Журнал «» 1(3) 2009

С самого начала своего создания лозартан не переставал удивлять. Работа над препаратом была начата еще в 1980 г., и вскоре был создан один из прототипов будущего лекарства — S -8307. Молекула оказалась столь малоактивной, что даже сами создатели не могли о ней думать серьезно. Тогда никто не мог и предположить, что окончательная версия лозартана, полученная в 1986 г., будет в 10 000 раз активнее, чем S -8307. Сюрпризом оказался также тот факт, что лозартан, время полувыведения которого равно 2 ч, в процессе разрушения превращается в активные метаболиты, время полувыведения которых составляет 6 ч и которые длительное время остаются связанными с ангиотензиновыми рецепторами. В сумме это привело к тому, что при пероральном приеме лозартан действует в течение 24 ч. Наконец, еще одной неожиданностью стал тот факт, что из двух типов ангиотензиновых рецепторов — AT₁ и AT₂ — лозартан избирательно блокирует только ангиотензиновые рецепторы первого типа

Не перестает удивлять нас препарат и в наши дни. В 1995 г. лозартан был официально разрешен к применению Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и назван первым непептидным антигипертензивным препаратом нового класса — блокатором AT₁-рецепторов. В середине 90-х гг. доход от его продаж составил около 200 млн долларов в год. В 2005 г. этот показатель превысил 3 млрд долларов, что позволяет назвать лозартан одним из самых продаваемых антигипертензивных препаратов в мире. Значительную часть полученных средств фирмы — производители лозартана инвестируют в клинические исследования, результаты некоторых из них представлены ниже. Автор полагает, что, ознакомившись с ними, читатель придет к однозначному выводу: лозартан будет удивлять нас и дальше.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия является одним из наиболее распространенных заболеваний в странах с так называемым западным стилем жизни. Его самыми неблагоприятными следствиями являются инфаркты миокарда и инсульты, развивающиеся особенно часто у лиц пожилого возраста, нередко приводящие к летальным исходам. Учитывая сказанное, наиболее перспективным направлением терапии артериальной гипертензии считается снижение артериального давления и поддержание его на максимально близких к норме значениях.

До недавнего времени считалось, что селективные β-блокаторы и диуретики являются лучшими препаратами для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений и снижения смертности у пациентов с артериальной гипертензией. В частности, их назначение уменьшало частоту развития инсультов на 38 %, ишемической болезни сердца — на 16 %, снижало смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 21 %. При этом артериальное давление снижалось в среднем на 9–10 мм рт.ст. (систолическое) и 5–6 мм рт.ст. (диастолическое) в течение 5 лет. Позднее оказалось, что сходной эффективностью обладают также блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Наконец, исследования блокаторов AT₁-рецепторов, в частности лозартана, показали, что эффективность данных средств ничуть не уступает другим антигипертензивным препаратам и вполне сравнима с ними.

Отличительной же особенностью блокаторов AT₁-рецепторов оказалось, что для них характерен намного более высокий профиль безопасности. Например, по сравнению с ингибиторами АПФ лозартан не вызывает сухого кашля и крайне редко вызывает высыпания на коже.

Наконец, в отличие от малых исследований в более крупном исследовании LIFE была показана способность лозартана снижать риск развития некоторых осложнений артериальной гипертензии. В общей сложности в двойное слепое рандомизированное параллельно-групповое исследование LIFE было включено 9193 пациента в возрасте 55–80 лет с диагнозом эссенциальной гипертензии. Всего было сформировано две клинические группы, одна из которых получала лозартан, другая — атенолол. В общей сложности больных наблюдали не менее 4 лет.

По окончании исследования было обнаружено, что оба препарата достоверно и в равной степени снижают как систолическое, так и диастолическое артериальное давление. Однако в группе больных, получавших лозартан, частота (23,8 на 1000 пациенто-лет) достижения первичной композитной конечной точки, которая включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, фатальные и нефатальные инфаркты миокарда, фатальные и нефатальные инсульты, была достоверно ниже, чем в группе больных с атенололом (27,9 на 1000 пациенто-лет; относительный риск 0,87; p = 0,021). При этом в ходе изолированного анализа неблагоприятных исходов, составляющих первичную композитную конечную точку, достоверные отличия были получены только для фатальных и нефатальных инсультов; в группе лозартана частота их развития была достоверно ниже по сравнению с группой, получавшей атенолол, p  = 0,001 (рис. 1).

Физиологический механизм антигипертензивного действия лозартана достаточно прост. Уже давно установлено, что развитие эссенциальной гипертензии сопровождается активацией ренин-ангиотензиновой системы. При этом ренин обеспечивает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I , а АПФ — превращение ангиотензина I в ангиотензин II . Последний, воздействуя на AT₁-рецепторы, вызывает спазм сосудов и способствует секреции альдостерона, который задерживает в организме ионы натрия и воду. Кроме того, ангиотензин II сам обладает сходным влиянием на водно-солевой обмен. В результате спазм сосудов наряду с увеличением объема циркулирующей крови вследствие задержки в организме воды приводит к развитию артериальной гипертензии. Применяя лозартан, мы устраняем влияние ангиотензина II на AT₁-рецепторы, что приводит к частичному уменьшению или полному устранению артериальной гипертензии.

Гипертрофия миокарда

В рамках исследования LIFE было проведено специальное субисследование, целью которого была оценка влияния лозартана на гипертрофию миокарда. В общей сложности под наблюдение попало 916 больных с эссенциальной гипертензией, у которых во время ЭКГ-скрининга обнаруживали признаки гипертрофии левого желудочка. Дизайн исследования сводился к тому, что всем больным в исходных условиях выполняли эхокардиографическое обследование (ЭхоКГ). После этого пациентов случайным образом делили на 2 группы: 457 больных получали лозартан, 459 — атенолол. Спустя 1, 2, 3, 4 и 5 лет больным повторяли ЭхоКГ, чтобы в динамике оценить изменения гипертрофии миокарда.

В результате было обнаружено, что уже спустя 1 год терапии лозартан вызывал достоверно более выраженное уменьшение индекса массы левого желудочка по сравнению с атенололом ( p = 0,009). Выявленные различия оставались достоверными и в последующие годы наблюдения. К концу исследования индекс массы левого желудочка в группе больных, принимавших лозартан, был снижен в значительно большей степени (–21,7 ± 21,8 г/м²), чем в группе пациентов, получавших атенолол (–17,7 ± 19,6 г/м²; p = 0,021). Описанная динамика индекса массы левого желудочка представлена на рис. 2.

Исследователи предполагают наличие нескольких механизмов, посредством которых лозартан может уменьшать гипертрофию левого желудочка. С одной стороны, лозартан уменьшает выраженность артериальной гипертензии, что способствует снижению массы левого желудочка. С другой стороны, в исследованиях in vitro было показано, что ангиотензин II — довольно мощный фактор роста и при воздействии на AT₁-рецепторы способствует гипертрофии кардиомиоцитов. В этих условиях назначение лозартана препятствует развитию эффектов ангиотензина II , что также ведет к уменьшению гипертрофии миокарда.

Атеросклероз

В настоящее время является доказанным факт, что ренин-ангиотензиновая система принимает участие в патогенезе атеросклероза. Об этом свидетельствует, в частности, высокая корреляция между выраженностью атеросклеротического повреждения крупных сосудов и уровнями АПФ, ангиотензина II и т.д. Однако точные механизмы, лежащие в основе атерогенных эффектов ренин-ангиотензиновой системы, до конца не выяснены.

Как бы там ни было, если ангиотензин II усиливает развитие атеросклероза, то вполне логично предположить, что лозартан может препятствовать этому процессу. Чтобы проверить предложенную гипотезу, в исследование включили 50 больных с гипертензией. Всего было сформировано 3 клинические группы: 1) контрольная группа — пациенты без лечения ( n  = 14); 2) группа больных, принимавших лозартан в дозе 50 мг/день ( n = 22); 3) группа больных, получавших эналаприл 5 мг/день или имидаприл 5 мг/день. За больными наблюдали в среднем 1 год.

В ходе исследования динамику атеросклероза оценивали по изменению толщины интимы-медии общей сонной артерии, измеренной до начала и после окончания лечения. Авторы не случайно остановили свой выбор именно на общей сонной артерии. Дело в том, что в более ранних исследованиях было показано, что выраженность атеросклероза в общей сонной артерии хорошо коррелирует с выраженностью атеросклероза в коронарных артериях. Таким образом, в настоящем исследовании тяжесть поражения общей сонной артерии позволяла косвенно судить о степени поражения сосудов сердца.

В результате проведенной работы удалось выяснить, что и лозартан, и ингибиторы АПФ уменьшали выраженность атеросклероза в общей сонной артерии, причем делали это с одинаковой эффективностью (рис. 3). Однако при терапии лозартаном наблюдалось достоверно меньшее количество побочных эффектов, например таких, как сухой кашель, что свидетельствует о лучшем профиле безопасности данного препарата. В итоге авторы приходят к выводу, что лозартан является лучшей альтернативой ингибиторам АПФ при лечении атеросклероза.

Сахарный диабет

Ожирение — один из факторов риска развития сахарного диабета (СД) 2-го типа — приводит к избыточному образованию ангиотензина II . Этот гормон, помимо артериальной гипертензии, приводит к развитию инсулинорезистентности — состоянию, при котором обычные уровни инсулина не способны обеспечить поступление глюкозы в ткани. В результате развивается гипергликемия. На первых порах поджелудочная железа компенсирует гипергликемию путем увеличения продукции инсулина (гиперинсулинемия). Однако вскоре β-клетки истощаются, и продукция инсулина существенно снижается (инсулинопения). Согласно имеющимся данным, угнетению функции β-клеток способствует также ангиотензин II .

Учитывая тот факт, что ангиотензин II вносит существенный вклад в развитие инсулинорезистентности и последующее угнетение функции βклеток, исследователи задали себе вполне правомерный вопрос: будет ли назначение блокаторов AT₁-рецепторов облегчать течение СД 2-го типа?

С целью изучения этой проблемы было проведено исследование, в которое включили 27 пациентов с СД 2-го типа, сопутствующей нефропатией и артериальной гипертензией. Одна группа наблюдения (14 больных) получала 100 мг лозартана один раз в день, другая (13 больных) — 10 мг амлодипина один раз в день. Амлодипин относится к блокаторам кальциевых каналов, не оказывает влияния на метаболизм глюкозы, вследствие чего и был выбран в качестве негативного контроля. Курс лечения составил 3 месяца. По окончании исследования сравнили показатели гомеостаза глюкозы и концентрацию белка в моче, измеренные до и после лечения.

В результате оказалось, что спустя 3 месяца терапии в группе больных, принимавших лозартан, по сравнению с группой, получавшей амлодипин, были достоверно ниже уровни глюкозы натощак, гликозилированного гемоглобина и содержание белка в моче. При выполнении теста на толерантность к глюкозе (пероральный прием 75 г глюкозы) на 30, 60, 90 и 120-й минуте уровень глюкозы в группе лозартана был достоверно ниже, в то время как в группе амлодипина он оставался на тех же цифрах, что и до лечения (рис. 4). Кроме того, в группе лозартана по окончании лечения были достоверно повышены концентрация С-пептида, индекс чувствительности к инсулину и отношение «инсулин/глюкоза».

Таким образом, применение лозартана в дозе 100 мг в течение 3 месяцев у больных с СД 2-го типа и нефропатией способствовало существенному улучшению показателя гомеостаза глюкозы, предположительно, за счет улучшения функционирования β-клеток и/или повышения чувствительности тканей к инсулину.

Каким образом лозартан усиливает высвобождение инсулина из β-клеток, не ясно. А вот в отношении усиления чувствительности тканей к инсулину накоплены кое-какие результаты. Например, в жировых клетках находится одна из разновидностей ядерных рецепторов — PPAR -γ. В ряде исследований было показано, что активация этих рецепторов сопровождается снижением инсулинорезистентности. Лозартан обладает средневыраженными липофильными свойствами, поэтому только в больших концентрациях (например, в дозе 100 мг) способен в достаточном количестве пройти через клеточную мембрану и связаться с PPAR -γ. Соответственно, это приведет к снижению инсулинорезистентности и нормализации гомеостаза глюкозы.

Интересно, что в исследовании LIFE было обнаружено, что прием лозартана больными с эссенциальной гипертензией, не страдающими СД 2-го типа, снижал риск развития данного заболевания в будущем на 25 %.

Подводя итоги, следует отметить, что на сегодняшний день не существует единого мнения о способности блокаторов AT₁-рецепторов нормализовать гомеостаз глюкозы. Одни исследования это положение подтверждают, другие — нет. Для того чтобы внести окончательную ясность в этот вопрос, необходимо провести крупное рандомизированное контролируемое исследование.

Нефропатия

То, что блокаторы AT₁-рецепторов уменьшают выраженность протеинурии, сопровождающей нефропатию, было замечено давно. Причем этот эффект сохраняется независимо от того, диабетическое или недиабетическое происхождение имеет протеинурия. В настоящее время основные дискуссии среди ученых посвящены поиску точных физиологических механизмов, посредством которых реализуется такое влияние блокаторов AT₁-рецепторов, а также поиску ответа на вопрос, в каких дозах должны быть использованы данные препараты для получения максимального антипротеинурического эффекта.

Например, при исследовании 50 больных с сахарным диабетом 1-го типа (СД 1-го типа) и обусловленной им нефропатией было обнаружено, что снижение артериального давления и максимальный антипротеинурический эффект достигались при назначении лозартана в дозе 100 мг/день. Это, к слову, максимальная суточная доза, установленная еще Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и принятая в том числе и в нашей стране.

В исследовании ROAD изучалась эффективность лозартана у 172 пациентов с недиабетической протеинурией. При этом доза препарата постепенно увеличивалась с 50 до 200 мг в день. В результате исследования было установлено, что у 57 % больных максимальное снижение протеинурии было достигнуто при употреблении лозартана в дозе 100 мг/день, у 14 % — в дозе 150 мг/день и у 11 % — в дозе 200 мг/день. Следовательно, в то время как у большей части пациентов максимальный антипротеинурический эффект достигается на допустимых, хотя и высоких дозах, у меньшей части больных аналогичный эффект может быть достигнут только при использовании доз, превышающих рекомендуемый максимум.

Авторы отмечают, что пока не выделены признаки, по которым можно было бы заранее определить, какая доза лозартана должна быть назначена пациенту, чтобы достичь максимального антипротеинурического эффекта. Поэтому предлагается такой подход: кратковременно всем больным назначать большие дозы лозартана. Если у конкретного больного протеинурия уменьшается, значит, ему нужны более высокие дозы препарата. Если уровень белка в моче не меняется, значит, нет необходимости в больших дозах лозартана. Такой маневр, по мнению исследователей, является вполне безопасным, поскольку не ведет к развитию побочных эффектов. А вот для того чтобы решить, что делать дальше, нужно проводить дополнительные клинические исследования. Можно ли проводить терапию лозартаном в дозах, превышающих 100 мг/день? Или, может быть, есть смысл комбинировать традиционную дозу лозартана с традиционной дозой ингибитора АПФ, что в сумме позволит достичь максимального антипротеинурического эффекта? Словом, требуются дополнительные исследования. Лучшее, что, наверное, можно посоветовать по состоянию на сегодняшний день, — при наличии протеинурии назначать лозартан в максимально возможной дозе — 100 мг/день.

Отдельно хочется обсудить случаи сочетания сахарного диабета и нефропатии. Считается, что при сочетании СД 1-го типа и нефропатии лучше все-таки назначать ингибиторы АПФ, а при сочетании СД 2-го типа и нефропатии — блокаторы AT₁-рецепторов. Выше было отмечено, что применение лозартана в дозе 100 мг/день в течение 3 месяцев способствовало снижению содержания белка в моче у больных с СД 2-го типа и нефропатией. В ряде других исследований было обнаружено, что лозартан снижал вероятность повышения сывороточного креатинина, частоты развития терминальной стадии почечной недостаточности и общей смертности у лиц с СД 2-го типа и нефропатией. Было подсчитано, что при данной патологии лозартан предотвращал появление 2–4 неблагоприятных исходов в пересчете на 100 лет терапии. Наконец, результаты всех исследований свидетельствуют о том, что лозартан является препаратом с хорошим профилем безопасности, а потому хорошо переносится больными.

Учитывая все вышеизложенное, сегодня блокаторы AT₁-рецепторов, включая лозартан, рассматривают в качестве препаратов первого выбора для лечения больных с СД 2-го типа и нефропатией различной степени тяжести.

Синдром Марфана

Синдром Марфана является наследственным заболеванием соединительной ткани, которое, в числе прочего, характеризуется прогрессивным расширением корня аорты, расслоением ее стенки и, как правило, гибелью больного. Не так давно было обнаружено, что расширение корня аорты связано с избыточными регуляторными влияниями трансформирующего фактора роста β (TGF -β).

Поскольку в ряде экспериментальных исследований было установлено, что блокаторы AT₁-рецепторов способны устранять влияния TGF -β, было выдвинуто предположение, что данная группа препаратов могла бы быть использована в терапии синдрома Марфана.

В исследование были включены 18 детей с синдромом Марфана, 17 из которых получали лозартан в течение 12–47 месяцев. Эффективность терапии блокаторами AT₁-рецепторов оценивали по изменению скорости увеличения диаметра корня аорты до и после лечения.

Оказалось, что до назначения блокаторов AT₁-рецепторов скорость расширения корня аорты составляла 3,54 ± 2,87 мм в год. После терапии лозартаном данный показатель снизился до 0,46 ± 0,62 мм в год, p  < 0,001 (рис. 5). Более того, в условиях лечения лозартаном снизилась скорость расширения синотубулярного соединения, также страдающего при синдроме Марфана ( p < 0,05).

Следовательно, блокаторы AT₁-рецепторов могут эффективно использоваться для замедления расширения аорты при синдроме Марфана, что, как ожидается, позволит продлить жизнь пациентам с данной патологией.

То ли еще будет…

Лозартан относится к молодому классу антигипертензивных соединений. Исходя из вышеизложенного материала, видно, что уже сегодня применение препарата вышло далеко за рамки только лишь эссенциальной гипертензии. А поскольку исследования лозартана продолжаются, то, по всей видимости, нужно ожидать появление показаний к его назначению в новых для данного препарата сферах применения. На фармацевтическом рынке лозартан представлен в виде не только оригинального препарата, но и многочисленных генериков, качество которых определяется прежде всего следованием стандартам GMP при их производстве. Среди них можно выделить препарат под торговым наименованием Лориста, производимый компанией КRКА, одним из общепризнанных лидеров в производстве генериков.