Газета «Новости медицины и фармации» 3-4(269-270) 2009

Общеонкологическая статистика свидетельствует о неуклонном возрастании частоты рака простаты, который уже опережает такие заболевания, как рак легкого и рак желудка у мужчин. Отдельные сведения, почерпнутые из авторитетных медицинских отчетов ряда промышленно развитых стран, поражают угрожающим ростом распространения этого вида злокачественных новообразований. К примеру, если в отчетных сведениях за 2002 год в Европейском сообществе ежегодно выявлялось 85 000 новых случаев заболевания раком простаты, то уже в 2006 году зарегистрировано 345 900 случаев вновь диагностированного рака простаты, что составляет 20,3 % от общего числа всех раковых заболеваний у мужчин. Еще более удручающая статистика констатирует смерть от этого вида опухолей, составившую 87 400 (9,2 %) случаев — больше жизней уносят лишь рак легких (26,6 %) и колоректальный рак (11,3 %) (J. Ferlay et al., 2007).

Наиболее часто упоминаемые причины возросшей частоты этого вида новообразований сводятся к двум основным — использованию популярного серологического маркера раннего выявления простатспецифического антигена (ПСА) (частое определение ПСА приводит к распознаванию большинства раков простаты в ранней стадии) и естественному приросту рака вследствие неблагоприятной экологической ситуации. Однако это не единственные условия — к ним можно еще отнести увеличение средней продолжительности жизни, поскольку пик заболеваемости приходится на 65–75 лет, частые жизненные стрессы и невзгоды, ослабляющие иммунную систему, а главное — нерациональное, сверхкалорийное питание. Около 10 % видов рака обусловлено наследственными причинами. Не последнюю роль в процессах детерминации рака простаты играет возрастной синдром недостаточности тестостерона (СНТ). Многочисленность перечисленных факторов риска приводит к неутешительной статистике, с которой приходится неизбежно мириться.

К большому сожалению, в Украине отсутствует достоверная статистика, без которой невозможно разработать рациональные методы ранней диагностики и адекватные способы лечения. Органы здравоохранения не способны рационально определить сферу специалистов, способных квалифицированно лечить больных раком простаты. Казалось бы, издающиеся распоряжения резонно относят лечение к компетенции онкологов, но сложившаяся на протяжении целого столетия традиция свидетельствует о том, что только урологи и урологические стационары профессионально вели и продолжают активно разрабатывать как методы диагностики, так и принципы лечения больных раком предстательной железы. Неудивительно, что сообщество онкологов неохотно да и малоквалифицированно рассматривает большинство новаций в этой сложной категории больных. Опыт подавляющего числа урологических клиник развитых стран указывает, что только коллективными усилиями можно решать непростые вопросы относительно диагностики и лечения этой сложной и нелегкой проблемы у мужчин.

Рассматривая многие новые проблемы, связанные с раком простаты, приходится с сожалением констатировать, что в практическом и научном плане мы не только далеки от каких-либо принципиальных разработок, но и неумело пользуемся или вовсе не применяем те апробированные методы, на которые ориентируются большинство западных специалистов. Возьмем, к примеру, поиск новых маркеров для обнаружения рака простаты. Молекулярно-генетические исследования позволили установить, что продукт гена DD3-PCA3 обнаруживается в 95 % опухолевых клеток. Простота обнаружения PCA3 в моче после легкого массажа простаты делает метод незаменимым, позволяющим с высокой точностью предсказать необходимость проведения биопсии и отбирать пациентов, которым она показана. Кому известен этот новый способ ориентировочной диагностики раннего рака простаты и кто им овладел, остается в Украине большим вопросом. Кстати, без гистологического подтверждения в биопсийном материале диагноз рака простаты недостоверен, и нужно отметить, что еще не существует метода, способного заменить биопсию. Подтвержденный морфологически рак простаты — только начальный этап в направлении разработки стратегии лечения, последующий комплекс в основном рентгено-радиологических методик сводится к выяснению распространенности заболевания. С этой целью используются трансректальное и надлонное ультразвуковое сканирование, компьютерная и магнитно-резонансная томография. Особое значение имеет метод эмиссионно-позитронной томографии, позволяющий обнаружить раковое поражение региональных лимфоузлов. Опять же, подобных аппаратов в Украине пока нет, и приходится использовать те технологические приборы, которые во многих странах канули в лету. Не будем утруждать читателя разбором их преимуществ и оценкой информативности, которая отражена в многочисленных публикациях.

В клиническом отношении рак простаты различается по целому спектру категорий в зависимости от степени прогрессии:

— случайно выявленные и субклинические опухоли;

— локально ограниченные опухоли;

— местнораспространенные опухоли;

— метастатические, или диссеминированные, опухоли.

Такое упрощенное выделение категорий рака простаты дает практическому врачу возможность выбрать рациональную тактику лечения. Обсудим каждую из выделенных разновидностей.

Субклинический, или инцидентальный, рак простаты

Примерно у 5 % больных, впервые обратившихся к врачу, диагностируется так называемый случайно выявленный, или субклинический, рак. Его можно разделить на два вида: имеющий клиническое значение и не имеющий клинического значения. Остается дискуссионным вопрос, какие опухоли считать не имеющими клинического значения. Как правило, таковыми считаются опухоли объемом до 0,5 см и имеющие градацию по шкале Глиссона 4 или 5 (A.V. Bono, 2004). Выбор метода лечения опухолей, не имеющих клинического значения, определяется как характеристиками самой опухоли, так и состоянием пациента. У престарелых больных или у пациентов с опухолями небольшого объема и низкой градации лечение может носить чисто символическую направленность и заключается в активном наблюдении, так называемом осторожном выжидании. Иными словами, пациент периодически, в основном через 3 месяца, проходит обследование и получает благосклонные рекомендации. Эта тактика как нельзя более соответствует потребностям пациента и желаниям врача. Однако и эта позиция не совсем верна. В урологическую практику введено новое понятие — «агрессивное хирургическое наблюдение», что подтверждается данными M. Brausi (2003), который считает оправданным осуществлять бдительное наблюдение за пациентами с инцидентальным раком простаты только при градации G1 и G2. Наличие градации G3 говорит о необходимости проведения агрессивного лечения (А.С. Переверзев и М.И. Коган, 2004). По отношению к больным, у которых наблюдается прогрессирующая симптоматика или нарастание уровня ПСА, можно рассматривать возможность применения активного лечения, преимущественно хирургического (радикальная простатэктомия).

Локально ограниченная опухоль

В большинстве западных стран выявляемость опухолей простаты, ограниченных пределами капсулы, составляет примерно 50–58 %. По данным собственных исследований, в Украине только у 10–15 % больных диагностируется стадия Т2. Аналогичная ситуация наблюдается в России — по данным академика М.Ф. Трапезниковой (2007), от 60 до 80 % больных на момент первичного обращения к врачу имеют региональные или костные метастазы.

Каковы же причины поздней обращаемости больных к специалистам? Таких причин несколько:

— отсутствие выраженных клинических симптомов приблизительно у 2/3 больных;

— отсутствие онкологической настороженности среди врачей поликлинического профиля;

— неприятие обязательности выполнения простого диагностического теста — уровень сывороточного простатспецифического антигена (ПСА).

Заметим, что в настоящее время пересмотрены нормальные значения ПСА (2,5 нг/мл до 65 лет, 3,5 нг/мл до 69 лет и 5 нг/мл в возрасте 70–79 лет). До настоящего времени показатель ПСА остается важным инструментом раннего выявления рака простаты и контроля за успешностью выполнения радикальной простатэктомии или эффективностью гормональной терапии.

Незыблемым остается принцип: «Ранний диагноз и адекватный вид лечения — ключ к полному излечению пациента». Только радикальная простатэктомия является операцией, полностью избавляющей пациента от рака простаты. Техника этой операции разработана в деталях, и количество вмешательств, выполняемых в ряде западных стран, США и Канаде, исчисляется десятками тысяч. К примеру, за 10-летний период в урологической клинике Гамбурга (Германия) проведено 2500 операций методом позадилонной радикальной простатэктомии (J. Noldus et al., 2003). Для сравнения: за аналогичный период в урологическом центре г. Харькова радикальная простатэктомия выполнена не более чем 70 больным. Неутешительны данные других учреждений в Украине, если, конечно, это не лукавая статистика. Удивляют иногда факты «усовершенствований и модификаций» операции радикальной простатэктомии, основанные на опыте выполнения 10 операций, да еще в периоде их освоений.

Если оставить в стороне неурядицы подобного плана, отставание в организации выявления ранних стадий рака простаты оставляет желать лучшего. Имеет место отсутствие новых и апробированных методов радикального лечения, к которым относятся лапароскопическая простатэктомия, брахитерапия и HIFU. Не лучше обстоит ситуация и с проведением наружной лучевой терапии, поскольку имеющиеся аппараты из-за высокой лучевой нагрузки и повреждения окружающих органов и тканей не соответствуют принципам безопасности и эффективности лечения.

Радиотерапию можно назначать тем больным, которые не подлежат оперативному лечению: при имеющем место локальном раке наличие выраженных соматических заболеваний препятствует проведению такого сложного хирургического вмешательства, как радикальная простатэктомия. Касается это и той группы больных, у которых ожидаемая продолжительность жизни невысока.

Подводя итоги, отметим, что на выбор радикального метода лечения влияют следующие факторы:

— оценка предполагаемой продолжительности жизни (не менее 10 лет), исходя из возраста и тяжести сопутствующих заболеваний;

— биохимические характеристики опухоли, включая ее агрессивность;

— предпочтения пациентов с учетом осложнений, побочных эффектов, относительной эффективности и ожидаемого улучшения качества жизни.

Местнораспространенный рак простаты

Группа особой категории рака простаты представлена теми видами, при которых обнаруживается экстракапсулярное распространение или прорастание семенных пузырьков. Во время радикальной простатэктомии могут быть иссечены лимфатические узлы, в которых выявляются микрометастазы. Лечение в таких случаях может заключаться в проведении немедленной андрогенной депривации агонистами ЛГРГ (диферелин, элигард, золадекс), антиандрогенами (флуцином) либо полной андрогенной блокаде (агонисты ЛГРГ + кастрация). Адъювантная гормональная терапия показана при поражении лимфатических узлов. Андрогенная депривация может проводиться непрерывными или интермиттирующими курсами.

Хотя время оптимального начала антиандрогенного лечения широко дискутируется, мы считаем оправданным при прорастании семенных пузырьков немедленно начинать проведение гормонального лечения. Клинический опыт подтверждает, что ранняя адъювантная гормональная терапия после радикальной простатэктомии в стадии Т3 удлиняет время начала прогрессии и увеличивает выживаемость пациентов с прорастанием семенных пузырьков и единичными метастазами в лимфатические узлы.

В принципе, имеются сведения о том, что адъювантная радиотерапия подавляет рост местных очагов опухоли, особенно в случаях немедленного назначения лечения, как только уровень ПСА начнет повышаться. Вывод, который напрашивается при этом, состоит в том, что чем раньше начата адъювантная терапия, тем ниже уровень рецидивного ПСА.

Неоадъювантная гормональная терапия и хирургия

Опубликовано много исследований, посвященных неоадъювантной терапии с последующим проведением радикальной простатэктомии. В большинстве из них подтверждается положительная оценка такого подхода, поскольку при этом уменьшается частота позитивных краев, сообщается также об уменьшении частоты резидуальных опухолей, редуцируется объем опухоли и снижается кровонаполнение. Мы считаем, что длительность неоадъювантной терапии должна составлять не менее 3 месяцев. Примечателен тот факт, что применение гормонов улучшает биохимические показатели при опухолях с высоким риском рецидивирования и ПСА > 10 нг/мл, но не при опухолях с умеренным риском.

В опубликованных рекомендациях Европейской ассоциации урологов (2007) выделяются следующие виды лечения местнораспространенных форм рака простаты:

1. Гормональная терапия:

— максимальная андрогенная блокада;

— монотерапия антиандрогенами;

— непрерывное лечение антагонистами ЛГРГ;

— курсовая антиандрогенная депривация.

2. Гормональная терапия в сочетании с оперативным лечением:

— неоадъювантное лечение;

— адъювантное лечение;

— немедленное или отсроченное назначение гормонов.

3. Гормональная терапия в сочетании с лучевой.

Метод выбора зависит от характеристик опухоли и общего состояния пациента. Осторожное выжидание можно рекомендовать в тех случаях, когда ожидается невысокая продолжительность жизни (< 5–10 лет) или у пациентов с бессимптомным течением опухолей градации 4 и 5по Глиссону. Активное лечение рекомендуется в тех случаях, когда ожидается большая продолжительность жизни, а опухоль имеет невысокий риск прогрессии.

Недавно Европейская согласительная группа опубликовала рекомендации по лечению местнораспространенных опухолей. Она пришла к выводу, что общих клинических стандартов лечения этой группы опухолей не существует, однако гормональное лечение таким пациентам показано. Аналоги ЛГРГ широко используются — как отдельно, так и в комбинации с антиандрогенами.

Диссеминированные метастатические опухоли

Примерно у 60 % впервые обратившихся к врачу пациентов выявляются распространенные опухоли, а еще у 10–15 % они обнаруживаются при повторных осмотрах. Если имеются распространенные метастазы, то смерть наступает в среднем через 2,5 года.

Основным видом лечения распространенных опухолей принято считать гормональную терапию. Рак простаты может быть гормоночувствительным и гормонорезистентным, хотя последний констатируется после нескольких лет первоначально успешной терапии. Как уже отмечалось, существует две группы эффективных препаратов — агонисты ЛГРГ (диферилин, золадекс, элигард) и группа антиандрогенов: «чистые» антиандрогены (нестероидные — флуцином, флутамид, нилутамид, бикалутамид-косадекс) и стероидные (ципротерон-ацетат-андрокур, мегестрол ацетат). Аналоги ЛГРГ ингибируют гипофизарную секрецию лютеинизирующего гормона, в результате чего редуцируется яичковая секреция андрогенов.

Оба вида антиандрогенов оказывают влияние исключительно на андрогенные рецепторы всех органов-носителей, включая гипоталамус и гипофиз. «Чистые» антиандрогены ингибируют связывание тестостерона, дигидротестостерона или их обоих с ядерными рецепторами. При применении антиандрогенов у большинства пациентов сохраняются либидо и потенция.

До инъекции одного из агонистов ЛГРГ с целью упреждения его связывания с гипофизарными рецепторами и кратковременного повышения уровня тестостерона в сыворотке (феномен «цветения» опухоли) необходимо предварительное введение андрокура или назначение флуцинома по 250 мг 3 раза в день на протяжении 7–10 дней.

Еще одной рекомендацией последнего времени является проведение терапии, направленной на лечение или упреждение костных метастазов, поскольку вероятность их появления или присутствия обнаруживается у 85 % больных. С этой целью применяются бисфосфонаты. В настоящее время проводятся клинические исследования по оценке потенциальной активности деносумаба, полностью человеческого моноклонального антитела к RANK-лиганду, у больных раком простаты.

В Европе хирургическая кастрация применяется в случаях необходимости быстрого снижения уровня тестостерона при наличии значительных сопутствующих заболеваний.

У пациентов без метастазов антиандрогенная терапия имеет такую же эффективность, как и кастрация, однако при наличии метастазов она менее эффективна, чем кастрация. В условиях финансового дефицита кастрацию можно отнести к золотому стандарту лечения метастатического рака простаты.

Если суммировать все аспекты лечения рака предстательной железы, их можно свести к наглядной схеме (рис. 1).

Гормонорезистентный рак простаты

Клетки рака простаты обладают неоднородной чувствительностью к андрогенам. Диапазон чувствительности распространяется от андроген-зависимых клеток через андроген-чувствительные до андроген-независимых. В клиническом плане целесообразно выделить только 2 группы клеток: гормоночувствительные и гормононечувствительные. Неэффективность гормонотерапии определяется по повышению уровня ПСА, что может означать андроген-независимость опухоли или неадекватное подавление андрогенов. Общепринятым является мнение о том, что если рак становится гормонорезистентным, то андрогенную депривацию следует поддерживать препаратами второй линии для устранения надпочечниковых андрогенов. Парадоксально, но отмена антиандрогенного компонента может также приводить к улучшению состояния больных, у которых комбинированная андрогенная блокада оказалась неэффективной. В этом случае имеются некоторые показания к назначению эндокринных препаратов третьей линии, таких как эстрогены, кетоконазол или глюкокортикоиды.

Результаты применения химиотерапии вызывают смешанные чувства: с одной стороны, публичные сведения об использовании доцетакселя как будто указывают на его эффективность, а с другой — тяжелые осложнения по типу интоксикации дают основания отказываться от этого метода лечения.

Исследования последних лет открывают перспективы использования антиапоптических средств, таких как сулиндак, витамин D, а также антагонисты эндотелина, которые, по-видимому, задерживают начало прогрессии. Развитие генной терапии находится в экспериментальной стадии, но она может стать методом лечения в будущем.