Журнал «» 1(3) 2009

Недостаточное снижение артериального давления (АД) в ночные часы в настоящее время является хорошо документированным фактором риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений [1]. Стратификация риска развития осложнений активно внедряется во все области медицины и определяет тактику ведения больных. Современные определения норм суточного мониторирования АД (СМАД) основываются не на математическом анализе распределения величин тех или иных параметров в здоровой популяции, а на определении тех критических значений, отклонение от которых ассоциируется с повышением или снижением риска развития осложнений. Именно такой подход является основой современных классификаций уровня АД (по данным клинических и амбулаторных измерений), но пока не применяется в отношении степени ночного снижения (СНС) АД [2].

Анализ международных данных, включающих результаты СМАД у здоровых людей и пациентов с артериальной гипертензией, свидетельствует, что, как правило, диастолическое АД (ДАД) снижается в большей мере, чем систолическое АД (САД) [3, 5]. Показано большое значение недостаточного снижения САД и ночной гипертензии по этому показателю для развития поражения органов-мишеней и прогноза сердечно-сосудистых осложнений [4, 5], однако практически отсутствует информация о соотношении ночного снижения САД и ДАД. Чаще всего используется определение нормального двухфазного ритма АД как степени ночного снижения САД более 10 % или СНС среднего АД более 10 %. Теоретически возможны 16 вариантов сочетаний суточного ритма САД и ДАД, определенных по традиционным качественным характеристикам, при этом в 12 случаях однозначная трактовка выраженности суточного ритма АД будет затруднена ввиду принадлежности САД и ДАД к разным качественным категориям [6]. Поэтому особое внимание привлекает группа пациентов с разнонаправленными (диспропорциональными) изменениями САД и ДАД в ночные часы, когда имеется ночная гипертензия по САД, а степень ночного снижения ДАД находится в пределах нормальных значений. Очевидно, что риск развития осложнений, сопряженный с нарушением двухфазного ритма САД, у этих пациентов усиливается еще и за счет увеличения пульсового АД (ПАД) в ночные часы по сравнению с дневными. Однако отрицательные значения суточного индекса (СИ) ПАД могут наблюдаться не только у пациентов с разнонаправленными ночными изменениями САД и ДАД, но и у людей, у которых двухфазные колебания этих показателей носят однонаправленный и формально нормальный характер: СИ САД — 10,2 %, СИ ДАД — 19,3 %, СИ ПАД — 6,1 %. Остается открытым вопрос влияния антигипертензивной терапии у больных с диспропорциональными суточными ритмами АД.

В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение влияния антигипертензивной терапии бета-блокатором небивололом и его комбинацией с антагонистом кальция лерканидипином на суточный ритм АД у больных гипертонической болезнью (ГБ), ассоциированной с инсулинорезистентностью (ИР).

Материалы и методы исследования

В условиях специализированного отделения гипертензии и заболеваний почек ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины» обследовано 64 больных ГБ II стадии (40 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 36 до 57 лет с инсулинорезистентностью (индекс HOMA > 2,77). Длительность артериальной гипертензии у больных составила 7,7 ± 0,7 года.

Критериями исключения являлись тяжелая неконтролируемая гипертензия, тяжелые заболевания печени, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия.

Больным проводили общепринятое клиническое обследование и антропометрию. Суточное мониторирование артериального давления проводили с использованием системы АВМР Meditech (Венгрия) с качественной и количественной обработкой полученных данных.

Состояние углеводного обмена оценивали у больных по уровню глюкозы крови и инсулина натощак и в условиях перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) [7]. Глюкозу крови определяли фотометрическим методом на аппарате КФК-2. Определение гиперинсулинемии проводили по уровню инсулина, который измеряли с помощью иммуноферментных наборов ELISA фирмы DRG (США). Коэффициенты инсулинорезистентности рассчитывали с помощью алгоритма НОМА (Homeostatic Model Assessment) [8, 9].

Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по СИ САД и ДАД с использованием традиционных критериев определения выраженности двухфазного ритма: тип dipper — СИ от 10 до 20 %, non-dipper — СИ от 0 до 10 %, night-peakers — СИ < 0 %, over-dipper — СИ > 20 %. Определенным суточный ритм АД считали в случае, если САД и ДАД имели одинаковые качественные характеристики. В противном случае суточный профиль считали неопределенным. Для оценки пропорциональности изменений САД и ДАД в ночные часы был рассчитан коэффициент пропорциональности — отношение модулей величин суточных индексов САД и ДАД. Если значения имели разный знак, то отношение вычитали из 1. Диспропорциональные ночные изменения САД и ДАД считали при значениях коэффициента 0–0,49.

Терапию 30 больных ГБ с ИР (I группа) проводили небивололом (Небилет, фирма Berlin-Chemie, Германия) в дозе 10 мг в сутки. Больным с недостаточным гипотензивным эффектом (II группа) при лечении небивололом (34 человека) назначали комбинированную терапию небивололом и лерканидипином (Леркамен, фирма Berlin-Chemie, Германия). Суточная доза лерканидипина составляла 10 мг. Продолжительность лечения — 12 недель.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 6,0. Данные представлены в виде М ± m. Различия между группами считали достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

По результатам СМАД, проведенного до лечения, выявлено, что у 34 % больных ГБ с ИР (22 человека) встречался диспропорциональный суточный ритм АД. Распределение пациентов при традиционной оценке выраженности двухфазного ритма АД выглядело следующим образом: тип dipper — 19 человек, non-dipper — 14, night-peakers — 4, over-dipper (СИ > 20 %) — 5 человек.

Использование жесткого определения качественной характеристики двухфазного ритма АД, учитывающего степень ночного снижения как САД, так и ДАД, подтвердило высокую частоту нарушений двухфазного ритма у больных ГБ с ИР. С другой стороны, была выявлена большая группа больных (34 %), у которых однозначная трактовка циркадных колебаний АД затруднена вследствие того, что ночные изменения САД и ДАД имеют разные качественные характеристики.

Под влиянием кардиоселективного бета-блокатора небиволола произошла нормализация средних величин САД и ДАД в дневное и ночное время. У 64 % целевые цифры АД (140/90 мм рт.ст. днем, 120/80 мм рт.ст. ночью) были достигнуты уже на 8–9-й неделе терапии. Важно отметить высокую гипотензивную эффективность препарата в отношении как систолического, так и диастолического АД вследствие сочетания бета-блокирующих и прямых вазодилатирующих свойств препарата [7].

Среднеинтегральные значения САД (24) и ДАД (24), исходно составившие 162,4 ± 5,0 и 99,2 ± 2,6 мм рт.ст., снизились до 140,5 ± 2,1 и 86,7 ± 2,7 мм рт.ст. (в обоих случаях p < 0,001) (табл. 1). ЧСС в среднем за сутки уменьшилась на 10,5 ± 1,2 уд/мин (р < 0,001).

САД и ДАД в дневное время достоверно уменьшились (ΔСАД (Д) = –23,1 ± 2,9 мм рт.ст., D ДАД (Д) = –13,6 ± 1,7 мм рт.ст., в обоих случаях р < 0,001). В ночное время наблюдалось достоверное снижение САД (с 155,6 ± 4,2 до 137,5 ± 3,1 мм рт.ст. (р < 0,001) и ДАД (с 94,1 ± 1,5 до 80,5 ± 2,3 мм рт.ст. (p < 0,001).

Особенностью влияния небиволола на среднеинтегральные показатели СМАД явилась большая эффективность в отношении дневных параметров САД и ДАД. Полученные результаты можно объяснить тем, что бета-блокаторы оказывают выраженное влияние на симпатоадреналовую систему, высокая активность которой приходится на утренние и дневные часы [7].

Кроме того, в результате лечения уменьшилась степень нагрузки давлением — достоверно уменьшился индекс времени (ИВ) САД и ДАД в дневные и ночные часы. Так, 24-часовые значения ИВ CАД снизились на 48,1 ± 1,5 %, ИВ ДАД — на 35,1 ± 2,4 % (в обоих случаях p < 0,001) (табл. 2).

Более выраженный эффект небиволола в отношении ИВ, очевидно, связан с тем, что его параметры выявили наиболее высокие значения отклонения от нормы. А так как действие любого препарата оказывает более выраженный эффект на наиболее измененный параметр, наибольшая динамика в лечении отмечена для показателей нагрузки давлением. Обращает на себя внимание, что дневная динамика ИВ превышала его ночную динамику, что совпадает с результатами, полученными в отношении средних значений САД и ДАД.

Небиволол достоверно снижал вариабельность как САД, так и ДАД (табл. 3). САД (Д) у больных ГБ с ИР снизилось с 17,4 ± 0,5 до 13,3 ± 0,8 мм рт.ст. (p < 0,05), ДАД (Д) — с 16,5 ± 0,9 до 12,5 ± 0,9 мм рт.ст. (p < 0,05). Обращает на себя внимание, что и в отношении вариабельности САД и ДАД отмечен более выраженный эффект небиволола в дневные часы по сравнению с ночными. Снижение вариабельности АД у больных ГБ с ИР объясняется влиянием препарата на активность симпато-адреналовой и рениновой систем, участвующих в формировании вариабельности.

Лечение небивололом привело к увеличению степени ночного снижения САД и ДАД у больных с типом non-dipper до нормальных значений: с 6,5 ± 0,9 / 5,2 ± 1,3 до 11,3 ± 1,8 / 10,4 ± 1,2 % (p < 0,05). У больных с типом night-peaker наблюдалось изменение знака СНС АД с отрицательного на положитель ный (с –4,5 ± 0,8 / –3,3 ± 0,7 до 3,2 ± 0,9 / 3,0 ± 0,6 %, p < 0,001), не достигавшей при этом нормальных значений.

У больных с типом over-dipper небиволол вызывал снижение СНС САД и ДАД (с 27,5 ± 1,9 / 24,5 ± 2,1 до 20,4 ± 2,4 / 19,2 ± 3,5 % (p < 0,05).

У больных с диспропорциональным суточным ритмом АД (ночная систолическая артериальная гипертензия, а степень ночного снижения ДАД в пределах нормальных значений: СИ САД — 7,2 %, СИ ДАД — 10,6 %) лечение небивололом приводило к увеличению выраженности двухфазного ритма за счет роста СИ САД до 10 %.

Стабильность эффекта снижения АД в течение интервала между приемами небиволола оценивали с помощью отношения остаточного эффекта к его пиковому действию — коэффициента Т/P. У больных ГБ с ИР значения этого коэффициента для САД — 60,2 ± 2,7 %, для ДАД — 59,5 ± 3,0 % в суточной дозе 10 мг.

На фоне лечения небивололом уровни глюкозы как натощак, так и через 2 часа на фоне ПГТТ не изменились. При этом отмечалось достоверное снижение концентрации инсулина в крови натощак и индекса НОМА. Положительное влияние на углеводный обмен и инсулинорезистентность является демонстрацией того, что вазодилататорная активность современного бета-блокатора небиволола благодаря NO-высвобождающим свойствам обеспечивает преимущество применения у пациентов с метаболическими нарушениями.

Изложенные выше данные дают основание утверждать, что гипотензивный эффект небиволола у больных ГБ с ИР наблюдался как в дневное, так и в ночное время, при этом САД и ДАД в большей степени снижалось в период дневной активности. К благоприятным сторонам действия небиволола относится наблюдавшееся на фоне лечения снижение среднесуточной и дневной вариабельности САД и ДАД. Лечение небивололом приводило к увеличению количества «дипперов» с 29 до 60 %. Изучение клинической эффективности путем определения коэффициента Т/Р показало, что небиволол в суточной дозе 10 мг является достаточно эффективным антигипертензивным препаратом у больных ГБ с ИР.

При комбинированной терапии небивололом и лерканидипином, которая назначалась больным с недостаточным антигипертензивным эффектом небиволола, выявлена более высокая антигипертензивная эффективность у больных ГБ с ИР по сравнению с монотерапией небивололом (табл. 4).

В отличие от монотерапии небивололом при комбинированной терапии небивололом и лерканидипином отмечено равномерное влияние на САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы, то есть наблюдалась не столь выраженная асимметрия ночного и дневного эффектов, как при лечении небивололом. Эти данные свидетельствуют о различных механизмах действия этих препаратов на суточный профиль АД.

Комбинированная терапия небивололом и лерканидипином привела к статистически более значимому уменьшению показателей нагрузки давлением (табл. 5) у больных ГБ с ИР по сравнению с монотерапией небивололом. Индекс времени САД (24) уменьшился на 57,2 ± 11,1 % (р < 0,01), индекс времени ДАД (24) уменьшился на 42,2 ± 9,4 % (p < 0,001).

Комбинация небиволола и лерканидипина достоверно снижала вариабельность как САД, так и ДАД (табл. 6). Обращает на себя внимание, что по сравнению с монотерапией небивололом, при которой более выраженный эффект отмечен в отношении вариабельности САД и ДАД в дневные часы, чем в ночные, комбинированная терапия приводила к равномерному снижению вариабельности АД как ночью, так и днем.

Число больных с диспропорциональным ночным изменением САД и ДАД, приводящим к росту ПАД в ночные часы, в динамике комбинированной терапии небивололом и лерканидипином достоверно снизилось (p < 0,05). Так, число больных с высоким ПАД в динамике лечения уменьшилось с 18 до 7 человек.

Комбинированное лечение небивололом и лерканидипином приводило к снижению степени и скорости утреннего подъема АД, что является независимым фактором риска сердечно-сосудистых катастроф в этот период времени. Так, степень утреннего подъема САД изменилась с 45,4 ± 3,8 до 28,5 ± 3,2 мм рт.ст. (p < 0,001), ДАД — с 33,7 ± 2,9 до 21,3 ± 3,0 мм рт.ст. (p < 0,01); скорость утреннего подъема САД — с 12,7 ± 1,1 до 7,5 ± 0,8 мм рт.ст./ч (p < 0,001), ДАД — с 9,8 ± 1,0 до 6,2 ± 0,9 мм рт.ст./ч (p < 0,05). Эти особенности комбинированной терапии позволяют при однократном применении обеспечить контроль АД в течение 24 часов, что важно для предупреждения утренних пиков повышения АД и обусловленных ими сердечно-сосудистых осложнений.

На фоне комбинированной терапии небивололом и лерканидипином также отмечалось недостоверное снижение уровня глюкозы натощак через 2 часа на фоне ПГТТ и достоверное снижение инсулина и индекса НОМА. В данной комбинации следует отметить более весомый вклад небиволола в улучшение ситуации с углеводным обменом благодаря вазодилатации, улучшению кровообращения и усилению утилизации глюкозы.

Таким образом, у больных ГБ с ИР комбинированное лечение небивололом и лерканидипином вызывало достоверное изменение показателей АД как в дневное, так и в ночное время. На статистически значимую величину снизились и показатели нагрузки давлением, что, как указывалось выше, имеет с клинической точки зрения благоприятное значение, свидетельствуя об уменьшении времени повышенного АД в течение суток. Анализ вариабельности АД показал, что под влиянием небиволола и лерканидипина происходило изменение этого показателя как в дневные, так и в ночные часы, в отличие от монотерапии небивололом. Достоверно снижались уровни систолической и диастолической нагрузки гипертоническими величинами в ночные и дневные часы, при этом более выраженное снижение систолической нагрузки гипертоническими величинами отмечено при монотерапии небивололом, диастолической — при комбинированной терапии небивололом и лерканидипином, что наиболее значимо для снижения риска повреждения органов-мишеней.

Выводы

1. Терапия небивололом у больных с диспропорциональным суточным ритмом АД (СИ САД — 7,2 %, СИ ДАД — 10,6 %) приводила к увеличению выраженности двухфазного ритма за счет роста СИ САД до 10 %. Гипотензивный эффект небиволола наблюдался как в дневное, так и в ночное время, при этом САД и ДАД в большей степени снижалось в период дневной активности.

2. В изучаемых группах наблюдалось достоверное снижение уровней систолической и диастолической нагрузки гипертоническими величинами в ночные и дневные часы, при этом более выраженное снижение систолической нагрузки гипертоническими величинами отмечено при монотерапии небивололом, диастолической — при комбинированной терапии небивололом и лерканидипином, что наиболее значимо для снижения риска повреждения органов-мишеней.

3. На фоне лечения небивололом уровни глюкозы как натощак, так и через 2 часа на фоне ПГТТ не изменились. При этом отмечалось достоверное снижение концентрации инсулина в крови натощак и индекса НОМА. На фоне комбинированной терапии небивололом и лерканидипином отмечалось недостоверное снижение уровня глюкозы натощак через 2 часа на фоне ПГТТ и достоверное снижение инсулина и индекса НОМА.