Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (271) 2009 (тематический номер)

Введение

Внедрение антибактериальных средств в терапевтическую практику начиная с 1930-х годов оказало существенное влияние на сокращение смертности в результате инфекционных заболеваний (рис. 1) [1]. Общая смертность сократилась как минимум на две трети, в основном за счет проведения антибиотикотерапии. Несмотря на это, в 60–70-е гг. XX ст. возникли проблемы при применении ранее эффективных антибиотиков вследствие развития к ним устойчивости таких микроорганизмов, как Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. В их число также входили вырабатывающие пенициллиназу (бета-лактамазу) изоляты Neisseria gonorrhoea, равно как и множество штаммов бактерий, устойчивых к макролидам, тетрациклинам и хлорамфениколам.

Клавулановая кислота

Открытие

Было замечено, что ранние антибиотики пенициллинового ряда, такие как клоксациллин, обладают слабой активностью в отношении микроорганизмов, вырабатывающих бета-лактамазу. Это привело к поиску новых ингибиторов бета-лактамазы. В 1972 г. из Streptomyces clavuligerus был выделен мощный ингибитор бета-лактамазы — клавулановая кис-лота [2, 3]. Обладая сама по себе низкой антибактериальной активностью, клавулановая кислота является высокоэффективной в сочетании с антибиотиком пенициллинового ряда широкого спектра действия амоксициллином, защищая его от разрушающего действия бета-лактамазы.

Исследования ингибирующей активности в отношении бета-лактамазы

Ранние исследования in vitro продемонстрировали эффективность клавулановой кислоты в защите антибактериальной активности амоксициллина путем предотвращения его разрушения таким ферментом, как бета-лактамаза, которая вырабатывается широким спектром микроорганизмов [4].

Таким образом, комбинация клавулановой кислоты и амоксициллина сохраняла первоначальный спектр антибактериальной активности и силу действия амоксициллина, например, в отношении Streptococcus pneumoniae, восстанавливая его эффективность и в отношении тех штаммов микроорганизмов, которые развивали способность вырабатывать бета-лактамазу, в частности E.coli, H.influ-enzae, M.catarrhalis, Staphylococcus aureus и N.gonorrhoea. Данная комбинация также расширяла спектр антибактериальной активности амо-ксициллина, включая такие устойчивые патогенные микроорганизмы, вырабатывающие бета-лактамазу, как Klebsiella pneumoniae и бактероиды. Амо-ксициллин в сочетании с клавуланатом определенно обладал более широким спектром активности в сравнении с амоксициллином, применяемым в отдельности.

В исследованиях плазмидно-кодируе-мой устойчивости бактерий к а моксициллину было продемонстрировано значительное снижение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) при комбинированном применении амоксициллина и клавулановой кислоты по сравнению с амоксициллином в отдельности (табл. 1) [5].

Амоксициллин/клавуланат

Фармакокинетика

Фармакокинетическая совместимость клавулановой кислоты и амо-ксициллина была продемонстрирована в исследованиях с пероральным применением амоксициллина/клавуланата (соотношение амоксициллина и клавулановой кислоты 2 : 1) здоровыми добровольцами (рис. 2) [6–9]. Хорошая абсорбция сочеталась с оптимальным характером распределения в плазме и клиренсом, преимущественно с выделяемой желчью.

Ранние клинические исследования

Данный отчет о клинической эффективности амоксициллина/клавуланата был опубликован в журнале The Lancet в 1978 году. После неудачной попытки лечения при помощи ампициллина и амоксициллина бронхопневмонии, вызванной вырабатывающей бета-лактамазу M.сatarrhalis, у троих шахтеров на пенсии дальнейшее лечение проводили при помощи 500 мг амоксициллина в сочетании с 250 мг клавулановой кислоты три раза в день в течение трех дней. Исследование in vitro подтвердило чувствительность патогенного микроорганизма к амоксициллину/клавулановой кислоте [10].

В пилотном исследовании принимали участие шесть пациентов с инфекциями мочеполовых путей [11]. Каждый из добровольцев получал разовую дозу амоксициллина 500 мг и еще одну разовую дозу амоксициллина (500 мг) в сочетании с клавулановой кислотой (100 мг). После применения амоксициллина в отдельности микробное число возбудителей мочеполовой инфекции оставалось неизмененным, однако резко уменьшилось с 10⁵/мл до менее чем 10²/мл после применения амоксициллина в сочетании с клавулановой кислотой. При применении амоксициллина в отдельности его уровни в моче практически не определялись вследствие инактивации бета-лактамазами, однако при использовании в сочетании с клавулановой кислотой уровни амо-ксициллина в моче составляли до 400 мг/мл (рис. 3) [11].

В широкомасштабном испытании с применением различных доз три группы (по 20 человек) пациентов пожилого возраста с инфекциями мочеполовых путей перорально получали амоксициллин/клавулановую кислоту в одной из трех дозировок: 250/125 мг 3 раза в день в течение 7 дней; 500/125 мг и 500/250 мг [12]. В каждой из групп пациентов эффективность лечения составила 70 %.

Клинические исследования при инфекциях мочеполовых путей

Эффективность амоксициллина/клавуланата при лечении инфекций мочеполовых путей изучалась в нескольких клинических исследованиях. Сравнительные исследования с амоксициллином не могли быть проведены в США или Великобритании, так как не было получено одобрение Комитета по этике на применение амоксициллина в отдельности при наличии инфекций, устойчивых к нему. Клиническая эффективность изучалась в пяти несравнительных исследованиях (табл. 2) [12–16]. Как и ожидалось, более низкая эффективность отмечалась у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с осложнениями (64–74 %). Два более поздних исследования соответствующим образом подтвердили эффективность амоксициллина/клавуланата и неспособность амоксициллина в отдельности к эрадикации устойчивых к нему инфекций мочеполового тракта (рис. 4) [17, 18].

Клинические исследования при инфекциях дыхательных путей

Во многих странах проводились иссл едования среди пациентов с инфекциями дыхательных путей, включая обострения хронического бронхита и внебольничную пневмонию (табл. 3) [19, 20]. Клиническая эффективность при лечении амоксициллином/клавуланатом у пациентов с обострениями хронического бронхита составляла 62–88 %, а у пациентов с внебольничной пневмонией этот показатель был на уровне 62–100 %.

Другие инфекции

Ограниченные клинические исследования с применением амоксициллина/клавуланата проводились с участием пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей [24], инфекциями в акушерстве и гинекологии [25], а также абдоминальными инфекциями. Обнадеживающие результаты предопределили проведение в дальнейшем крупномасштабных исследований в 80-е гг. XX ст., результаты которых были еще более положительными.

Побочные эффекты

Амоксициллин/клавуланат обычно хорошо переносится. Добавление клавулановой кислоты к амоксициллину в общем не изменяло профиля его бе-зопасности, за исключением учащения случаев диареи при применении более высоких доз клавулановой кислоты (750 мг/день или более) [26].

Выводы

Открытие ингибитора бета-лактамазы — клавулановой кислоты — и ее совместное применение с амоксициллином в виде амоксициллина/клавулановой кислоты позволило продолжить применение этого антибиотика для лечения инфекций, вызванных патогенными микроорганизмами, у которых развилась к нему устойчивость вследствие выработки бета-лактамазы, а также микроорганизмами с присущей им способностью вырабатывать бета-лактамазу, расширив таким образом спектр активности амоксициллина.

Основываясь на эффективности, показанной в большом количестве клинических исследований, амо-ксициллин/клавулановая кислота (Аугментин) был зарегистрирован в 1981 году и внедрен для лечения инфекций верхних дыхательных путей (включая острые синуситы, воспаление среднего уха и хронический тонзиллит), нижних дыхательных путей (включая обострения хронического бронхита и внебольничную пневмонию), инфекций мочеполовых путей (включая цистит), кожи и мягких тканей (включая укусы животных), инфекций в акушерстве и гинекологии, а также абдоминальных инфекций (включая сепсис как осложнение после аборта, послеродовой сепсис и сепсис тазовых органов).