациям — поставщикам субстанции гепарина и организациям — производителям готовых инъекционных препаратов предлагается внести соответствующие изменения в спецификации для осуществления входного контроля субстанции гепарина. Были предложены две методики идентификации примеси гиперсульфатированного хондроитина сульфата — капиллярный электрофорез в свободном растворе (зональный капиллярный электрофорез) и ЯМР-спектроскопия (с использованием импульсного ЯМР Фурье-спектрометра) [7].

Усиленный контроль привел к существенному подорожанию гепарина, особенно тех его видов, в производстве которых не был предусмотрен входной и выходной контроль на наличие сульфатированного хондроитина сульфата.

Второй фактор — это мировой финансово-экономический кризис, в полной мере затронувший и Украину, который привел к росту цен (более или менее существенному) на большинство препаратов.

Целью этой работы стало уточнение существующего положения дел с фармакоэкономической точки зрения в области профилактики тромбоэмболических осложнений. Несмотря на введение в ежедневную практику хирурга профилактики тромбозов глубоких вен (ТГВ), это заболевание, равно как и его смертельное осложнение — тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), остается одной из наиболее важных проблем современной медицины, а вопросы развития, профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений (ТЭО), на протяжении полутора веков привлекающие внимание исследователей, все еще не решены и спорны [8–10]. Возможно, рост тромботических поражений вен связан с наследственными и приобретенными нарушениями со стороны гемостаза, неконтролируемым приемом гормональных препаратов, высокой распространенностью онкологических заболеваний, травматизмом, а также с неуклонным общим старением населения [11–13]. Частота ТГВ достигает 160 случаев на 100 тыс. населения. ТГВ в первую очередь опасен своими осложнениями, которые варьируют от опасной для жизни ТЭЛА до снижающего качество жизни посттромбофлебитического синдрома (ПТФС). Нефатальная ТЭЛА встречается в 20 случаях на 100 тысяч, а фатальная, по данным вскрытий, — в 50 на 100 тысяч населения [13].

Согласно последним международным рекомендациям, для медикаментозной рутинной профилактики ТЭО у пациентов с умеренным и высоким риском развития этих осложнений необходимо введение низких доз нефракционированного гепарина или применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ), которые являются дериватами НФГ, оба с уровнем доказательности 1А [14].

Помимо вышеуказанной проблемы с контаминацией, возникшей совсем недавно, многолетний опыт работы с НФГ выявил ряд его существенных недостатков, важных для практического врача:

— вариабельность и непредсказуемость антитромботического (анти-Ха) и антикоагулянтного (анти-ІІа) эффектов;

— низкая биодоступность при подкожном введении;

— быстрая элиминация из организма, что требует многократного введения через четко определенные промежутки времени;

— значительную частоту геморрагических осложнений, достигающую 10 %;

— развитие тромбоцитопении (у 5–8 % больных), которая примерно в 30 % случаев осложняется рикошетными тромбозами;

— высокий риск развития остеопороза при длительном, более 2–4 недель, применении НФГ.

При применении НФГ для лечения уже развившихся ТЭО главным недостатком гепаринотерапии является труднопредсказуемый антикоагулянтный эффект, требующий тщательного лабораторного контроля [15]. Поэтому новые антикоагулянты, имеющие большее сродство с Ха-фактором — ключевым в коагуляционном каскаде, теоретически более предпочтительны. В последнее время для лечения венозного тромбоза все чаще применяются НМГ.

В отличие от обычного гепарина НМГ имеют существенные преимущества:

— крайне редкое развитие тромбоцитопений;

— более продолжительное действие, что позволяет вводить его однократно в сутки;

— низкую вероятность развития остеопороза, что делает предпочтительным их применение у пожилых пациентов, в травматологии и ортопедии;

— отсутствие необходимости увеличения дозы при воспалительных и онкологических процессах (НМГ существенно меньше связываются острофазовыми белками);

— отсутствие необходимости лабораторного контроля (только подсчет числа тромбоцитов) в связи с тем, что при применении умеренных доз НМГ параметры свертывания крови изменяются мало;

— легкую переносимость инъекций (не вызывают значительных локальных реакций в месте введения);

— удобство применения (подкожно 1 раз в сутки при профилактическом режиме и 2 раза в сутки — при лечебном);

— возможность амбулаторного лечения больных.

Для проведения фармакоэкономического анализа нами был выбран НМГ надропарин кальций, который на оптовом фармацевтическом рынке Украины представлен Фраксипарином (раствор для инъекций 2850 МЕ анти-Ха шпр. 0,3 № 10, GSK). Наш выбор был обусловлен следующими причинами:

1) в предыдущем исследовании в 2006 году из НМГ был использован именно Фраксипарин;

2) это самый назначаемый препарат с целью тромбопрофилактики (данные СМД, третий квартал 2008 г.), что также может косвенно отражать его ценовую доступность [16];

3) только Фраксипарин имеет универсальную дозу 0,3 мл для профилактики ТЭО в общей хирургии в отличие от остальных НМГ, зарегистрированных в Украине.

В 2001 году исследователем Mismetti был проведен самый значительный в общей хирургии метаанализ по профилактике ТЭО [17]. Его целью была оценка эффективности применения НМГ в профилактике ТЭО в общей хирургии по сравнению с плацебо или обычным гепарином. Метаанализ объединил 51 исследование, 54 000 пациентов и включал оперативные вмешательства в общей хирургии, в том числе абдоминальной, торакальной, сосудистой хирургии, а также урологические, гинекологические вмешательства (с онкопатологией и без нее) в течение 15 лет. Это был самый крупный метаанализ, который когда-либо проводился в истории хирургии. Выявлено, что НМГ обеспечивают достоверное снижение риска развития клинически выраженных ТЭО (ТЭЛА и ТГВ) на 29 %, не вызывая при этом увеличения риска развития больших и малых кровотечений по сравнению с НФГ. При этом из всех НМГ, которые были изучены в метаанализе, только Фраксипарин достоверно снижает риск флебографически выявляемых ТГВ (р = 0,02) и обеспечивает самое существенное среди НМГ достоверное снижение риска клинических ТЭО (р = 0,05) по сравнению с гепарином.

Таким образом, анализ опубликованых результатов клинических исследований по профилактике тромбоэмболических осложнений с использованием стандартного, нефракционированного гепарина по сравнению с надропарином свидетельствует о преимуществе последнего в эффективности профилактики тромбоэмболий.

Современная социально-экономическая ситуация, сложившаяся в отечественной системе здравоохранения, обусловливает необходимость проведения фармакоэкономических исследований с целью выбора наиболее оптимальных с позиции не только клинической эффективности и безопасности, но и затрат методов фармакотерапии. Национальная лекарственная политика предполагает рациональное применение ЛС, что подразумевает использование результатов фармакоэкономической оценки в процессе выбора метода фармакотерапии.

Авторами проведена сравнительная фармакоэкономическая оценка профилактики тромбоэмболических осложнений в группах высокого риска при лечении НФГ по сравнению с терапией НМГ.

Анализ фармацевтического рынка НФГ и НМГ показал, что за период с декабря 2006 г. по декабрь 2008 г. на отечественном фармацевтическом рынке наибольшим количеством предложений дистрибьюторов характеризовались ЛП НФГ двух фирм-производителей — «Белмедпрепараты» и «Биолек». Для расчетов был использован раствор гепарина 5000 МЕ/мл 5 мл № 5.

В ходе исследования были использованы данные прайс-листов еженедельника «Аптека». Формирование розничной цены осуществлялось с учетом средней торговой наценки на ЛП аптек г. Харькова.

Анализ динамики розничных цен указанных лекарственных форм (ЛФ) препаратов за период 2006–2008 гг. представлен в табл. 1.

По данным табл. 1 можно сделать вывод, что за исследуемый период цены на препараты гепарина возросли более чем на 50 %. Исключительным ростом средней цены характеризуется гепарин 5000 МЕ/мл 5 мл № 5 («Белмедпрепараты»), который традиционно используется для профилактики тромбозов в отечественной медицинской практике. Индекс роста цены (Іцен 08/07) на данный ЛП в 2008 году по сравнению с 2007 годом составил 2,29, то есть только за последний год средняя цена на раствор гепарина 5000 МЕ/мл 5 мл увеличилась в 2,3 раза (на 230 %).

Одновременно следует отметить, что средние розничные цены на Фраксипарин раствор для инъекций 2850 МЕ анти-Ха шпр. 0,3 (GlaxoSmithKline) за исследуемый период 2006–2008 гг. практически не изменились (Іцен 08/06 — 1,14). За период декабрь 2006 г. — декабрь 2008 г. средняя цена на Фраксипарин раствор для инъекций 2850 МЕ анти-Ха шпр. 0,3 (GSK) возросла на 14 %.

Проведен фармакоэкономический анализ схем лечения с использованием вышеприведенных препаратов гепарина и Фраксипарина, с использование специальных данных терапевтической эффективности этих препаратов, приведенных отечественными и зарубежными специалистами.

Стандартная схема профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений

Дозировка Фраксипарина составляет 0,3 мл в сутки, продолжительность введения — не менее 7 дней. Расчетное количество Фраксипарина — 7 шприцев, что по стоимости составляет 229,41 грн.

Гепарин вводится в дозе 5000 МЕ за 2 ч до операции, а далее — по 5000 МЕ 3 раза в сутки. Обычного гепарина потребуется примерно 8 флаконов, что по стоимости составляет не менее 153,34 грн.

Сравнение стоимости фармакотерапии показывает, что расходы на обычный гепарин фактически в 1,5 раза ниже, чем расходы на Фраксипарин. В соответствии с данными метаанализа Mismetti, эффективность обычных форм гепарина в профилактике тромбоэмболии в общехирургической практике составляет 0,1 %, в то время как при использовании Фраксипарина — 68 %. Согласно результатам метаанализа Mismetti, риск развития тромбоэмболий при приеме надропарина составляет 32 %, соответственно эффективность использования — 68 % (100–32 %) [17].

Существенные различия в стоимости терапии, а также значительный разрыв показателей эффективности лечения создают необходимость проведения фармакоэкономического анализа (СЕА) с использованием метода «затраты — эффективность» с целью определения величины затрат на единицу эффективности как при использовании стандартного гепарина, так и при фармакотерапии Фраксипарином.

Приведенные данные позволяют рассчитать стоимость единицы эффективности (эффективность профилактики тромбоэмболий) при использовании стандартного (обычного) гепарина:

СЕА гепарина = 153,34 грн/0,1 = 15,34 грн.

Таким образом, для увеличения вероятности предотвращения развития тромбоэмболий на 1 % при использовании обычного гепарина необходимо затратить 15,34 грн.

Стоимость единицы эффективности при терапии Фраксипарином:

СЕА Фраксипарина = 229,41/68 = 3,37 грн.

Таким образом, для увеличения вероятности предотвращения развития тромбоэмболий на 1 % при использовании Фраксипарина необходимо затратить 3,37 грн, что в 4,6 раза менее затратно.

Результаты фармакоэкономической оценки профилактики тромбоэмболий (ТЭЛА и ТГВ) свидетельствуют о том, что для снижения риска развития тромбоэмболий при использовании Фраксипарина необходимо затратить на 455 % (в 4,6 раза) меньше средств, чем при применении обычного гепарина.

Эти данные позволяют рассчитать экономическую эффективность обоих вариантов лечения.

Показатель NNT (Number Needed to Treat) для расчета прогнозного количества курсов профилактического лечения гепарином, которое необходимо назначить для получения равного с Фраксипарином клинического результата, определяется по формуле:

NNT = 1 : дельта абсолютного риска при использовании гепарина или Фраксипарина;

NNT = 1 : (0,68 – 0,001) = 1,47.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что профилактика обычным гепарином в 1,5 раза дороже, чем Фраксипарином: для получения равного с Фраксипарином результата на один его курс следует применять около полутора курсов НФГ.

Прогнозная стоимость лечения составляет:

153,34 ´ 1,47 = 225,42 грн.

При сравнении с обычным гепарином мы получим фактически равную величину затрат на терапию (стоимость лечения Фраксипарином 229,41 грн (101 %)). Cтратегию применения НФГ в качестве средств профилактики тромбоэмболических осложнений в абдоминальной хирургии необходимо считать более затратной, чем ведение больных на Фраксипарине.

Основные выводы

1. Фраксипарин следует рассматривать как средство преимущественного выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений в группах высокого риска, о чем свидетельствуют результаты метаанализа Mismetti [17].

2. Фраксипарин является более безопасным средством для профилактики тромбоэмболий по сравнению с гепарином ввиду участившихся сообщений об отзыве целых партий гепарина по причине контаминации сульфатированным хондроитином сульфатом (19 марта 2008 года, FDA).

3. Анализ средних розничных цен за 2006–2008 гг. на препараты гепарина и Фраксипарина показал, что одновременно с повышением стоимости ЛФ гепарина в 2,3 раза средняя розничная цена Фраксипарина возросла лишь на 14 %, что является чрезвычайно важным для отечественного здравоохранения и пациентов в период экономического кризиса.

4. Фраксипарин является эффективным средством профилактики тромботических осложнений в хирургической практике, причем его эффективность выше, чем у нефракционированного гепарина, что существенным образом сказывается на затратах на лечение. По результатам наиболее распространенного фармакоэкономического метода «затраты — эффективность», для получения 1 % эффекта предупреждения тромбоза в хирургии Фраксипарином и гепарином требуется затратить 3,37 и 15,34 грн соответственно (лечение гепарином в 4,6 раза дороже, чем лечение Фраксипарином).