Международный неврологический журнал 1(23) 2009

Вступ

Висока частота інвалідизації пацієнтів із черепно-мозковою травмою (ЧМТ) легкого та середнього ступеня тяжкості в основному пов''язана з формуванням у них стійкого когнітивного дефіциту. Сьогодні виділяють ранній когнітивний дефіцит, що маніфестує вже в першу добу після отриманої ЧМТ і може зникати через 3–8 тижнів, а також когнітивний дефіцит у віддаленому періоді, пов''язаний безпосередньо з розвитком травматичної хвороби головного мозку [1–3, 13].

Порушення когнітивних функцій в гострому періоді ЧМТ часто сполучені з психічними розладами, проте на відміну від останніх мають більш несприятливе прогностичне значення щодо віддалених наслідків захворювання і розвитку травматичної хвороби головного мозку [12, 14, 15]. В основі патогенезу ранніх порушень когнітивної та психічної діяльності лежить формування перифокального вторинного ішемічно-запального вогнища ушкодження тканини головного мозку, яке розвивається на другу-третю добу після отриманої травми і на сьогодні є основною фармакотерапевтичною мішенню для численних засобів нейропротекторної терапії.

Одним з основних вторинних ушкоджуючих факторів при черепно-мозковій травмі є оксидативний стрес, який супроводжується активацією перекисного окиснення ліпідів, окисної модифікації білків, змінами в ферментативній та неферментативній ланках антиоксидантної захисної системи [16]. Універсальні каскадні зміни метаболізму, що супроводжують розвиток оксидативного стресу, мають ряд особливостей, пов''язаних зі специфікою прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу нервової тканини. Слід зазначити, що найбільш чутливими до впливу вільнорадикальних сполук є низькомолекулярні пептиди та транспортні білки з вільними сульфгідрильними групами. Окисна модифікація вищевказаних молекул призводить не лише до глибоких метаболічних зсувів в ураженій ділянці тканини головного мозку, але й до втрати її функціональної активності. Важливу роль у забезпеченні стабільності структури та функції цитозольних та мембранних білків у нервовій тканині належить глутатіон-залежній ланці антиоксидантного захисту [7]. Відновлений глутатіон — трипептид з вільною сульфгідрильною групою, один із найбільш реакційноздатних антиоксидантів нервової тканини. Його концентрація у тканині головного мозку у вісім разів перевищує таку в крові, він добре проникає через гематоенцефалічний бар''єр [11], а пов''язана з ним ферментативна антиоксидантна система (глутатіонпероксидаза, глутатіонредуктаза та глутатіонтрансфераза) бере участь у реалізації механізмів пам''яті. Відомо, що глутатіон, окрім антиоксидантної функції, здатний регулювати процеси синаптичної пластичності та інгібувати нейродегенерацію у щурів, опосередковано забезпечувати процеси сприйняття, інтеграції та формування короткотривалої пам''яті [7, 8].

Сьогодні триває активний пошук ефективних фармакотерапевтичних середників, здатних інгібувати розвиток каскадних механізмів смерті нейронів та компонентів нейроглії, які розвиваються в зоні ішемічно-травматичного ушкодження тканини головного мозку. Одними з найперспективніших щодо попередження розвитку ексайтотоксичного каскаду та оксидативного стресу є нейропротектори природного походження з багатим поліпептидним складом, які, окрім безпосередньої антиоксидантної функції, здатні діяти як ростові та регенеративні тканинні модулятори, регулювати процеси запальної відповіді та апоптозу. Кортексин — препарат, який у своєму складі містить природний поліпептидний комплекс, виділений з кори головного мозку великої рогатої худоби. Саме вплив препарату на регенерацію нейронів та оточуючої глії, його здатність відновлювати активну та адекватну роботу синапсів, регулюючи баланс між гальмівними та збуджуючими амінокислотами, забезпечують можливість покращувати процеси навчання і пам''яті в умовах вторинного ішемічного ушкодження тканини головного мозку [12, 13].

Метою нашої роботи було вивчити зміни глутатіон-залежної ланки антиоксидантної захисної системи у хворих у гострому періоді черепно-мозкової травми, визначити кореляцію глибини цих змін із ступенем отриманого когнітивного дефіциту та оцінити вплив Кортексину як нейротрофічного засобу на динаміку вказаних показників і клінічний перебіг захворювання.

Матеріали та методи

Дослідну групу склали 25 чоловіків віком 25–52 роки в гострому періоді ЧМТ легкого та середнього ступеня тяжкості, лікованих Кортексином у дозі 10 мг/добу внутрішньом''язово; до групи порівняння ввійшли 12 пацієнтів віком 23–47 років з аналогічною патологією, які отримували стандартну терапію. До контрольної групи ввійшли 10 практично здорових осіб.

Загальний стан хворих перед початком лікування був задовільним або середньої тяжкості. Свідомість порушена за типом легкого або вираженого оглушення, при оцінці за шкалою ком Глазго середній бал складав 13–14. У неврологічному статусі найчастіше виявлялись: легка анізокорія, лицева асиметрія, ністагм, зниження рогівкових рефлексів, слабість конвергенції, асиметрія сухожилкових рефлексів, зниження черевних рефлексів, м''язова гіпотонія, статична атаксія, слабо виражені менінгеальні симптоми, позитивний симптом Марінеску—Радовичі.

Оцінку когнітивного дефіциту в пацієнтів проводили за шкалою короткого дослідження психічного статусу (Mini Mental State Exam — MMSE) [10] та батареєю тестів лобної дисфункції (Frontal Assessment Battery — FAB) [9]. До уваги бралися здатність пацієнтів орієнтуватися в просторі та часі, виконувати завдання динамічного праксису, простого та ускладненого виборів та ін.

Дослідження біохімічних показників проводили у свіжій гепаринізованій венозній крові, яку відбирали натще з ліктьової вени. Уміст відновленого глутатіону (GSH) визначали на основі реакції з реактивом Елмана [5]. Активність глутатіонпероксидази (ГПО), глутатіонредуктази (ГР) та глутатіонтрансферази (ГТ) визначали за методом І.А. Переслегіної [4] за зменшенням умісту відновленого глутатіону, НАДФН₂ та утворення комплексу глутатіону з 1-фтор-2,4-динітробензолом відповідно.

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою програми Microsoft Excel (Windows 2000), використовуючи критерій Стьюдента.

Результати та обговорення

За шкалою MMSE у пацієнтів у гострому періоді ЧМТ уже в першу добу розвивався помірний когнітивний дефіцит — в основній групі та групі порівняння середній сумарний бал коливався в межах 18–19 (рис. 1).

При оцінці когнітивної функції за шкалою FAB (рис. 2) у першу добу після отриманої ЧМТ середній бал коливався в межах 8–9 балів, що відповідає тяжкому ступеню когнітивного дефіциту. Така особливість різниці оцінки ступеня втрати когнітивної функції обумовлена насамперед специфікою вибраних шкал. Шкала короткого дослідження психічного статусу сьогодні є найбільш поширеною методикою скринінгу та оцінки тяжкості деменції. В основному даний метод виявляє дементні порушення альцгеймерівського типу. Батарея тестів лобної дисфункції направлена на виявлення когнітивного дефіциту, спричиненого ураженням лобних долей. Слід зазначити, що у випадку ЧМТ шкала FAB найбільш вірогідно виявляє розлади когнітивної функції. Ця особливість насамперед пов''язана зі специфікою ураження різних відділів головного мозку при черепно-мозковій травмі. Скринінгове дослідження МРТ-ознак уражень різних відділів головного мозку показало, що найбільш часто посттравматичні мікрогематоми локалізуються в лобних долях, а їх кількість корелює з частотою розвитку посттравматичної деменції у віддаленому періоді ЧМТ [13].

Призначення Кортексину в дозі 10 мг/добу позитивно впливало на клінічний перебіг черепно-мозкової травми і сприяло зниженню когнітивного дефіциту в пацієнтів у гострому періоді. Так, за шкалою FAB динаміка відновлення когнітивних функцій у групі пацієнтів, які отримували Кортексин, була більш інтенсивною, і вже на 7-му добу середній сумарний бал у них становив 17,00 ± 0,58, що відповідає легкому ступеню когнітивних розладів (рис. 2). У групі пацієнтів, лікованих стандартною терапією, когнітивний дефіцит зменшувався не так ефективно — на 7-му добу лікування середній сумарний бал за шкалою FAB становив 12,00 ± 0,43, що відповідає помірному ступеню когнітивного дефіциту.

Динаміка біохімічних показників корелювала зі зміною показників когнітивної функції. Розвиток вираженого системного оксидативного стресу в пацієнтів з ЧМТ у першу добу після отриманої травми супроводжувався значним зниженням концентрацій відновленого глутатіону в крові, зростанням активності глутатіонпероксидази та глутатіонтрансферази і зниженням активності глутатіонредуктази. На 7-му добу лікування захворювання більш швидка позитивна динаміка відновлення балансу функціонування специфічної для нервової тканини глутатіонової системи спостерігалася в пацієнтів, лікованих Кортексином (табл. 1).

Так, уміст глутатіону в цій групі був на 36 % вищим порівняно з групою хворих, які отримували стандартну терапію, відносно нижчою була активність глутатіонпероксидази та глутатіонредуктази. Така метаболічна особливість свідчить про нижчу інтенсивність системного оксидативного стресу в пацієнтів, лікованих Кортексином. В основній групі зростала активність детоксикаційної глутатіонтрансферази — ферменту, що належить до мікросомального комплексу P450 і відіграє важливу роль у забезпеченні нормального функціонування нервової системи. Відомо, що особи з успадкованими мутаціями в генах, що відповідають за синтез нормальних ізоформ даного ферменту, розвиваються зі значною затримкою в інтелектуальному розвитку, а в літніх осіб значно зростає частота виникнення хвороби Альцгеймера [6]. Через зниження акивності глутатіонтрансферази в крові та тканині головного мозку зростає кількість токсичних для нервової тканини ліпопероксидних та фенольних сполук, що за нормальних умов інактивуються цим ферментом і у формі нетоксичних кон''югатів з глутатіоном виводяться з організму з сечею [6].

Поліпептидний комплекс Кортексину завдяки високому вмісту відновних груп (сульфгідрильних, гідроксильних) у групі лікованих пацієнтів проявив антиоксидантну активність. Препарат здатний відновлювати системний прооксидантно-антиоксидантний баланс, активувати детоксикаційний мікросомальний комплекс Р450, зокрема глутатіонтрансферазу. Фармакодинамічні ефекти препарату дали можливість знижувати рівень інтоксикації в пацієнтів у гострому періоді черепно-мозкової травми, покращувати процеси запам''ятовування і відтворення, реалізації простих і ускладнених мнестичних завдань. Регресування когнітивного дефіциту у хворих, лікованих Кортексином, проявлялось уже на 2-гу — 3-тю добу після призначення препарату, а в пацієнтів із легкою черепно-мозковою травмою на 5-ту добу лікування ознаки когнітивної дисфункції зникали практично повністю.

Висновки

1. Призначення Кортексину пацієнтам у гострий період ЧМТ легкого та середнього ступеня тяжкості знижує рівень когнітивного дефіциту вже в перший тиждень після початку захворювання. При цьому оцінку ступеня когнітивного дефіциту найбільш вірогідно та інформативно можна визначити, використовуючи шкалу FAB, яка направлена на виявлення ураження функції лобних долей.

2. Застосування Кортексину в пацієнтів у гострий період ЧМТ легкого та середнього ступеня тяжкості знижує інтенсивність розвитку системного оксидативного стресу, що проявляється зростанням концентрації відновленого глутатіону в крові, зниженням активності оксидоредуктазних ферментів глутатіонового циклу та зростанням активності глутатіонтрансферази. Такі особливості метаболічного зсуву в пацієнтів, лікованих Кортексином, направлені не лише на відновлення окисно-відновного балансу, але через активацію глутатіонтрансферази — на ефективне усунення токсичних ендогенних метаболітів (ліпопероксидів, фенольних сполук, продуктів окисної модифікації білків).

3. Нейротрофічний вплив Кортексину патогенетично направлений на гальмування основної причини вторинного ушкодження тканини головного мозку в гострий період ЧМТ — оксидативного стресу та ефективно активує репаративні механізми, що забезпечують збереження та відновлення когнітивних функцій у пацієнтів із травматичним ураженням головного мозку.