Газета «Новости медицины и фармации» 5-6(272-273) 2009

В соответствии с современными представлениями о лечении пациентов с артериальной гипертензией (АГ) при решении вопроса о назначении медикаментозной терапии необходимо учитывать не только величину повышения артериального давления (АД), но и степень сердечно-сосудистого риска, которая определяется наличием факторов риска (ФР) и самих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также поражением органов-мишеней (ПОМ).

Безусловно, и это является доказанным фактом, основная польза от медикаментозной терапии при АГ связана с непосредственным снижением АД. При одинаковом снижении АД существенных различий в результатах применения представителей разных классов антигипертензивных препаратов в отношении развития смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий не отмечается.

В рекомендациях Европейского общества артериальной гипертензии (ЕОАГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) 2007 г. [1] особо подчеркивается, что многочисленные плацебо-контролируемые исследования, а также исследования по сравнению различных препаратов для снижения АД показали, что уменьшение сердечно-сосудистого риска наблюдается при использовании 5 классов антигипертензивных средств: тиазидных диуретиков, бета-блокаторов (ББ), антагонистов кальция (АК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА).

В то же время в последнее время стало очевидным, что существуют и АД-независимые эффекты антигипертензивных препаратов, что не может не учитываться при выборе антигипертензивного средства. Следует принимать во внимание следующие обстоятельства: предшествующий опыт лечения разными классами препаратов, влияние препаратов на ФР ССЗ, наличие ПОМ и ССЗ, которые предпочтительно лечить определенными классами медикаментозных антигипертензивных средств, наличие других заболеваний и состояний, которые могут являться противопоказанием к назначению определенных препаратов, возможность взаимодействия антигипертензивных средств с другими лекарствами, применяющимися у больного, а также стоимость лечения, которая, однако, не является определяющей. Иными словами, необходимо осуществлять индивидуализированный подход к назначению препарата для лечения АГ с учетом всех особенностей состояния пациента.

Результаты клинических исследований, проведенных за последние годы по правилам доказательной медицины, позволили установить ситуации преимущественного классового выбора препаратов (табл. 1).

Индивидуализированный учет наличия ФР, ПОМ и ассоциированных заболеваний и состояний позволяет выделять больных высокого и очень высокого риска. Так, в рекомендациях ЕОАГ и ЕОК 2007 г. приводятся категории, которые относятся к группам высокого и очень высокого риска. К ним относят высокую степень повышения АД, наличие изолированной систолической АГ (ИСАГ), наличие хотя бы одного ПОМ, сочетание нескольких факторов риска ССЗ, сахарный диабет (СД), метаболический синдром (МС), ишемическую болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, поражения почек и др. Все эти состояния, по мнению российских и европейских экспертов, не только требуют немедленного назначения антигипертензивных препаратов, но и серьезно меняют подход к терапии. Важнейшими из особенностей лечения пациентов с АГ высокого и очень высокого риска следует считать необходимость начала медикаментозного лечения не только при наличии АГ, но и при высоком нормальном АД (130–139/85–89 мм рт.ст.), а также целесообразность достижения у них целевого АД < 130/80 мм рт.ст., что доказано при проведении контролируемых исследований.

Эти данные позволяют сделать вывод о том, что в ситуациях высокого и очень высокого риска, то есть при всех ПОМ, большинстве ССЗ и других состояниях, поражениях почек, СД, МС, предпочтительно назначение ИАПФ или БРА, являющихся блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Хорошо известно, что РААС играет важнейшую роль в реализации этапов сердечно-сосудистого континуума. Возникновение и прогрессирование АГ, формирование атеросклеротической бляшки, ее дестабилизация, развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), сосудистого ремоделирования, нефропатии, аритмий, сердечной недостаточности и др. непосредственно связаны с активацией РААС. В связи с этим использование блокаторов РААС при АГ не только является патогенетически оправданным вмешательством для снижения АД, но и оказывает благоприятное влияние в целом на компоненты, определяющие у пациентов степень сердечно-сосудистого риска.

Место ингибиторов АПФ в лечении АГ

Наиболее длительную историю применения при АГ, наибольший опыт использования их практическими врачами имеют ИАПФ. Доказательная база эффективности, безопасности ИАПФ и их положительного влияния на прогноз при лечении пациентов с АГ также является наиболее солидной. Выделяют следующие сердечно-сосудистые эффекты ИАПФ: системную артериальную вазодилатацию без развития рефлекторной тахикардии, венозную вазодилатацию, предотвращение дилатации желудочков сердца, обратное развитие ГЛЖ и утолщение артериальной стенки, коронарную вазодилатацию, подавление реперфузионных желудочковых аритмий, уменьшение задержки натрия и воды, увеличение содержания калия и др. В связи с этим практически во всех современных рекомендациях по лечению заболеваний, ассоциированных с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности, содержатся предложения по использованию ИАПФ [2]. Так, в рекомендациях ЕОК 2005 г. по лечению пациентов с хронической сердечной недостаточностью предлагается у пациентов со сниженной сократительной функцией ЛЖ (функция выброса < 40–45 %) с наличием или отсутствием симптомов в качестве препаратов первой линии рекомендовать ИАПФ. Рекомендуется проводить титрацию ИАПФ до достижения доз, которые продемонстрировали свою эффективность в крупных контролируемых исследованиях сердечной недостаточности (СН), и констатируется тот факт, что ИАПФ улучшают выживаемость, симптоматику, функциональную способность и ремоделирование ЛЖ, а также снижают количество госпитализаций у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией ЛЖ. В рекомендациях ЕОК по лечению СД, предиабета и ССЗ 2007 г. предлагается в состав антигипертензивной терапии у пациентов с СД включать блокаторы РААС. Особо отмечается, что добавление ИАПФ к другим видам лечения позволяет снизить риск возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД и ИБС. Пациентам после инфаркта миокарда рекомендуется раннее назначение ИАПФ, так как в этом случае снижается частота повторного инфаркта и смерти (положительные эффекты связаны со свойствами данных препаратов, а также с небольшим снижением АД).

Снижение АД при применении ИАПФ достигается как за счет блокады образования ангиотензина II, так и за счет повышения уровня брадикинина, что наряду с другими причинами объясняет тот факт, что эти препараты являются эффективными антигипертензивными агентами у большинства пациентов с АГ независимо от того, нормальный, повышенный или пониженный уровень ренина у них имеется. Важно и то, что в дополнение к прямому вазоконстрикторному действию ангиотензина II он повышает уровень пресинаптического высвобождения норадреналина, и поэтому ИАПФ несколько снижают симпатическую активность.

Все это привело к тому, что данный класс препаратов чаще всего используется при лечении пациентов с АГ в России. По результатам первого российского фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР [3] ИАПФ занимают первое место в структуре применяемых антигипертензивных средств (32,2 % назначений).

Выбор препарата из группы ИАПФ должен основываться на результатах проведенных исследований и тех жестких требованиях, которые предъявляются к медикаментозному антигипертензивному средству. Так, в настоящее время рекомендуется использовать только препараты с продолжительностью гипотензивного эффекта не менее 24 ч, причем предпочтение должно отдаваться препаратам, эффективно действующим на протяжении более суток. Эти препараты должны обладать минимумом побочных эффектов, так как это положительно влияет на приверженность пациентов к лечению. Реальное клиническое значение имеют некоторые особенности фармакокинетики ИАПФ: биодоступность, биотрансформация, пути элиминации и продолжительность активности АПФ.

Несмотря на то что частота использования современных препаратов, соответствующих необходимым для лечения АГ требованиям, прежде всего по продолжительности действия, составляет более 50 %, доля препаратов с продолжительностью гипотензивного эффекта менее 24 ч (каптоприл) все еще остается высокой, что говорит о необходимости совершенствования подходов к выбору препаратов из группы ИАПФ с расширением использования высокоэффективных средств с оптимальным фармакологическим профилем действия.

К препаратам с такими свойствами относится ИАПФ лизиноприл. Его антигипертензивный эффект начинается приблизительно через 1 ч, через 6–7 ч эффект достигает максимума, сохраняется в течение более чем 24 ч и, по некоторым данным, составляет 28–36 ч. Продолжительность эффекта зависит также от величины дозы. Это обусловлено тем, что фракция, связанная с АПФ, выводится медленно, а период полувыведения составляет 12,6 ч. При АГ эффект отмечается в первые дни после начала лечения, а стабильное действие развивается через 1–2 мес. Прием пищи не влияет на всасывание лизиноприла. Абсорбция — 30 %. Биодоступность — 29 %. Лизиноприл практически не связывается с белками плазмы крови, а связывается исключительно с АПФ. В неизмененном виде попадает в системное кровообращение. Метаболизму почти не подвергается, выводится почками в неизмененном виде. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер у него низкая.

Возможности использования лизиноприла для лечения пациентов высокого риска с АГ

Как уже говорилось, одной из важнейших категорий, определяющих принадлежность пациентов к группе высокого и очень высокого риска, является значительное повышение АД, в связи с чем обязательным условием использования ИАПФ в данной группе является его высокая антигипертензивная эффективность.

Антигипертензивная эффективность лизиноприла изучена и подтверждена более чем в 50 различных клинических и многоцентровых сравнительных исследованиях, в которых участвовали более 30 000 пациентов с АГ [4]. Представляют интерес результаты российского исследования эффективности и безопасности лизиноприла (Диротон) при АГ под контролем суточного мониторирования артериального давления DESIRЕ [5]. Было выявлено, что, как по данным офисных измерений АД, так и при суточном мониторировании АД (СМАД), частота достижения целевых значений систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД на фоне лечения лизиноприлом была очень высокой и у мужчин, и у женщин. В этом же исследовании было показано, что лизиноприл приводит и к другим важным результатам, а именно к уменьшению повышенной вариабельности АД, снижению индекса времени нагрузки АД в течение суток и уменьшению числа пациентов, имеющих суточный профиль night-рickеr и оvеr-diрреr.

Другая категория высокого риска, а именно пациенты с ИСАГ, в основном пожилого возраста, на первый взгляд, не являются больными, которым показано назначение ИАПФ, так как известно, что АГ у них относится к низкорениновой и обусловлена прежде всего увеличением жесткости крупных артерий вследствие дезорганизации и деструкции эластических компонентов внутри артериальной стенки, что приводит к артериолосклерозу. В связи с этим существует устойчивое мнение о том, что препаратами первой линии для лечения АГ в пожилом возрасте являются тиазидные диуретики и дигидропиридиновые антагонисты кальция. Однако в связи с тем, что пациенты пожилого возраста с АГ практически всегда имеют дополнительные ФР ССЗ, ПОМ и ассоциированные клинические состояния, положительный эффект у них можно получить и при применении ИАПФ. Наши данные о влиянии лизиноприла (Диротон) на ИСАГ у пациентов пожилого возраста подтверждают это мнение [6]. Анализ динамики показателей САД на фоне лечения лизиноприлом показал, что данный препарат достоверно снижает САД за сутки и САД в дневное время при ИСАГ у пожилых больных. Снижение абсолютных показателей САД сопровождалось достоверным снижением нагрузки давлением по показателю ИВСАД при ИСАГ за сутки с 58 до 33,4 %, а в дневное время — с 50,3 до 20 %. При этом у пожилых пациентов с ИСАГ терапия лизиноприлом не приводила к существенному снижению нормального ДАД за сутки в дневное и ночное время, что, безусловно, свидетельствует о безопасности использования данного препарата у пожилых пациентов.

Важным основанием к назначению ИАПФ у пациентов с АГ является наличие метаболических нарушений, а именно СД 2-го типа и МС. Показано, что использование ИАПФ приводит к снижению частоты возникновения новых случаев СД, что особенно важно при МС, который обоснованно считается предиабетическим состоянием, тем более что использование целого ряда других антигипертензивных препаратов (большинства ББ и тиазидных диуретиков в высоких дозах), по данным многих метаанализов, приводит к увеличению числа новых случаев СД. По данным многих исследований, ИАПФ не только предотвращают развитие СД, но и обладают антидиабетическими эффектами у пациентов с имеющимся СД. Показано, что ИАПФ способны повышать чувствительность тканей к инсулину. Дополнительные эффекты от лечения ИАПФ пациентов с СД связаны с их благоприятным влиянием на диабетическую нефропатию и диабетическое поражение сердца.

Неизменной составляющей МС является абдоминальное ожирение. Проспективные эпидемиологические исследования показали, что ожирение, особенно абдоминальное, является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. По данным Фрамингемского исследования было установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность возрастает с увеличением массы тела как у мужчин, так и у женщин, причем риск сердечно-сосудистых осложнений начинает повышаться уже при массе тела на уровне верхней границы нормы и прогрессивно возрастает по мере ее увеличения. Важно и то, что наличие ожирения увеличивает риск не только ССЗ, но и СД 2-го типа в несколько раз. Ожирение само по себе предрасполагает к гиперлипидемии, СД, АГ, поэтому лица с избыточной массой тела, как правило, имеют несколько факторов риска, являясь, таким образом, пациентами с особенно неблагоприятным прогнозом.

Выбор ингибитора АПФ при лечении пациентов с МС, СД 2-го типа, ожирением и АГ должен основываться на фармакологических характеристиках препарата и данных доказательной медицины. Большой интерес представляет многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ТRОРНY, в котором сравнивалась эффективность 12-недельной монотерапии 232 больных с ожирением и АГ (уровень ДАД 90–109 мм рт.ст.) ИАПФ лизиноприлом. Было показано, что в группе лизиноприла у 57 % больных нормализация АД отмечена при лечении уже в дозе 10 мг. Эти данные позволяют считать лизиноприл препаратом выбора при наличии ожирения и АГ у пациентов пожилого возраста, а также пациентов с СД, МС и ожирением. Нельзя забывать, что у таких больных часто имеются сопутствующие заболевания печени, в том числе стеатоз и стеатогепатит. В связи с этим при выборе ИАПФ у таких пациентов высокого риска следует учитывать, что назначение многих препаратов может привести к прогрессированию заболевания печени. Поэтому у этой категории пациентов целесообразно применение ИАПФ, не метаболизирующихся в печени. К таким препаратам относится лизиноприл, который является единственным ИАПФ длительного действия с отсутствием печеночного метаболизма. Имеются публикации, показывающие, что лечение лизиноприлом пациентов с АГ, перенесших острый вирусный гепатит разной этиологии, не вызывает ухудшения показателей функции печени, в то время как терапия эналаприлом у 1/5 больных приводит к повышению уровня печеночных ферментов и билирубина. Таким образом, имеются убедительные данные о том, что лизиноприл может с успехом применяться у пациентов с поражениями печени. К пациентам высокого риска относятся и пациенты с различными поражениями органов-мишеней и ССЗ. Результаты исследования АLLНАТ, в котором оценивали исходы у пациентов высокого риска при лечении АК амлодипином, ИАПФ лизиноприлом и тиазидным диуретиком хлорталидоном, показали, что все эти три препарата оказывали одинаковое влияние на частоту возникновения смерти от ишемической болезни сердца и несмертельного инфаркта миокарда, смертность от ССЗ и все случаи смерти по разным причинам. Однако не менее важными являются результаты тех исследований, которые оценивают эффекты лизиноприла на более ранних стадиях сердечно-сосудистого континуума, то есть способность препарата вызывать регресс ПОМ.

Органопротективные свойства лизиноприла хорошо известны. В исследовании ЕUСLID у пациентов с инсулинозависимым СД и диабетической нефропатией было выявлено, что терапия лизиноприлом позволяет уменьшить микроальбуминурию (МАУ) на 49,7 % [7]. Известно, что влияние МАУ на риск ССЗ и сердечно-сосудистой смертности особо значимо при нарушениях углеводного обмена, прежде всего при СД. В этом случае МАУ является даже более сильным предиктором как общей, так и сердечно-сосудистой смертности, чем повышение ДАД, повышение уровня холестерина, курение. Наличие МАУ у пациентов с ССЗ или СД в 1,8 раза повышает относительный риск сердечно-сосудистых событий, в 2 раза — риск смерти от всех причин и в 3 раза у таких больных увеличивается число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Еще одним важным результатом данного исследования было обнаружение положительного влияния лечения лизиноприлом на прогрессирование диабетической нефропатии. Одним из важнейших ПОМ является ГЛЖ, ассоциированная с высоким риском ССЗ. Так, у лиц с АГ при наличии ГЛЖ частота возникновения инфаркта миокарда увеличивается в 2 раза, внезапной смерти — в 3–5 раз, желудочковых аритмий и сердечной недостаточности — в 5 раз. В исследовании SAMPLЕ лечение лизиноприлом в сочетании с гидрохлортиазидом приводило к уменьшению индекса массы миокарда ЛЖ на 15,8 %, что свидетельствовало об уменьшении ГЛЖ. Проблема ГЛЖ привлекает к себе внимание еще и потому, что в настоящее время известно, что антигипертензивная терапия может не только приводить к нормализации АД, но и способствовать улучшению ремоделирования сердца за счет уменьшения гипертрофии миоцитов, восстановления структуры миокарда и улучшения коронарного резерва, а также сопровождаться повышением показателей ВСР. Наши данные свидетельствуют о том, что у пожилых больных с ИСАГ даже после проведения коротких 8-недельных курсов антигипертензивной терапии лизиноприлом в суточной дозе 10 мг, не позволяющих достоверно оценить регресс ГЛЖ, удается выявить повышение показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР), тесно связанных с индексом массы миокарда левого желудочка, что свидетельствует о кардиопротективном эффекте лечения.

Отдельно следует остановиться на использовании ИАПФ для лечения пациентов высокого риска с ЛГ с учетом их возможного взаимодействия с другими медикаментозными препаратами. Это прежде всего касается проблемы взаимодействия ИАПФ и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), особенно ацетилсалициловой кислоты, так как аспирин является обязательным компонентом комбинированной терапии у больных высокого риска с сочетанием АГ и ИБС. Этот вопрос широко обсуждается как в отечественной, так и в зарубежной литературе, причем по этому вопросу высказываются довольно противоречивые мнения. С одной стороны, в целом ряде исследований был отмечен антагонизм ацетилсалициловой кислоты по отношению к эналаприлу (эффект последнего был меньше ожидаемого среди пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, и не снижался у пациентов, не получавших такую комбинацию). В связи с этим особый интерес представляют результаты, полученные в ходе крупномасштабного европейского исследования GISSI-3, в котором изучался эффект раннего назначения лизиноприла пациентам с инфарктом миокарда [8]. Оказалось, что эффект лизиноприла при назначении аспирина после инфаркта миокарда не снижался, а риск побочных эффектов не увеличивался. Аналогичные данные были получены и в исследовании оценки антигипертензивного эффекта ИАПФ с применением лизиноприла при взаимодействии с НПВП и аспирином [9]. Было выявлено, что при применении лизиноприла НПВП-индуцированное снижение антигипертензивного эффекта оказалось значительно менее выраженным, чем при применении эналаприла. Авторами было высказано обоснованное предположение о том, что пролекарственные формы ИАПФ, в частности эналаприл-малеат и ацетилсалициловая кислота, а также другие НПВП могут находиться в конкурентных взаимоотношениях в процессе печеночного метаболизма, а так как лизиноприл не метаболизируется в печени, его назначению следует отдавать предпочтение при лечении пациентов высокого риска с АГ и ИБС, получающих аспирин.

Таким образом, можно говорить о том, что практически у всех больных категорий высокого и очень высокого риска — пациентов с АГ высокой степени, ИСАГ, СД 2-го типа, МС, множественными ФР ССЗ, ожирением, пожилых больных, пациентов с ПОМ, особенно с ГЛЖ, нефропатией, диабетической ретинопатией, больных с АГ в сочетании с ИБС, в том числе применяющих аспирин, а также у пациентов с различными заболеваниями печени выбор ИАПФ лизиноприла является обоснованным и во многих случаях оптимальным.