Журнал «Здоровье ребенка» 1(16) 2009

Температура тела регулируется термочувствительными нейронами, локализующимися в преоптическом и переднем гипоталамусе. Эти нейроны отвечают за изменения температуры тела так же, так невральные соединения с холодовыми и тепловыми рецепторами, локализующимися в коже и мышцах. Терморегулирующие ответы весьма разнообразны, реализуются с помощью различных механизмов и включают направление тока крови в сосудистом русле кожи, увеличение или снижение выделения пота, регуляцию объема внеклеточной жидкости (через аргинин-вазопрессин) или поведенческие реакции, такие как поиск тепла или прохладной окружающей температуры. В норме существует циркадный температурный ритм или дневные вариации температуры тела в регулируемых пределах. Более низкая температура тела наблюдается в утренние часы и приблизительно на 1 °С выше во второй половине дня и ближе к вечеру.

Лихорадка представляет собой контролируемое увеличение температуры тела через механизмы, регулирующие нормальную температуру. Разница заключается в том, что «термостат» тела перезапущен на высокую температуру. В зависимости от того, какое заболевание сопровождает лихорадка (инфекционным, заболеванием соединительной ткани, злокачественным процессом), запускаются регулирующие механизмы в ответ на эндогенные пирогены, которые, в свою очередь, запускают выработку цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 1β и ИЛ-6, туморнекротизирующий фактор α, β-интерфероны и интерферон-γ. Стимулированные лейкоциты и другие клетки продуцируют липиды, которые также служат эндогенными пирогенами. Наиболее хорошо исследован липидный медиатор — простагландин Е2. Большинство эндогенных пирогенных молекул слишком велики и поэтому не проникают через гематоэнцефалический барьер. Однако вблизи гипоталамуса функции гематоэнцефалического барьера недостаточны, что позволяет нейронам контактировать с циркулирующими факторами через сеть капилляров.

Микробы, микробные токсины и другие продукты жизнедеятельности микроорганизмов относятся к наиболее частым экзогенным пирогенам, которые при попадании в организм стимулируют функции макрофагов и других клеток к продукции эндогенных пирогенов, ведущих к лихорадке. Эндотоксин может прямо влиять на терморегуляцию в гипоталамусе и стимулировать выделение эндогенных пирогенов. Некоторые субстанции, образующиеся в организме, не являются пирогенами, но способны стимулировать образование эндогенных пирогенов. Такие субстанции включают комплексы «антиген — антитело» в присутствии комплемента, а также компоненты комплемента, продукты деятельности лимфоцитов, желчные кислоты и метаболиты андрогенных стероидов. Лихорадка может быть следствием инфекций, вакцинации, воздействия биологических агентов (гранулоцит — макрофаг — колониестимулирующий фактор, интерфероны, интерлейкины), тканевых повреждений (инфаркт, легочная эмболия, травма, внутримышечные инъекции, ожоги), злокачественных заболеваний (лейкемия, лимфома, метастазирующие заболевания), приема некоторых лекарств (лекарственная лихорадка, кокаин, амфотерицин В), диффузных болезней соединительной ткани, ревматических заболеваний (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), гранулематозных заболеваний (саркоидоз), эндокринных (тиреотоксикоз, феохромоцитома), метаболических нарушений (уремия, подагра), генетических нарушений (семейная средиземноморская лихорадка) и других неизвестных и недостаточно изученных причин.

Увеличение температуры тела в ответ на попадание микроорганизмов представляет ответную реакцию, которая наблюдается у рептилий, рыб, птиц, и млекопитающих. У человека увеличение температуры тела сопровождается снижением репродукции микроорганизмов и увеличением воспалительного ответа. Большинство существующих на сегодняшний день доказательств свидетельствует о том, что лихорадка является адаптационным ответом и должна лечиться только в выборочных ситуациях.

Клинические проявления

Хотя характер температурной кривой сам по себе не часто полезен в постановке специфического диагноза, наблюдение за лихорадкой может обеспечить врача полезной информацией. В основном однократный изолированный пик не ассоциируется с инфекционным заболеванием. Такой пик может наблюдаться при парентеральном введении препаратов крови, лекарств, некоторых процедурах или манипуляциях с катетером при инфицированной поверхности кожи. Температура, превышающая 41 °С, редко обусловлена инфекционной причиной. Очень высокая лихорадка (> 41 °С) — это чаще всего лихорадка центрального генеза (в результате дисфункции ЦНС, при которой вовлекается гипоталамус), злокачественная гипертермия, лекарственная лихорадка, лихорадка в результате перегревания.

Температура ниже нормальной (< 36 °C ) чаще всего связана с воздействием холода, гипотиреозом, передозировкой антипиретиков.

Интермиттирующая, или перемежающаяся, лихорадка (суточные колебания t° max и t° min не менее 1 °С, но минимальная температура тела никогда не снижается до нормальных величин) определяется как гектическая или может быть обусловлена сепсисом. Сохраняющаяся стойкая лихорадка относится к персистирующей, и колебания t° не превышают 0,5 °С в день. При ремиттирующей (послабляющей) лихорадке колебания t° превышают 0,5 °С в течение дня, но она не возвращается к норме. Рецидивирующая (возврат ная) лихорадка разделяется интервалами нормальной температуры, например, при трехдневной малярии лихорадка наблюдается в 1-й и 3-й дни (Plasmodium vivax), четырехдневной — в 1-й и 4-й дни (Plasmodium malariae). Двухфазный характер лихорадки типа «двугорбого верблюда» указывает на наличие одного заболевания с двумя определенными периодами лихорадки более 1 недели. Классический пример — полиомиелит. Двухфазная лихорадка также наблюдается при лептоспирозе, лихорадке Денге, желтой лихорадке, африканской геморрагической лихорадке.

Зависимость частоты сердечных сокращений от температуры тела может быть достаточно информативной. Относительная тахикардия, когда пульс повышается пропорционально температуре тела, обычно наблюдается при неинфекционных заболеваниях или инфекциях, при которых токсин определяет клинические проявления. Относительная брадикардия (диссоциация пульса и температуры), когда пульс остается низким при лихорадке, предполагает лекарственную лихорадку, тиф, бруцеллез, лептоспироз. Брадикардия при лихорадке может быть также результатом нарушения проводимости при вовлечении сердца при острой ревматической лихорадке, болезни Лайма, вирусном миокардите, инфекционном эндокардите.

Большинство инфекций ведут к различным повреждениям, вызывающим воспалительный ответ и последующее выделение эндогенных пирогенов. Назначение этиотропной антимикробной терапии может вести к быстрой элиминации бактерий. Однако если тканевое повреждение выраженно, воспалительный ответ и лихорадка могут продолжаться в течение нескольких дней после эрадикации всех микробов.

Лихорадка возникает при различных инфекционных заболеваниях с широким спектром степени тяжести. У здоровых детей доброкачественные фебрильные заболевания включают вирусные инфекции (риниты, фарингиты, пневмонии), бактериальные заболевания (средний отит, фарингит, импетиго), которые обычно хорошо отвечают на антибактериальную терапию и не являются жизнеугрожающими. К группам риска относятся дети раннего возраста, с хроническими заболеваниями, иммунодефицитными состояниями. Некоторые бактериальные инфекции, такие как сепсис, менингит, пневмония, пиелонефрит, если не лечатся, то могут иметь тяжелое течение и неблагоприятные исходы.

Лихорадка без определенного фокуса обычно представляет диагностическую дилемму для педиатров, особенно у детей первых 1,5–2 лет жизни, создавая трудности в дифференциации между серьезными бактериальными инфекциями и вирусными заболеваниями.

Лихорадка у детей в возрасте до 3 месяцев всегда предполагает наличие серьезного бактериального заболевания (сепсис, менингит, инфекция мочевых путей, гастроэнтериты, остеомиелит, отит, омфалит, мастит и др.). Бактериемия может быть обусловлена стрептококком группы В, Listeria monocytogenes, Salmonella spp., Esherichia coli, Neisseria meningitis, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae тип B, Staphylococcus aureus. Детей в возрасте до 3 месяцев с лихорадкой, симптомами интоксикации необходимо госпитализировать, провести исследование культуры крови, мочи, ликвора и немедленно начать парентеральную антимикробную терапию. В отличие от бактериальных инфекций вирусные заболевания, как правило, имеют сезонный характер.

Независимо от возраста лихорадка, сопровождающаяся петехиальной сыпью, указывает на высокий риск жизнеугрожающих бактериальных инфекций. 8–10 % больных с лихорадкой и петехиями имели тяжелые бактериальные инфекции, 7–10 % — менингококковый сепсис или менингит. Заболевание, вызванное H.influenzae типа B, также может протекать с лихорадкой и петехиальной сыпью. Тактика лечения включает госпитализацию, исследование культуры крови и ликвора и назначение соответствующей антимикробной терапии.

Многие врачи используют термин «лихорадка неясного генеза» у больных, поступающих для обследования и не имеющих очевидной инфекции или неинфекционного диагноза. У большинства этих детей появление дополнительных симптомов через относительно короткий промежуток времени делает очевидной инфекционную природу заболевания. Поэтому данный термин чаще используется у больных с лихорадкой, которая не идентифицируется после 3 недель в амбулаторных условиях или после 1 недели пребывания в стационаре.

Причинами так называемой лихорадки неясного генеза могут быть инфекционные процессы и заболевания соединительной ткани (аутоиммунные и ревматические). Необходимо исключить неопластический процесс. Большинство случаев лихорадки неизвестной или нераспознанной природы являются результатом атипичного течения обычных заболеваний. Так как в начале может не быть клинических и лабораторных признаков определенного заболевания, диагноз в некоторых случаях ставится только после продолжительного наблюдения. К причинам лихорадки неясного генеза при более детальном обследовании относили сальмонеллез, туберкулез, сифилис, болезнь Лайма, атипичное затяжное течение обычных вирусных заболеваний, инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусную инфекцию, гепатит, гистоплазмоз. Воспалительные заболевания кишечника, ревматическая лихорадка, болезнь Кавасаки также могут быть причиной лихорадки неясного генеза. В этих случаях рекомендуется повторное обследование больного через определенный промежуток времени.

У детей младше 6 лет лихорадку неясного генеза связывают с инфекцией респираторного или урогенитального тракта, локализованной инфекцией (абсцесс, остеомиелит), ювенильным ревматоидным артритом, редко лейкемией. У подростков более вероятен туберкулез, воспалительный процесс в кишечнике, аутоиммунный процесс, лимфома. Необходимо избегать эмпирического назначения антибактериальных препаратов. В неясных случаях может потребоваться госпитализация для рентгенологического и лабораторного обследования, более внимательного наблюдения, временного облегчения тревожного состояния ребенка и родителей. После полной адекватной оценки антипиретики могут быть показаны для контролирования лихорадки и симптоматической терапии.

Лихорадка меньше 38–38,5 °С у ранее здоровых детей в основном не требует лечения. При превышении этого уровня самочувствие больных ухудшается, и назначение антипиретиков способствует улучшению состояния. Антипиретики в основном не изменяют течение инфекционных заболеваний у нормальных детей и имеют симптоматический характер. Продукция тепла, сочетающаяся с лихорадкой, увеличивает потребление кислорода, продукцию двуокиси углерода и сердечный выброс. Таким образом, лихорадка может ухудшить сердечную недостаточность у больных с заболеванием сердца или хронической анемией (например, при серповидно-клеточной анемии), легочную недостаточность у больных с хронической патологией легких и нарушения метаболизма у детей с диабетом, врожденными нарушениями обмена. Более того, у детей между 6 мес. и 5 годами увеличивается риск фебрильных судорог, а у детей с идиопатической эпилепсией заболевание с фебрильной лихорадкой может способствовать увеличению частоты судорог. Антипиретики назначаются у больных высокого риска, т.е. имеющих хронические сердечно-легочные заболевания, обменные, неврологические заболевания, и детям с высоким риском развития фебрильных судорог. Гиперпирексия (> 41 °С) ассоциируется с тяжелыми инфекциями, гипоталамическими нарушениями, кровоизлияниями в центральную нервную систему и всегда требует жаропонижающих средств.

При выборе жаропонижающих средств для детей особенно важно ориентироваться на препараты с наименьшим риском возникновения побочных эффектов. В настоящее время только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств [1–3]. Ацетаминофен, аспирин и ибупрофен — ингибиторы гипоталамической циклооксигеназы (ЦОГ), ингибирующие синтез ПГЕ-2. Эти препараты считаются эквивалентными эффективными антипиретиками. Так как аспирин ассоциируется с синдромом Рея у детей и подростков, то его не рекомендуется использовать для лечения лихорадки. Парацетамол и ибупрофен можно назначать детям с первых месяцев жизни (с 3-месячного возраста). Рекомендованные разовые дозы: парацетамол — 10–15 мг/кг, ибупрофен — 5–10 мг/кг. Повторное использование антипиретиков возможно не ранее чем через 4–5 часов, но не более 4 раз в сутки.

Необходимо отметить, что механизм действия этих препаратов несколько различен. Парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень незначительным противовоспалительным действием, так как блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС и не обладает периферическим действием, метаболизируется системой цитохрома Р-450. Задержка выведения препарата и его метаболитов может отмечаться при нарушении функций печени и почек. При наличии у ребенка недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы назначение парацетамола может вызвать гемолиз эритроцитов, лекарственную гемолитическую анемию.

Ибупрофен обладает выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. Ибупрофен эффективен при лихорадке так же, как и парацетамол [4–6]. В ряде исследований показано, что жаропонижающий эффект ибупрофена в дозе 7,5 мг/кг выше, чем у парацетамола в дозе 10 мг/кг и ацетилсалициловой кислоты в дозе 10 мг/кг [7]. Ибупрофен блокирует ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления (периферический механизм), что и обусловливает его антипиретический и противовоспалительный эффект. В результате уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы, в том числе и ИЛ-1 (эндогенного пирогена). Снижение концентрации ИЛ-1 также способствует нормализации температуры. Болеутоляющее действие ибупрофена определяется как периферическим, так и центральным механизмом, что позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, боли при тонзиллитах, острых средних отитах, зубной боли [8]. Показанием к назначению ибупрофена является также гипертермия после иммунизации.

Из-за высокой токсичности амидопирин был исключен из номенклатуры лекарственных препаратов. Резко ограничено использование анальгина во многих странах мира в связи риском развития агранулоцитоза. В ургентных ситуациях, таких как гипертермический синдром, острые боли в послеоперационном периоде и другие, не поддающихся иной терапии, допустимо парентеральное использование анальгина и метамизолсодержащих препаратов.

Сравнение в двойных слепых рандомизированных исследованиях при многократном использовании дозы жаропонижающих средств показало, что частота неблагоприятных явлений сходна при применении ибупрофена и парацетамола (8–9 %) [3]. Результаты крупного рандомизированного исследования более 80 тысяч детей показали, что при использовании ибупрофена по сравнению с парацетамолом не повышается риск госпитализации, связанной с желудочно-кишечными кровотечениями, почечной недостаточностью или анафилаксией. При использовании ибупрофена и парацетамола у детей с бронхиальной астмой [3] показано, что применение ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном не увеличивает риск бронхоспазма у детей с бронхиальной астмой, не имеющих указания на непереносимость аспирина, что свидетельствует об относительной безопасности ибупрофена у детей с бронхиальной астмой.

По данным экспертов СК «МАКС» (г. Владимир), наиболее часто в педиатрической практике используются парацетамол и ибупрофен (табл. 1).

Мы использовали Нурофен для детей (ибупрофен) у 95 детей в возрасте от 3 мес. до 10 лет. Показанием служила лихорадка при ОРЗ, остром среднем отите, тонзиллофарингите, обструктивном бронхите, бронхиолите, пневмонии. 43 ребенка первых трех лет жизни были госпитализированы в областную детскую больницу по тяжести состояния. У 20 детей ОРЗ протекало на фоне бронхиальной астмы легкой и средней тяжести без указаний на аспириновую непереносимость, у 37 детей диагностирован обструктивный бронхит, бронхиолит. Среднее значение исходной аксиллярной температуры составляло 39,1 ± 0,6 °С. Нурофен для детей назначался из расчета 5 мг/кг, в первые сутки — 3–4 раза, вторые сутки — 2–3 раза; третьи сутки и далее — по показаниям. Большинству детей препарат назначали не более 2 дней. Через 40–60 мин после приема препарата температура снижалась до 37,9 ± 0,4 °С, через 90–120 мин — до 37,3 ± 0,5 °С. Нежелательные явления отмечали у 2 детей в виде аллергической сыпи, у 1 ребенка — боли в животе, усиления или провокации бронхоспазма не отмечено ни в одном случае. У 6 детей эффект от приема ибупрофена был минимальным и кратковременным: 2 детям назначен диклофенак, у 4 других использовалась литическая смесь парентерально. Препарат оценивали как эффективный 90,7 % врачей и 93,7 % родителей.

У 84 больных при кратковременном использовании ибупрофена и парацетамола не повышлтся риск развития токсических изменений со стороны почек [3]. Повышение уровня азота мочевины и креатинина встречается у детей, исходно имевших риск развития осложнений со стороны почек в связи с соответствующими заболеваниями (почечная недостаточность, врожденная сердечная недостаточность, печеночная дисфункция) или выраженной клинической картиной дегидратации.

Таким образом, при использовании антипиретиков необходимо четко учитывать показания с выявлением причин лихорадки, возрастную дозу, преморбидный фон.