Международный неврологический журнал 1(23) 2009

Введение

Детский церебральный паралич (ДЦП) в структуре заболеваемости нервной системы у детей является наиболее инвалидизирующим, так как выраженные двигательные нарушения (параличи, парезы, нарушения координации, гиперкинезы) могут сочетаться с изменениями речи, психики, зрения и эпилептическими припадками. Полисиндромный характер ДЦП в значительной степени обусловливает тяжесть протекания болезни. Тяжесть ДЦП особенно резко увеличивается при его сочетании с эпилептическим синдромом. По данным разных авторов, эпилептические припадки наблюдаются у 11,5–65 % больных ДЦП [3, 9].

Как известно, эпилептические припадки приводят к значительным изменениям метаболизма ткани мозга и выраженным нарушениям гемо- и ликвородинамики. Такие обстоятельства усугубляют имеющиеся неврологические расстройства и приводят к более выраженной задержке психического и речевого развития. Следует отметить, что наличие эпилептических припадков у пациентов с ДЦП значительно сужает выбор лечебных мероприятий (массажа, ЛФК, физиотерапевтических процедур) и является противопоказанием к применению ряда медикаментозных средств (стимуляторов обменных процессов, антихолинэстеразных препаратов). Значительные трудности возникают при коррекции эпилептического синдрома антиконвульсантами, многие из которых не всегда благоприятно влияют на темп психомоторного развития, еще больше замедляя формирование речевых, поведенческих, двигательных навыков, затрудняя социальную адаптацию пациентов, что приводит к возникновению побочных эффектов [10].

Существующие в настоящее время методы хирургического лечения эпилепсии (амигдалотомия, лоботомия) являются деструктивными, не оказывают положительного влияния на звенья патогенеза собственно ДЦП либо недостаточно эффективны. С учетом этих обстоятельств, тяжести заболевания и высокой степени инвалидизации больных оправдан поиск новых эффективных методов лечения этой патологии. Нами предложен метод трансплантации эмбриональной нервной ткани (ТЭНТ). Идея использования нейротрансплантации для восстановления утраченных функций, замещения разрушенных при травме участков мозга или для коррекции нейрохимической патологии мозга активно разрабатывается в течение последнего десятилетия [7, 16].

В работе представлен клинический анализ эпилептического синдрома у больных ДЦП и изучено влияние ТЭНТ на клинические характеристики эпилептических приступов через 6 месяцев и через год после проведенного оперативного лечения.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 145 больных со спастической и 32 больных с атонически-астатической формами (ААФ) ДЦП в возрасте от 3 до 15 лет, которым проведена ТЭНТ в прецентральные извилины коры больших полушарий головного мозга в клинике восстановительной нейрохирургии Института нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова АМН Украины в 1995–2007 годах. Для трансплантации использовали закладку коры 8–9-недельных эмбрионов, полученных во время прерывания нормально протекающей беременности у здоровых женщин. Эмбриональную ткань обследовали на наличие вирусов, бактерий и имплантировали в прецентральные извилины коры головного мозга. Все этапы трансплантации проводили с соблюдением международных и государственных юридических норм. В соответствии с классификацией К.С. Семеновой [9], среди больных со спастической формой ДЦП выделены следующие группы: у 91 больного (62,7 %) — спастический тетрапарез (СТ), у 32 больных (22,2 %) — спастическая диплегия (СД) и у 22 больных (15,1 %) — гемипаретическая форма (ГФ). Все обследованные дети были разделены на две возрастные группы: от 3 до 7 лет и от 7 до 15 лет. Проведен анализ частоты и характера приступов, начала их манифестации, длительности ремиссий, возникновения эпилептических статусов, степени тяжести двигательных и психоречевых нарушений, факторов риска. Большинству пациентов проведено медико-генетическое обследование с целью исключения наследственных нарушений аминокислотного обмена, генных и хромосомных синдромов.

Результаты и их обсуждение

Эпилептические приступы преобладали в группе детей с гемипаретической формой (54,5 %). При спастическом тетрапарезе эпилептический синдром выявили у 39,6 % детей, при спастической диплегии — у 31,25 % и при атонически-астатической форме — у 31,2 % больных. Тяжелая степень болезни была диагностирована у 85 % больных, 15 % составили больные со средней степенью тяжести. Чаще всего приступы развивались до 3 лет жизни (65 %), у незначительной части пациентов (10 %) приступы дебютировали на первом году жизни и возобновились после 2-летнего возраста. У остальных пациентов эпилептический синдром сформировался после 2 лет. Факторами, спровоцировавшими приступы, чаще всего были гипоксия плода (85 %) и асфиксия в родах (84 %), вакцинация (23 %), острые инфекционные процессы с фебрильным синдромом (34 %), лечение некоторыми стимуляторами обменных процессов и физиотерапевтические процедуры (12 %).

В группе детей с СТ и эписиндромом выявлена более тяжелая степень умственной отсталости. Так, из 36 больных у 9 диагностирована степень идиотии, в то время как в группе без эписиндрома на 55 больных приходилось только 5 детей с такой же степенью умственной отсталости. У детей с СТ чаще наблюдались генерализованные тонико-клонические судорожные приступы (26 больных). Среди парциальных преобладали судорожные приступы в паретичных мышцах конечностей и адверсивные. Полиморфный характер пароксизмов был зарегистрирован у 5 пациентов и характеризовался сочетанием различных видов парциальных приступов. У 12 больных (33 %) припадки наблюдались часто (несколько раз в сутки). В младшей возрастной группе припадки характеризовались большей частотой.

Под влиянием ТЭНТ эписиндром изменил свои характеристики (рис. 1).

В течение 6 месяцев на 50 % (с 26 до 13 человек) уменьшилось количество детей с генерализованными тонико-клоническими пароксизмами. Через 1 год после нейротрансплантации характер припадков не изменился у 6 больных. У 3 больных наблюдалась тенденция утраты полиморфного характера судорог, когда сохранились только сложные парциальные припадки без клонико-тонической генерализации процесса, что отмечалось в течение всего наблюдаемого периода. В 31 % случаев (11 детей) на протяжении 1 года возникли стойкие клинические ремиссии. Коррекция противосудорожного лечения у детей этой группы не проводилась.

Эписиндром в группе больных со СД наблюдался у 10 больных. В 8 случаях пароксизмы носили генерализованный характер. В отдаленном послеоперационном периоде у 5 детей эпиприступы сохранили генерализованный характер. В 6 случаях отмечалось снижение частоты приступов. Только у одного пациента характер приступов судорог не изменился. У 2 пациентов судороги имели полиморфный характер, который приобрел более благоприятное течение: пароксизмы отмечались реже и утратили свой полиморфный характер (исчезли большие клонико-тонические пароксизмы). Увеличилось количество ремиссий, существенно уменьшилось количество больных с частыми пароксизмами. Наблюдалась тенденция к уменьшению числа детей с большими клонико-тоническими судорогами (рис. 2). Коррекция противосудорожной терапии в послеоперационном периоде не проводилась.

Эпилептический синдром отягощал те-чение болезни у 12 больных с ГФ. Характер пароксизмов при ГФ был разнообразным. В большинстве случаев приступы носили парциальный характер с последующей генерализацией (9 пациентов, что составляет 78 %). У 2 больных эпиприпадки были полиморфными, при этом простые парциальные приступы сочетались со сложными соматосенсорными и адверсивными. В дооперационном периоде у 38 % детей судороги отмечались часто. У 6 пациентов приступы возникали несколько раз в неделю, в 4 случаях были редкими и наблюдались несколько раз в год, у двоих детей имела место клиническая ремиссия, продолжавшаяся больше года. После ТЭНТ ни у одного пациента не было зарегистрировано вновь возникшего судорожного приступа. Частота припадков после проведенного оперативного лечения значительно уменьшилась (рис. 3). При анализе влияния ТЭНТ на парциальные пароксизмы положительной динамики отмечено не было. У этих детей на МРТ выявлены структурные изменения головного мозга в виде порэнцефалических, субарахноидальных кист или гемиатрофии.

Эпилептический синдром диагностирован у 10 пациентов (31 %) с ААФ ДЦП. Анализ эпилептических приступов в этой группе больных показал, что имеет место преобладание частых (у 9 больных), в основном вторично-генерализованных пароксизмов (у 8 больных). Редкие эпиприступы с небольшими ремиссиями до 6 месяцев были у 1 пациента. Полиморфные припадки характеризовались сочетанием сложных абсансов, чаще атонически-астатических и клонико-тонических припадков. После ТЭНТ отмечалась положительная динамика, заключающаяся в уменьшении частоты припадков и увеличении длительности клинической ремиссии. Только у 5 наблюдаемых нами больных через 1 год после ТЭНТ сохранились припадки, но и у этих пациентов они отмечались реже. У одного из больных припадки перестали носить полиморфный характер за счет редукции клонико-тонических припадков и уменьшились эпизоды возникновения эпилептических статусов (рис. 4).

Следует отметить, что коррекция противосудорожной терапии больным на протяжении всего наблюдаемого периода не проводилась. В послеоперационном периоде не наблюдалось возникновения эписиндрома de novo.

Во всех случаях положительной динамики течения эписиндрома после ТЭНТ наблюдалась однонаправленность и поэтапность изменений ЭЭГ-картины: уменьшение мощности медленноволновой части спектра, нарастание спектральной мощности α-диапазона (60 %), увеличение на 10–25 мкВ его амплитуды и в 28 % случаев увеличение частотного α-диапазона на 0,5–1 Гц. Отмечена нормализация зонального распределения биопотенциалов по конвекситальной поверхности коры (90 %). Полученные данные отражают выраженные перестройки биоэлектрической активности мозга, связанные с ослаблением патологических влияний на кору глубинных образований мозга и с укреплением механизма коркового торможения.

Анализ факторов риска показал, что основными причинами формирования эпилептического синдрома у больных с ДЦП являются те, которые действуют в перинатальном периоде (асфиксия и гипоксия). В возрасте до 15 лет перинатальное поражение нервной системы в 20 % случаев стало причиной развития эпилептического синдрома [2].

Неонатальные судороги при гипоксически-ишемической энцефалопатии наблюдаются в 50–70 % случаев [13]. Хроническая гипоксия плода и асфиксия новорожденного приводят к гипоксемии и ишемии. За первыми звеньями в сложной цепи патогенеза следуют нарушения обменных процессов, нарушение водоэлектролитных взаимоотношений, что приводит к отеку-набуханию и гибели нейронов. В ряде работ было выявлено еще одно важное звено поражения мозга у новорожденных [18]. Определена роль глутамата и глутаматергических рецепторов в гипоксической нейрональной и кальций-индуцированной клеточной смерти. Известно, что у новорожденных базальные структуры обладают более высокой чувствительностью рецепторов к глутамату, что связано с наличием в базальных ганглиях большого количества незрелых нейронов, которые поражаются наиболее интенсивно. Рядом исследователей на большом клиническом материале были выделены патогенетические формы гипоксически-ишемических перинатальных повреждений паренхимы мозга (селективный нейрональный некроз, повреждение базальных ганглиев и таламуса, парасагиттальное церебральное повреждение, перивентрикулярная лейкомаляция, фокальный и мультифокальный некрозы) [19]. В отдаленном периоде часто развиваются резистентные формы эпилепсии, умственная отсталость и в зависимости от варианта поражения паренхимы мозга — различные формы церебрального паралича [11]. Таким образом, двигательные нарушения возникают вследствие разрушения двигательных зон коры больших полушарий, пирамидных волокон, экстрапирамидных структур, а эпилептические приступы являются следствием разрядов в перевозбужденных нейронах, окружающих очаги морфологических повреждений.

В настоящее время установлено, что в основе эпилептических припадков лежит триггерный механизм, носителем которого являются нейроны, обладающие особыми патофизиологическими свойствами. Повышение спонтанной нейронной активности и чувствительности синаптических рецепторов при эписиндроме является следствием частичной нейронной деафферентации, которая сопровождается отсутствием дендритных шипиков, сглаженностью поверхности дендритов, редукцией дендритных окончаний и избирательным выпадением ГАМКергических синаптических терминалей [20].

Наряду с этим в работе [4] показано, что при экспериментальной ЧМТ нейротрансплантаты предотвращают разрушение нейронов, аксодендритных терминалей, способствуют образованию шипиков на отростках клеток и установлению синаптических связей между нейронами. Клетки пересаженной нервной ткани выполняют и функцию замещающих мишеней, способствующих регенерации аксотомированных или деафферентированных нейронов реципиента. Возможно, при эписиндроме у больных с ДЦП имеет место аналогичный механизм влияния нейротрансплантатов.

В работе [5] показано, что в основе эписиндрома лежат расстройства метаболической генерации энергии и изменение баланса ингибиторных и возбуждающих интермедиаторов, которые приводят к нарушению электролитного метаболизма, в узком смысле энергозависимого калий-натриевого насоса. Нарушение процессов метаболического воспроизведения энергии (при гипоксии) и расстройства баланса интермедиаторов влекут за собой изменения дифференцированного распределения электролитов, деполяризацию и колебания стабильности мембран. К этому следует добавить возможность первичных, обусловленных воздействием перинатальных факторов, расстройств, ведущих к нарушениям локального электролитного метаболизма.

Одним из наиболее важных, возможно, и пусковых, звеньев этих нарушений являются расстройства в глутаминовой системе [15], которая связана с функцией тканевого дыхания, поскольку в цикле Кребса глутаминовая кислота образуется из альфа-кетоглютаровой при воздействии глутаминтрансаминазы. В свою очередь, глутаминовая кислота способна к ряду превращений, в том числе в ГАМК, которая играет роль универсального тормозного нейромедиатора и возвращается в цикл Кребса в виде сукцинированного полуальдегида янтарной кислоты, нестойкого соединения, превращающегося в гамма-оксимасляную кислоту. Последняя обладает прежде всего антигипоксическим действием. Нетрудно представить, что нарушения в глутаминовой системе вызывают многообразные электролитные, метаболические и трансмиттерные расстройства, приводящие к функциональным нарушениям и эпилептизации мозга. При эпилепсии установлено явление шунтирования цикла Кребса глутаминовой кислотой, что способствует утечке энергии, необходимой для тканевого дыхания [15]. Авторами статьи [15] выявлено снижение содержания глутамата, ГАМК и аспартата в эпилептической ткани мозга человека, что может быть объяснено увеличением скорости перехода глутамата в экстрацеллюлярное пространство. Это предположение подтверждают и данные, свидетельствующие о значительном повышении содержания глутаминовой кислоты в цереброспинальной жидкости больных с эписиндромом [8].

В настоящее время выявлены и основные астроглиальные механизмы развития эпиприпадков [17]. Фактором эпилептогенеза может служить дефицит глиального контроля над внеклеточным калием, приводящий к накоплению его во внеклеточном пространстве, что вызывает снижение порога возбудимости нервного волокна и появление спонтанной активности в виде эпиприпадков. Другим фактором в развитии эпилепсии может являться активация астроглиальной карбоангидразы, катализирующей гидрирование СО₂ с образованием аниона НСО^-. Нарушения баланса НСО^-/Н^- и НСО^-/Cl^- способствуют развитию судорожной активности мозга. Нарушение активного транспорта глутамата в астроцит и его накопление во внеклеточном пространстве усугубляют вышеописанные нарушения [17].

Огромная роль в формировании эпилептической активности отводится не столько глутаматергическим, сколько глутамат-рецептивным путям ЦНС [6]. В работе [1] показано, что нарушение регуляции функции этого типа рецепторов приводит к синхронизации активности нейронов в гиппокампе и коре больших полушарий головного мозга. Эффекты посттетанической потенциации, наблюдаемые в этих структурах после электрического раздражения, объясняются значительным повышением эффективности работы глутамат-рецептивных синапсов.

Возможно, в основе положительного влияния нейротрансплантации лежат те же механизмы, которые реализуются на уровне рецепторного аппарата и направлены на восстановление структурной организации, прежде всего мембран клеток и их транспортно-метаболических функций. Это предположение косвенно подтверждается данными, полученными при экспериментальной черепно-мозговой травме [12]. Авторы статьи на электронно-микроскопическом уровне показали восстановление структурной организации нейронов, синаптических мембран и количества синаптических пузырьков под влиянием нейротрансплантатов.

Выводы

1. Эписиндром зачастую является сопутствующим синдромом при ДЦП и усугубляет течение заболевания.

2. Трансплантация эмбриональной нервной ткани влияет на клинические характеристики эпилептического синдрома у больных с ДЦП: уменьшается частота припадков, увеличивается длительность клинических ремиссий, редуцируется полиморфный характер приступов. ТЭНТ не приводит к возникновению эпилептических приступов и не ухудшает состояние больных ДЦП с уже имеющимся эпилептическим синдромом.

3. ТЭНТ положительно влияет на генерализованные тонико-клонические приступы и не влияет на парциальные пароксизмы, обусловленные грубыми морфологическими изменениями мозга.