Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (271) 2009 (тематический номер)

Химиотерапия — лечение инфекционных и паразитарных заболеваний с помощью лекарственных средств, обладающих этиотропным действием. Важнейшим разделом химиотерапии является антибактериальная терапия (АБТ) или лечение антибиотиками (АБ).

Антибиотики — химиотерапевтические средства, образуемые микроорганизмами или получаемые из других природных источников, а также их производные и синтетические продукты, обладающие способностью избирательно подавлять в организме больного возбудителей заболевания. Антибактериальные препараты (АБП) отличаются от всех других лекарственных средств тем, что они в первую очередь действуют не на организм больного, а на болезнетворный агент. Как и другие фармакологические препараты, антибиотики характеризуются фармакокинетическими (ФК) и фармакодинамическими (ФД) параметрами.

ФК и ФД параметры — важнейшие критерии, определяющие эффективность антимикробной терапии и являющиеся рациональной основой для установления клинически значимых пограничных концентраций. В настоящее время ясно, что следует учитывать ФК/ФД характеристики, так как они позволяют использовать оптимальные режимы дозирования антибиотиков и определять клинически значимые пограничные концентрации. При разработке адекватных режимов дозирования антибиотиков и выборе оптимальной эмпирической терапии следует предусматривать возможность сопоставления режимов дозирования антибиотиков с ФК/ФД параметрами, необходимыми для эффективной терапии инфекций, вызванных новыми антибиотикорезистентными штаммами. Определение пограничных концентраций на основании ФК/ФД профиля препарата требует изменения многих пограничных концентраций, использующихся в настоящее время. Этот процесс начался еще в 2000 году в США с пересмотра пограничных концентраций для S.pneumoniae и пограничных концентраций пероральных β-лактамов. Более того, последние рекомендации по лечению инфекций дыхательных путей основаны главным образом на данных о ФК/ФД профилях препаратов.

Фармакокинетика антимикробных препаратов, как и любых других лекарственных средств, складывается из таких процессов, как абсорбция, метаболизм, распределение в биологических жидкостях и тканях, выведение из организма.

Фармакодинамические параметры отражают активность антибиотика или зависимость между концентрацией антибиотика в плазме или тканях и его антимикробным эффектом. Активность антибиотика определяется такими показателями, как минимальная подавляющая концентрация (МПК), минимальная бактерицидная концентрация (МБК), а также скорость бактерицидного эффекта.

Минимальная подавляющая концентрация (минимальная ингибирующая концентрация, МПК, MIC, МИК) — минимальная концентрация антибиотика в питательной среде, при которой отсутствуют признаки размножения выделенного штамма. Характеризует степень чувствительности возбудителя к антибиотику: чем ниже МПК, тем выше чувствительность. Для получения лечебного эффекта концентрация антибиотика в крови и в очагах воспаления должна в 2–3 раза превышать МИК. Это — средняя терапевтическая концентрация. Обычно используются величины МПК₅₀ (минимальная подавляющая концентрация для 50 % исследованных штаммов) и МПК₉₀.

Минимальная бактерицидная концентрация — это минимальная концентрация антибиотика в питательной среде, при которой проявляется его бактерицидное действие по отношению к возбудителю. На практике за МБК принимают концентрацию, обеспечивающую отмирание 99,99 % клеток микробной популяции в течение периода наблюдения (как правило, в течение 8–12 ч).

Антибиотики, достигающие высокой концентрации в тканях и сыворотке крови, обычно обладают высокой эффективностью. Однако даже при относительно невысокой концентрации некоторые классы антимикробных препаратов проявляют антимикробное действие, обеспечивающее достаточную эффективность. Это, в частности, связано с такими феноменами, как постантибиотический эффект (ПАБЭ).

Постантибиотический эффект — это задержка возобновления пролиферации микроорганизма после удаления АПБ из инкубационной среды.

Эрадикация — исчезновение патогена, выявляемого перед началом лечения, при контрольном бактериологическом исследовании.

Чтобы понять зависимость между дозой препарата и эффективностью терапии, следует в совокупности рассмотреть фармакокинетические и фармакодинамические параметры.

Существует два типа антимикробной активности: времязависимый и дозозависимый.

Описанные закономерности непосредственным образом влияют на оптимизацию режимов дозирования АБП. Очевидно, чтo при применении препаратов с выраженной зависимостью бактерицидного действия от концентрации и обладающих ПАБЭ режим дозирования должен обеспечивать достижение максимально высоких концентраций АБП в организме при достаточно длительных интервалах между их введениями. Если АБП лишен указанных свойств, то основным требованием к режиму дозирования является поддержание стабильных концентраций препарата. Бактерицидный антибиотик, являющийся ингибитором синтеза клеточной стенки бактерии, обусловливает большее токсинообразование, нежели бактерицидный антибиотик, подавляющий синтез белка на уровне рибосом.

Известно, что мишенью действия бета-лактамных антибиотиков являются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), локализованные в цитоплазматической мембране. Бета-лактамы подавляют активность транспептидазы, что приводит к прекращению образования перегородок в клетках, деление их прекращается, происходит их удлинение и формирование аберрантных форм бактериальных клеток: длинных нитеобразных у грамотрицательных бактерий, округлых мультисептальных форм и сферопластов — у грамположительных бактерий.

Высокая активность имипенема и меропенема, цефтриаксона и цефепима против энтеробактерий и синегнойной палочки связана с их высоким аффинитетом к ПСБ-2 и ПСБ-3. Индуцированная антибиотиком филаментация совпадает с коротким, вне зависимости от дозы, постантибиотическим эффектом и слабо выраженной начальной гибелью бактериальной клетки.

Препараты с дозозависимым эффектом

Представителями этой группы являются аминогликозиды, фторхинолоны, кетолиды и метронидазол. Для них характерна корреляция между эффективностью и величиной отношения максимальной концентрации препарата (С_max в сыворотке крови) к его минимальной подавляющей концентрации, то есть С_max/МПК, или величины отношения площади под фармакокинетической кривой (ПФК, или АUС) к МПК, то есть ПФК/МПК (рис. 2). Для выбора препаратов, обладающих максимальной эффективностью, важно учитывать их ФК/ФД профили.

Одним из первых исследований, продемонстрировавших влияние ФК/ФД параметров антибиотиков на их клиническую эффективность, стала опубликованная в 1987 г. оценка связи между значением отношения С_max/МПК и частотой клинической эффективности терапии у 236 пациентов (с инфекцией, вызванной грамотрицательными микроорганизмами), лечившихся различными аминогликозидами (гентамицином, тобрамицином, амикацином).

Основная цель при разработке режимов дозирования для дозозависимых антимикробных препаратов заключается в достижении максимальной концентрации и создании предельно возможной концентрации в очаге инфекции. Согласно полученным результатам, наибольшие возможности для получения удовлетворительного клинического ответа на терапию создаются при достижении соотношения С_max/МПК более 8 для любого из перечисленных аминогликозидов. Поэтому для достижения максимального соотношения С_max/МПК аминогликозиды лучше назначать один раз в сутки.

О клинической и микробиологической эффективности препарата свидетельствуют следующие значения ФК/ФД параметров: соотношение ПФК/МПК > 25–30 у пациентов с нормальным функционированием иммунной системы и > 100–125 — у иммунокомпрометированных пациентов, а также соотношение С_max/МПК > 10–12. ФК/ФД пограничные концентрации, таким образом, могут быть рассчитаны по формуле ПФК/25 для пациентов с нормальным функционированием иммунной системы и по формуле ПФК/125 — для иммунокомпрометированных пациентов. Так, например, для азитромицина, ПФК которого равна 3 мг/(л ´ ч), ФК/ФД пограничная концентрация для пациентов с нормальным функционированием иммунной системы составляет 0,12 мг/л (3 разделить на 25), что позволяет предположить клиническую эффективность этого препарата при лечении инфекций, вызванных макролидочув ствительными штаммами S.pneumoniae (МПК₉₀ до 0,12 мг/л), но не H.influenzae (МПК₉₀ 1–2 мг/л) или макролидорезистентными штаммами S.pneumoniae (МПК₉₀ > 8 мг/л). Для антибиотиков из группы фторхинолонов [20] соотношение ПФК/МПК, равное 25, также было использовано для определения ФК/ФД пограничных концентраций (табл. 2). Так, МПК₉₀ для H.influenzae оказалась значительно ниже пограничных концентраций, рассчитанных для всех фторхинолонов. Однако МПК₉₀ для S.pneumoniae превышает ФК/ФД пограничные концентрации ципрофлоксацина и офлоксацина и в то же время находится ниже ФК/ФД пограничных концентраций новых фторхинолонов.

Таким образом, ФК/ФД пограничные концентрации для дозозависимых антибиотиков могут быть вычислены по формуле ПФК/25. Для антибиотиков, используемых при эмпирической терапии, значения МПК₉₀ в отношении наиболее распространенных возбудителей должны быть ниже ФК/ФД пограничных концентраций.

Препараты с времязависимым эффектом

К ним относятся β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы), гликопептиды, тетрациклины, ко-тримоксазол, линезолид, клиндамицин, многие макролиды (кроме азитромицина). Для этих АБП важнейший фармакодинами-ческий параметр — это время (Т), в течение которого концентрация препарата превышает МПК (Т > МПК). В опытах in vitro и на животных было показано, что β-лактамы обладают максимальной антимикробной активностью при концентрации, в 4–5 раз превышающей МПК возбудителя (рис. 4). Дальнейшее повышение концентрации β-лактамов не ведет к увеличению их антимикробной активности. Эти данные убедительно опровергают довольно распространенную точку зрения о том, что для получения гарантированного клинического эффекта следует применять АБП в максимальных дозах.

Времязависимая бактерицидная активность характеризуется таким показателем, как время воздействия антибиотика, необходимое для гибели конкретного микроорганизма. Основным ФК/ФД параметром, определяющим эффективность антибиотиков первого типа, является концентрация препарата в сыворотке крови, определяемая в течение 40–50 % длительности интервала дозирования; именно эта концентрация является пограничной для используемого режима терапии. Основная цель при разработке режимов дозирования времязависимых антимикробных препаратов заключается в достижении оптимальной длительности воздействия антибиотика на патоген. У препаратов с данным типом бактерицидной активности ПАБЭ практически отсутствует, исключение составляют карбапенемы, у которых отмечается выраженный ПАБЭ.

Приведенные данные могут служить основанием для установления ФД корреляций между показателем Т > МПК и исходами лечения (микробиологической и клинической эффективностью). Необходимо выяснить, позволяют ли существующие режимы дозирования достичь сывороточных концентраций антибиотиков, достаточно высоких для того, чтобы превышать МПК для данного возбудителя в течение 40–50 % времени интервала дозирования. На основании этой информации, а также данных о периоде полувыведения препарата (Т_1/2) можно предсказать, является ли данный режим дозирования адекватным.

В табл. 3, 4 представлены стандартные режимы дозирования пероральных и парентеральных антибиотиков, наиболее часто используемых у детей и взрослых, а также пограничные значения, рассчитанные на основании ФК/ФД параметров, которые указывают на концентрацию антибиотика, поддерживаемую в крови в течение 40–50 % длительности интервала дозирования при данном режиме. Например, при приеме амоксициллина внутрь в дозе 0,5 г через каждые 8 ч Т_1/2 этого антибиотика составляет 30–45 мин. При таком режиме дозирования концентрация препарата, равная 2 мг/л, поддерживается в крови в течение 3,3 ч каждого 8-часового интервала (или 9,9 ч/сут), что составляет 41 % длительности интервала дозирования. Следовательно, при назначении амоксициллина в этом режиме сывороточная концентрация препарата, равная 2 мг/л, поддерживается в течение более чем 40 % длительности интервала дозирования.

Таким образом, амоксициллин должен быть активным в отношении микроорганизмов с МПК < 2 мг/л. При назначении в дозе 875 мг каждые 12 ч концентрация амоксициллина в сыворотке крови превышает 2 мг/л в течение 4,5 ч каждого 12-часового интервала (или 9 ч/сут). Следовательно, при таком режиме дозирования сывороточная концентрация препарата, равная 2 мг/л, поддерживается в течение около 40 % длительности интервала дозирования. Таким образом, для обоих режимов дозирования амоксициллина пограничная концентрация, рассчитанная на основании ФК/ФД параметров, может быть определена как 2 мг/л.

Каким же образом эти данные могут оказывать помощь при принятии решения в конкретной клинической ситуации? Зная режимы дозирования и принимая во внимание существование определенной зависимости между ФД параметрами и концентрацией, поддерживаемой в крови в течение 40–50 % длительности интервала дозирования, можно вычислить ФК/ФД пограничные концентрации для режимов дозирования различных β-лактамных антибиотиков (табл. 3, 4). Затем эти пограничные концентрации можно сопоставить с известной МПК для конкретного возбудителя или группы штаммов. Это позволит решить, является ли МПК для данного штамма или МПК₉₀ для группы штаммов равной или меньше ФК/ФД, пограничной концентрации (микроорганизм чувствителен к антибиотику) или выше ФК/ФД пограничной концентрации (микроорганизм резистентен к антибиотику). Для некоторых парентеральных β-лактамов, таких как бензилпенициллин, МПК₉₀ для штаммов S.pneumoniae , распространенных в настоящее время в США, находится ниже ФК/ФД пограничной концентрации, на основании чего можно предполагать клиническую и микробиологическую эффективность терапии этим антибиотиком. Для других препаратов, таких как цефуроксим и цефтазидим, МПК₉₀ для штаммов пневмококков, циркулирующих на территории США, выше ФК/ФД пограничной концентрации, что и определяет клиническую неэффективность этих антибиотиков при лечении инфекций, вызванных резистентными штаммами.

Необходимо отметить, что приведенные примеры касаются только тех инфекций, при которых концентрация антибиотика в пораженной ткани соответствует определяемой в сыворотке крови, и, соответственно, не могут быть применимы к ситуациям, когда проникновение препарата в очаг инфекции ограничено (например, инфекции центральной нервной системы). Следовательно, при выборе режима дозирования для лечения менингита должны использоваться более низкие значения ФК/ФД пограничных концентраций для данных антибиотиков.

Показатель Т > МПК представляет собой важный параметр для определения эффективности некоторых макролидов. Сывороточная концентрация макролидов (в не связанной с белками форме), превышающая МПК₉₀ для чувствительных штаммов S.pneumoniae, поддерживается в течение минимум 50 % длительности интервала дозирования (табл. 5). В то же время она не превышает МПК для Н.influenzae или макролидорезистентных штаммов S.pneumoniae. Это может служить объяснением многих проблем, которые отмечаются при использовании макролидов в терапии инфекций, вызванных Н.influenzae.

В отношении времязависимых препаратов, к которым относятся β-лактамы, остается нерешенным вопрос о том, какой режим дозирования позволит достичь максимальной эффективности: введение равных доз через короткие интервалы или постоянная инфузия. В целом это зависит от особенностей выбранного для лечения препарата.

Так, например, в исследовании Т. Маццеи (2002) наиболее эффективн ым режимом терапии цефтазидимом у 8 пациентов с инфекцией в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), позволявшим достичь максимально высоких значений Т > МПК (время, в течение которого поддерживается концентрация антибиотика выше МПК), явилось введение в начале лечения нагрузочной дозы (1 г) с последующей длительной внутривенной инфузией 3 г препарата (общая суточная доза 4 г) и длительной внутривенной инфузией 4 г препарата в последующие дни. Такой способ введения обеспечивает сохраняющиеся на протяжении всего курса терапии оптимальную концентрацию цефтазидима в сыворотке крови и высокое значение ПФК данного антибиотика.

Минимальная величина Т > МПК зависит непосредственно от двух участников комбинации: β-лактам — возбудитель. Для разных групп β-лактамов этот показатель отличается из-за наличия или отсутствия у антибиотика ПАБЭ в отношении конкретного микроорганизма. Пенициллины и цефалоспорины не обладают ПАБЭ в отношении грамотрицательных бактерий, но проявляют его in vitro в отношении стафилококков. Пенициллины и цефалоспорины оказывают умеренный ПАБЭ в отношении S.pneumoniae in vitro, но не in vivo. Из всех β-лактамных антибиотиков только карбапенемы демонстрируют продолжительный ПАБЭ, проявляющийся в отношении и грамотрицательных, и грамположительных микроорганизмов. Таким образом, минимальный интервал, когда Т > МПК, для пенициллинов и карбапенемов меньше (30–40 и 20–30 % соответственно), чем для цефалоспоринов (40–50 %). Интервал Т > МПК также может быть уменьшен при терапии стафилококковой инфекции по сравнению с инфекциями, вызванными грамотрицательными микроорганизмами и стрептококками. Однако когда используются β-лактамные антибиотики, не проявляющие ПАБЭ в отношении возбудителя, для получения максимального эффекта Т > МПК должно приближаться к 100 %.

Таким образом, эффективность β-лактамных антибиотиков, бактерицидное действие которых носит зависимый от времени характер, достигается при относительно низких концентрациях. Поддерживать такие концентрации можно или путем более частых инъекций, или при постоянной инфузии антибиотика. При этом во многих клинических ситуациях совсем не обязательно стремиться к показателю Т > МПК, равному 100 %, то есть возможны перерывы в инфузии. Для интермиттирующего введения характерны пиковые подъемы концентрации, значительно превышающие МПК в отношении возбудителя (при этом бактерицидная активность лактамов значительно не возрастает), и падение концентрации в крови между инъекциями ниже МПК (рис. 5), что может привести к возобновлению размножения бактерий. Полагают, что непрерывная инфузия β-лактамов позволяет достичь максимального бактерицидного эффекта и улучшить исходы терапии.

Постоянная инфузия АБП (реалии и проблемы)

Количество клинических работ по изучению эффективности постоянной инфузии β-лактамных антибиотиков ограничено, и во всех проведенных исследованиях не отмечено статистически значимой разницы в клинической и бактериологической эффективности между постоянной инфузией и интермиттирующим введением. Постоянная инфузия предполагает использование специального насоса. Тем не менее ни в одной работе нет указаний на появление технических проблем, также как и на увеличение нежелательных лекарственных реакций, связанных с постоянной инфузией.

Известно, что существует определенный уровень концентрации антимикробного препарата в очаге инфекции, при достижении которого не происходит селекции резистентных к нему штаммов. Время, в течение которого концентрация антибиотика превышает его МПК в отношении возбудителя, но ниже вышеупомянутого уровня в очаге инфекции, называется окном селекции.

Суммируя данные, полученные in vitro , авторы пришли к заключению, что при интермиттирующим введении цефепима в дозе 1 или 2 г, вводимой каждые 8 или 12 ч, между инъекциями появляется окно селекции для чувствительных микроорганизмов на период до 6 ч. Предлагается использовать постоянную инфузию цефепима как стратегию, направленную на предотвращение размножения рези стентных штаммов. Действительно, при постоянной инфузии будет только два окна селекции — в начале инфузии, пока концентрация АБП не достигнет необходимого уровня, и в конце введения. Однако использование нагрузочной дозы позволит быстро достичь высокой концентрации антибиотика и избежать начального периода размножения микроорганизмов с более высокими значениями МПК [51].

Аналогичны расчеты для карбапенемов. Считается, что их назначение в относительно больших дозах путем непрерывной инфузии позволит снизить вероятность появления резистентных штаммов P. aeruginosa [51].

Клинических исследований, подтверждающих эту точку зрения, пока недостаточно, чтобы сделать однозначные выводы. В сравнительном рандомизированном исследовании постоянной инфузии и интермиттирующего введения цефтазидима у пациентов отделения интенсивной терапии с нозокомиальной пневмонией не было разницы между группами по частоте выделения резистентных микроорганизмов, хотя для постоянной инфузии использовали в 2 раза меньшую дозу β-лактама.

Антибиотики, применяемые в виде постоянной инфузии, должны обладать определенными физико-химическими и фармакологическими характеристиками. Главные из них следующие.

Стабильность в растворе при комнатной температуре в течение длительного времени (минимум 12 ч, а лучше 24 ч). От этого зависит сохранение активности препарата, снижение риска инфицирования при смене шприца с раствором антибиотика, экономия времени занятости среднего медперсонала. При инактивации или деградации антибиотика потенциально возможно увеличение нежелательных лекарственных реакций, связанных с продуктами распада.

Короткий период полувыведения. Препараты с коротким периодом полувыведения (Т_1/2), требующие частого дозирования (3–6 раз в сутки), подходят для непрерывного инфузионного введения, в то время как, например, цефтриаксон с Т_1/2 8,5 ч при дозировании 1 раз в сутки сохраняет высокую концентрацию в плазме в течение 24 ч, поэтому нет явных преимуществ при назначении этого антибиотика путем постоянной инфузии.

Физическая и химическая совместимость с препаратами, назначаемыми параллельно через тот же венозный катетер и обычно применяемыми при лечении данного заболевания. В отношении современных АБП имеются рекомендации фирм-изготовителей о возможности хранения разведенных антибиотиков, их совместимости с другими препаратами (табл. 6). Выполнен ряд дополнительных исследований на эту тему. Например, 4–12% раствор цефтазидима стабилен при температуре < 25 ° С в течение 24 ч, деградация составляет менее 10 %. В опытах показана его физическая и химическая совместимость с гентамицином, тобрамицином, амикацином, флуконазолом, кетамином, фуросемидом и стандартными растворами аминокислот. При совместном использовании с ванкомицином, мидазоламом и пропофолом он проявляет физическую несовместимость. Химически несовместим с М-ацетилцистеином, эритромицином и кларитромицином.

Подобные исследования посвящены и цефепиму . При концентрации антибиотика < 50 г/л через 24 ч при 25 °С в растворе остается 90 % препарата. Цефепим несовместим с М-ацетилцистеином, мидазоламом, теофиллином, ванкомицином, пиритрамидом, фенитоином, пропофолом, макролидами и добутамином. В другой работе показана стабильность цефепима в течение 24 ч в растворе при температуре до 29 °С с сохранением антибактериальной активности [51].

Что касается бензилпенициллина, то за 24 ч в растворе остается только 53 % препарата. Кроме того, продукты его деградации могут вызвать реакции гиперчувствительности. Однако С.S. Bryan и соавт. считают оптимальным применение инфузионного введения пенициллина для лечения пневмококковой пневмонии, но при этом раствор антибиотика нужно готовить каждые 12 ч. Данных о клинических преимуществах использования пенициллина путем постоянной инфузии не получено, однако этот режим позволяет снизить стоимость терапии.

Несмотря на рекомендации производителя (нестабильность меропенема в растворе при комнатной температуре в течение суток), показана возможность его применения путем постоянной инфузии. Свежие растворы антибиотика необходимо готовить каждые 8 ч. Меропенем проявляет ПАБЭ в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов, поэтому время, когда плазменная концентрация препарата превышает его МПК, может быть менее 100 %, то есть возможны перерывы в инфузии для транспортировки, выполнения лечебных и диагностических манипуляций.

Среди других β-лактамов, которые применялись методом постоянной инфузии у людей, — пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат, цефазолин, цефуроксим, цефтизоксим, цефепим, азтреонам.

Таким образом, исходя из фармакокинетических и физико-химических свойств, большинство β-лактамов можно применять в режиме непрерывной инфузии. Исключения составляют ампициллин, ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат, имипенем/циластатин. Хотя все они имеют короткий Т_1/2, их растворы нестабильны при комнатной температуре, поэтому эти препараты предпочтительно назначать в интермиттирующем режиме. Однако более частое приготовление растворов и их хранение при низких температурах, возможно, позволит вводить эти β-лактамы методом постоянной инфузии.

При постоянной инфузии препарата его концентрация в плазме крови нарастает постепенно и в первое время остается ниже МПК в отношении возбудителя. Для достижения оптимальной концентрации, составляющей > 4–5 МПК, с первых минут терапии необходимо использовать нагрузочную дозу, которую вводят струйно — болюсом. Кроме того, низкие концентрации β-лактама в начале инфузии могут приводить к селекции резистентных штаммов. Очевидно, что для микроорганизмов с высокими МПК окно селекции шире. Вероятность селекции зависит также от самого АБП. Показана возможность размножения антибиотикорезистентных микроорганизмов при постоянной инфузии без нагрузочной дозы для цефтазидима, но не для цефепима. Однако клинических исследований, в которых бы сравнивались постоянная инфузия с применением нагрузочной дозы и без нее относительно такой селекции, не проводилось. Нагрузочная доза необходима при использовании цефтазидима для терапии инфекций, вызванных микроорганизмами с высокими значениями МПК, а также у пациентов в критическом состоянии.

Таким образом, преимуществами постоянной инфузии β-лактамов являются [51]:

— оптимальный фармакодинамический профиль — плазменная концентрация поддерживается на уровне > 4–5 МПК в течение всего интервала дозирования;

— более легкий контроль плазменной концентрации у пациентов с вариабельными фармакокинетическими параметрами;

— лучшее проникновение антибиотика в очаг инфекции;

— уменьшение риска селекции антибиотикорезистентных штаммов, особенно при использовании нагрузочной дозы;

— меньшая трудоемкость выполнения назначений;

— клиническая эффективность постоянной инфузии, по меньшей мере, не уступает назначению β-лактамов по стандартным схемам;

— вероятность лучшей переносимости пациентами по сравнению с потенциально токсичной высокой болюсной дозой и более низкая вероятность передозировки;

— снижение стоимости терапии.

Потенциальные проблемы постоянной инфузии β-лактамов [51]:

— использование нагрузочной дозы в начале инфузии превышает обычную суточную дозу антибиотика в первый день назначения;

— необходимость дополнительного оборудования — инфузионных насосов;

— необходимость отдельной линии для внутривенного введения или возможная физико-химическая несовместимость с одновременно применяемыми препаратами;

— ограничение мобильности пациента в стационаре, особенно с учетом рекомендации не прерывать инфузию при инфекциях, вызванных микроорганизмами с высокими значениями МПК;

— ограничение в выборе β-лактамных антибиотиков. Хотя большинство β-лактамов подходят для постоянной инфузии, некоторые из них не могут быть назначены путем постоянной инфузии.

Комбинированная химиотерапия

Как показывают данные EASMM, зачастую режимы ионотерапии АБП в ОИТ не оправдывают себя в связи с наличием микст-штаммов с чертами полирезистентности (как результат кворум-сенсинга бактерий). В таких случаях возникает необходимость комбинированной АБТ. Однако нельзя комбинировать АБП просто по примерному спектру их воздействия на выявленные или предполагаемые патогены.

Показания к комбинированной антибактериальной химиотерапии:

1. Тяжелое течение заболевания, требующее интенсивной этиотропной терапии до установления бактериологического диагноза.

2. Смешанные инфекции с выделением различных по чувствительности к АБ микробных ассоциаций.

3. Инфекции, вызванные возбудителями, с низкой чувствительностью к имеющимся в арсенале врача АБП.

Возможные результаты взаимодействия АБП:

1. Синергизм: а) потенцирование — эффект превышает сумму эффектов препаратов, входящих в комбинацию, и не достигается путем увеличения дозы одного из них (1 + 1 = 3); б) суммация — эффект равен сумме действия каждого из препаратов, входящих в комбинацию (1 + 1 = 2).

2. Индифференция — эффект от комбинации не отличается от эффекта любого из составляющих комбинацию препаратов, применяемых отдельно (1 + 1 = 1).

3. Антагонизм — эффект, достигаемый при сочетании, ниже, чем эффект от взятого отдельно наиболее активного препарата (1 + 1 = 0,75).

Прогнозирование результатов комбинации АБ основывается на знании механизмов их действия. Как уже упоминалось, по механизму действия все АБП делятся на 3 основные группы. Знание вышеприведенной классификации антибиотиков необходимо врачу для их правильного комбинирования. Публикуемые данные по совместимости АБП зачастую противоречивы, поэтому представленные варианты могут изменяться в процессе клинической работы. Схематично это можно представить следующим образом (табл. 7).

При совместном назначении разных антибиотиков из I группы возникает синергизм по типу суммации (1 + 1 = 2). Препараты I группы можно комбинировать с препаратами II группы, при этом происходит потенцирование их эффектов (1 + 1 = 3), но нельзя сочетать с препаратами III группы, которые нарушают деление микробных клеток.

Необходимо помнить, что лекарственные средства I группы действуют только во время митоза. Однако некоторые антибиотики из III группы оказывают бактерицидное действие на ряд микроорганизмов (например, таким образом эритромицин влияет на коринебактерии, бордетеллы, а левомицетин — на гемофильную палочку типа В). В этом случае антибиотики из I группы целесообразно комбинировать с антибиотиками из III группы.

Антибиотики II группы можно комбинировать друг с другом и с препаратами I и III групп. Однако все они высокотоксичны, поэтому часто происходит суммация не только желаемого эффекта, но и побочного.

Антибиотики III группы можно комбинировать друг с другом, если они влияют на разные субъединицы рибосом; при этом происходит суммация эффектов (1 + 1 = 2). В противном случае возникает индифференция (1 + 1 = 1) или антагонизм (1 + 1 = 0,75).

Таким образом, при необходимости комбинированного применения антибиотиков (что, как правило, и требуется при лечении жизнеугрожающих инфекций) следует исходить из механизма действия препаратов. Синергический эффект возникает обычно при сочетании двух АБ бактерицидного действия, двух бактериостатических препаратов, бактериостатического антибиотика с бактерицидным, нарушающим функцию цитоплазматической мембраны. Антагонизм возможен при сочетании АБ, нарушающего синтез микробной стенки, с бактериостатическим препаратом.

При борьбе с неизвестным возбудителем в качестве неотложной терапии следует выбирать бактерицидный антибиотик с обязательным внутривенным его введением. Предпочтение нужно отдавать универсальным антибиотикам, не вызывающим эндогенной интоксикации, — карбапенемам, фторхинолонам, гликопептидам и др. Быстрым бактерицидным действием (гибель бактерий в течение 1 ч) обладают карбапенемы (имипенем, меропенем) и аминогликозиды. Минимален риск вторичного цитокиногенеза и при использовании цефепима, цефтриаксона, пиперациллина/тазобактама, амоксициллина/клавуланата, гликопептидов. Антибиотики с медленным бактерицидным эффектом (гибель бактерий через 2–4 ч) — цефотаксим, монобактам (азтреонам) — способствуют мощному выбросу эндотоксинов и высокоактивному вторичному цитокиногенезу. Фторхинолоны в этом отношении занимают промежуточное положение.

Универсальные антибиотики — это АБП, имеющие 5 основных признаков клинической универсальности:

1. Активность в отношении аэробных возбудителей.

2. Активность в отношении анаэробных возбудителей.

3. Активность в отношении грамположительных бактерий.

4. Активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

5. Устойчивость к большинству β-лактамаз.

Наиболее распространенные универсальные антибиотики

1. Ингибиторзащищенные антибиотики:

— ампициллин/сульбактам;

— амоксициллин/клавулоновая кислота;

— цефоперазон/сульбактам.

2. Цефалоспорины 3–4-го поколения.

3. Карбапенемы (имипенем/циластатин (тиенам), меропенем (меронем), панипенем, байпенем).

4. Фторхинолоны 3-го и 4-го поколений.

5. Фторхинолоны 2-го поколения, комбинированные с нитроимидазолами.

Непреложной аксиомой антибактериальной терапии должно быть строгое соблюдение временных интервалов введения антибиотика (через 6–8 или 12 ч) согласно рекомендациям по применению. Заявления некоторых авторов о том, что многие β-лактамные антибиотики можно вводить только 1–2 раза в сутки, необоснованны и исходят из непонимания процессов поглощения антибиотика микробной клеткой (кроме препаратов с оговоренной в инструкции кратностью введения, например, цефтриаксон).

В комплексе проводимой терапии следует воздерживаться от назначения антигистаминных препаратов, так как они не предотвращают сенсибилизацию и развитие аллергической реакции, а лишь ослабляют их проявления, вызывая иммуносупрессию. Не следует применять вместе с антибиотиками нистатин, так как его эффективность при кандидозе у пациентов без иммунодефицита не доказана.

Продолжительность АБТ

Продолжительность АБТ зависит от возбудителя инфекции, наличия сопутствующих заболеваний и осложнений. Существуют рекомендации Американского общества инфекционных болезней (2000), в которых указывается, что антибактериальная пневмококковая терапия должна продолжаться 3 суток после достижения стойкой апирексии. В отношении возбудителей, которые могут вызывать деструкцию легочной ткани (S.aureus, P.aeruginosa, Klebsiella pneumonia, анаэробы), рекомендации менее определенны — 2 недели и более.

Критерием для прекращения АБТ при наличии осложнений (плеврит, абсцедирование и т.д.) можно считать стойкую нормализацию температуры на протяжении 3–5 суток. Примерные рекомендации по продолжительности АБТ при различных инфекциях приведены в табл. 9 [19].