Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(20) 2009
Вернуться к номеру
Стрессиндуцированная болезнь слизистой оболочки: факторы риска и подходы к профилактике
Авторы: Mitchell J. Spirt, MD. Division of Gastroenterology, Department of Medicine, UCLA School of Medicine, Los Angeles, California, USA
Рубрики: Семейная медицина/Терапия, Медицина неотложных состояний
Версия для печати
Предпосылки исследования. Термин «стрессиндуцированная болезнь слизистой оболочки» (СИБСО) включает в себя ряд состояний, начиная со стрессиндуцированных повреждений (поверхностные дефекты слизистой оболочки) и заканчивая стрессовыми язвами (глубокое фокальное повреждение слизистой оболочки). СИБСО развивается вследствие ишемии слизистой оболочки и наиболее часто встречается у больных, находящихся в критических состояниях в отделениях интенсивной терапии. Профилактика образования стрессовых язв может снижать частоту массивных кровотечений, однако не улучшает выживаемость.
Цели. В статье рассмотрены лекарственные средства, доступные в настоящее время для профилактики СИБСО, обсуждаются их использование и потенциальные побочные эффекты.
Методы. В качестве первоисточников были взяты англоязычные статьи за 1968–2003 гг., найденные в системе MEDLINE по следующим ключевым словам: стрессиндуцированная болезнь слизистой оболочки, стрессиндуцированное повреждение, язва, профилактика, отделение интенсивной терапии, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Результаты. Блокаторы гистаминовых рецепторов 2-го типа являются наиболее часто используемыми препаратами при стрессиндуцированных повреждениях. Эти лекарственные средства повышают рН желудочного сока, однако характеризуются развитием толерантности, могут взаимодействовать с другими препаратами, приводят к неврологическим нарушениям. Сукральфат (может быть введен через назогастральный зонд) защищает слизистую оболочку без увеличения рН, но может затруднять всасывание других совместно вводимых пероральных препаратов. Простагландин мизопростол не имеет доказанной эффективности в профилактике СИБСО. Антациды снижают риск развития желудочно-кишечных кровотечений, но лишь при назначении в больших дозах. Кроме того, сам по себе режим лечения данными препаратами является достаточно трудоемким. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) наиболее сильно подавляют секрецию соляной кислоты по сравнению со всеми остальными фармакологическими средствами. Эзомепразол, ланзопразол, омепразол, пантопразол и рабепразол существенно увеличивают рН желудочного сока. При этом после приема одной дозы данных препаратов повышенные значения рН удерживаются около 24 ч. Наличие у пантопразола лекарственной формы для внутривенного введения может повысить эффективность лечения пациентов с СИБСО, находящихся в отделениях интенсивной терапии, особенно у тех из них, которым выполняют искусственную вентиляцию легких. К ИПП не развивается толерантность. В отношении них сообщается о минимуме побочных эффектов.
Выводы. В исследованиях ингибиторов протонной помпы были получены обнадеживающие результаты, позволяющие считать этот класс лекарственных веществ препаратами выбора для профилактики стрессиндуцированной болезни слизистой оболочки.
язва, профилактика, слизистая желудка, отделение интенсивной терапии, ингибиторы ферментов.
Введение
О том, что тяжелые физиологические стрессы приводят к образованию язв желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), известно давно. (Физиологический стресс характеризуется нарушением гомеостаза и вызывается непосредственным действием неблагоприятных факторов, например тяжелой соматической болезни, на организм. Физиологический стресс противопоставляется психологическому. — Прим. пер.). Однако патогенез стрессиндуцированной болезни слизистой оболочки (СИБСО) до конца не выяснен, а в качестве основного этиологического фактора рассматривают гипоперфузию верхних отделов ЖКТ [1–4]. Считается, что своевременная борьба со стрессом является самым эффективным мероприятием для предотвращения язвообразования в подобных случаях [1, 5, 6]. Углубление наших представлений о различных типах стрессовых повреждений, доработка их классификации будут способствовать более полному пониманию наблюдаемых причинно-следственных связей и помогут в диагностике, прогнозировании и лечении СИБСО. Выяснение механизмов повреждений поможет разработать такие вмешательства, которые приведут к снижению смертности.
Для того чтобы снизить частоту стрессиндуцированных желудочно-кишечных кровотечений, в настоящее время применяют множество препаратов. В данной статье сделан обзор лекарственных средств, доступных для профилактики СИБСО, обсуждаются их использование и потенциальные побочные эффекты. В качестве первоисточников были взяты англоязычные статьи за 1968–2003 гг., найденные в системе MEDLINE по следующим ключевым словам: стрессиндуцированная болезнь слизистой оболочки, стрессиндуцированное повреждение, язва, профилактика, отделение интенсивной терапии, кровотечение из верхних отделов ЖКТ.
Стрессиндуцированная болезнь слизистой оболочки
Терминология
Термин «стрессиндуцированная болезнь слизистой оболочки» часто сбивает с толку на фоне более привычных «стрессовая язва», «стрессовый гастрит», «стрессовые эрозии» и «стрессовые поражения». Все дело в том, что между перечисленными состояниями имеются существенные различия. Чтобы внести ясность, в настоящем обзоре мы проводим различие между стрессиндуцированным повреждением и стрессовыми язвами, которые составляют основу проявлений СИБСО. Как показано на рис. 1, для стрессиндуцированного повреждения характерны поверхностные дефекты слизистой оболочки (главным образом эрозии). В то же время стрессовые язвы характеризуются более глубоким фокальным повреждением слизистой оболочки и представляют серьезную угрозу для развития кровотечений. И стрессиндуцированные повреждения, и стрессовые язвы обнаруживаются у больных с физиологическим стрессом, особенно у тех, которым требуется выполнение искусственной вентиляции легких [1, 2, 7].
/26/1.jpg)
Патогенез
На слизистую желудка оказывает влияние низкий уровень рН, поддерживаемый в просвете желудка. В нормальных физиологических условиях целостность слизистой зависит от соотношения между агрессивными факторами (секреция соляной кислоты и ферментов, инфекция) и противодействующими им защитными механизмами самой слизистой [3, 5]. Исследования на животных показали, что протективные возможности слизистой оболочки тесно связаны с адекватностью микроциркуляции через ткани верхних отделов ЖКТ [8]. Приток крови, с одной стороны, приносит питательные вещества, с другой — удаляет продукты метаболизма, особенно свободные радикалы кислорода. В опытах на крысах Itoh и Guth [8] обнаружили, что свободные радикалы кислорода (особенно супероксид-анион) вносят существенный вклад в повреждение слизистой желудка, вызванное ишемией и соляной кислотой.
В еще одном исследовании на крысах Yasue и Guth [9] показали, что даже в отсутствие внутрижелудочной соляной кислоты системная ишемия с последующей ретрансфузией забранной крови вызывала повреждение слизистой оболочки в теле желудка и антральном отделе. Авторы также обнаружили, что у крыс с непродолжительной ишемией (системная гипотензия в течение 20 мин без реперфузии) не развивались более тяжелые гистологические повреждения, чем у контрольных крыс (не подвергавшихся забору крови). Исследователи сообщили, что более длительный период ишемии вызывал большее количество повреждений и что реперфузия (ретрансфузия) играла ключевую роль в развитии повреждений. При проведении экспериментов на собаках Chung и соавт. [10] обнаружили, что локальная ишемия вместе с застоем крови приводят к развитию обширных изъязвлений слизистой оболочки.
Результаты приведенных выше исследований позволяют думать о многофакторной этиологии стрессиндуцированных язв. При этом ослабление защитных свойств слизистой оболочки — обычно вследствие ишемии и реперфузии — позволяет агрессивным факторам наподобие соляной кислоты вызывать повреждение слизистой и образование язв.
Локализация
СИБСО обычно поражает те области желудка, которые продуцируют соляную кислоту (тело и дно желудка) [3, 11]. В этом ее отличие от пептических язв, которые чаще располагаются в антральном отделе и луковице двенадцатиперстной кишки [12]. В экспериментах на кроликах и крысах Menguy и Masters [11] показали, что, в соответствии со способностью к поддержанию энергетического метаболизма, слизистая антрального отдела намного более устойчива к частичной ишемии при геморрагическом шоке и тотальной ишемии при полной перерезке сосудов, питающих желудок, чем слизистая оболочка тела желудка. Leung и соавт. [13] сообщили, что при развитии геморрагического шока у крыс повреждения желудка начинали обнаруживаться при снижении давления на 33 % по сравнению с исходным уровнем. При снижении давления на 80 % по сравнению с исходным уровнем повреждением было охвачено 26,8 ± 4,5 % (здесь и далее по тексту — среднее ± стандартное отклонение) слизистой оболочки тела желудка по сравнению с 5,3 ± 1,4 % слизистой оболочки антрального отдела (в обоих случаях p < 0,05 по сравнению с контрольными животными). За редким исключением, гипотензия любой степени выраженности приводила к большему повреждению слизистой оболочки тела желудка по сравнению со слизистой антрального отдела.
Считается, что небольшая ишемия слизистой оболочки присутствует при сепсисе и полиорганной недостаточности, поскольку меняется объем циркулирующей крови и происходит перераспределение кровотока [5, 14]. При исследовании больных, находящихся в критических состояниях (сепсис + искусственная вентиляция легких, с нормальным артериальным давлением), Spirt и соавт. [4] с помощью эндоскопической отражательной спектрофотометрии измеряли состояние кровотока по индексу насыщения гемоглобина и концентрации кислорода. Контрольные значения были зарегистрированы у пациентов, проходивших рутинную эндоскопию с целью оценки тяжести симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В результате было обнаружено, что у больных с вышеупомянутым критическим состоянием величина кровотока в слизистой оболочке верхних отделов ЖКТ была на 50–60 % ниже, чем у пациентов контрольной группы.
Смертность
СИБСО во многом отличается от внебольничных пептических язв, включая расположение и количество повреждений, факторы риска, патофизиологию, прогноз, склонность к рецидивированию и подходы к терапии [3, 12]. В одном из исследований было сообщено о смертности на уровне 46 % среди пациентов с критическими состояниями и наличием желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с 21 % среди больных без кровотечения (p < 0,001) [15]. Ряд других исследований также подтвердил столь высокую смертность [16, 17]. Однако по мере выздоровления пациента СИБСО исчезает и не рецидивирует.
Факторы риска
Результаты многоцентрового исследования, включавшего 2252 пациента, позволили выделить 2 наиболее значимых фактора риска для развития стрессиндуцированных кровотечений из ЖКТ: дыхательная недостаточность (отношение шансов (ОШ) составило 15,6) и коагулопатия (ОШ = 4,3) [16]. Риск нарастает по мере увеличения количества дней, в течение которых осуществляется искусственная вентиляция легких, и продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии [7]. К другим факторам, увеличивающим риск развития стрессиндуцированных повреждений и стрессовых язв, относятся недавно перенесенное крупное оперативное вмешательство, обширная травма, тяжелые ожоги, травма головы, наличие заболеваний печени или почек во время госпитализации, сепсис и гипотензия [6, 16, 18–23].
Стрессиндуцированное повреждение
Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что у 75–100 % больных, поступивших в отделение интенсивной терапии, в течение нескольких часов развиваются нарушения в слизистой оболочке желудка [2, 18, 22–24]; у 35–100 % поступивших больных образцы желудочного сока оказываются тест-позитивными на содержание крови [25, 26]. Однако наличие скрытой крови в желудочном соке не может служить прогностическим фактором возможного кровотечения [25]. Изменения слизистой оболочки при стрессиндуцированных повреждениях включают малые эрозии (рис. 2), которые обычно не приводят к гемодинамически значимым кровотечениям из ЖКТ. Если у пациентов со стрессиндуцированным повреждением развивается кровотечение, то, как правило, имеется сопутствующая коагулопатия [16]. Клинически заметное кровотечение имеет место примерно у 20 % больных [27], в то время как гемодинамически значимое кровотечение наблюдается менее чем у 5 % пациентов [28].
/26/2.jpg)
Эрозии, наблюдаемые при стрессиндуцированных повреждениях, не связаны с повышенной кислотностью, поскольку у больных регистрируется нормальный или немного сниженный объем соляной кислоты. Если развивается массивное кровотечение, как правило, это происходит из отдельной стрессовой язвы, а не диффузно из стрессиндуцированных повреждений [3, 5, 28]. Последние склонны к поверхностному расположению, крайне редко приводят к перфорациям в отличие от желудочных и дуоденальных язв, частота прободений которых составляет 1–2 %.
Стрессовые язвы
Стрессовые язвы отличаются от обычных пептических язв. Пептическая язва относительно легко управляема; пациенты обычно жалуются на боль в животе и эпигастральный дискомфорт и могут получать лечение амбулаторно. У меньшей части амбулаторных больных с пептической язвой развиваются осложнения (например, кровотечение, обструкция, перфорация), требующие госпитализации [29]. С другой стороны, стресс-язвы вызывают желудочно-кишечное кровотечение и, как правило, не сопровождаются абдоминальной болью [2]. Клинически заметное кровотечение часто развивается с 3-го по 7-й день после госпитализации в отделение интенсивной терапии.
В обзоре, опубликованном в 1987 г., Zuckerman и Shuman [17] сообщали, что смертность среди пациентов отделения интенсивной терапии с кровотечением из стрессовой язвы составляет 50–77 % по сравнению с 9–22 % у больных без кровотечения. В отличие от пациентов со стрессиндуцированным повреждением больные со стрессовыми язвами имеют высокий риск развития гемодинамически значимых желудочно-кишечных кровотечений, хотя это достаточно редко становится причиной смерти [2].
Профилактика стрессовых язв
Частота значительных кровотечений, обусловленных стрессом, в последние несколько лет существенно снизилась, что может быть связано с новыми достижениями в мониторировании и поддержке больных в критических состояниях, включая оптимизацию гемодинамического статуса, оксигенации тканей и лечения сепсиса [3, 21, 34]. Различные подходы к трактовке термина «кровотечение», используемые при выполнении клинических исследований, не дают возможности установить точную частоту стрессобусловленных кровотечений. Критерии варьируют от гваяк-позитивного стула и гваяк-позитивного назогастрального аспирата (гваяковая проба — проба на скрытую кровь. — Прим. пер.) до явного гематемезиса (кровавой рвоты), снижения артериального давления и необходимости гемотрансфузии. Учитывая вышеизложенное, распространенность острых стрессиндуцированных желудочно-кишечных кровотечений у больных в критическом состоянии, не получающих соответствующую профилактику, оценивается в 1,5–6 % [16, 35]. К наиболее значимым прогностическим факторам развития кровотечений у пациентов, находящихся в критических состояниях, относятся дыхательная недостаточность, требующая длительной искусственной вентиляции легких, и коагулопатия [16, 36].
Если занять крайне радикальную позицию, то можно задать такой вопрос: есть ли вообще необходимость осуществлять профилактику стрессиндуцированных желудочно-кишечных кровотечений, если их развитие, как правило, не приводит к смерти, а их терапия не снижает смертность от других причин? [21] Во взглядах на эту проблему существуют большие разногласия, однако большинство исследователей сходятся во мнении, что пациенты с высоким риском (табл. 1) развития стрессиндуцированных кровотечений должны получать профилактическое лечение. Подобный подход используется в работе большинства отделений интенсивной терапии [21]. Более того, в одном из последних обзоров клинических исследований, выполненном с использованием принципов доказательной медицины, была подтверждена целесообразность профилактического подавления кислотности у пациентов в критических состояниях с коагулопатией или длительной искусственной вентиляцией легких [39]. Ниже обсуждаются доступные лекарственные средства и информация, имеющая отношение к их использованию.
/26/3.png)
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Большая часть Н2-блокаторов может быть использована в отделениях интенсивной терапии для профилактики кровотечений из стрессовых язв. Однако доступные на сегодняшний день Н2-блокаторы устраняют влияние гистамина на париетальные клетки с разной эффективностью. Действие циметидина является наиболее слабым, ранитидина и низатидина — более сильным, фамотидина — самым сильным. Однако циметидин является единственным Н2-блокатором, который одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для предотвращения кровотечений из верхних отделов ЖКТ в отделениях интенсивной терапии. Есть также и другие различия между вышеперечисленными препаратами и способами их использования — они будут обсуждены ниже. Следует отметить, что, хотя Н2-блокаторы могут эффективно предотвращать возникновение стрессиндуцированных повреждений [24, 40], они лишь умеренно активны при профилактике истинных стрессовых язв. В терапевтическом руководстве по профилактике стрессовых язв Американского общества фармацевтов системы здравоохранения (1999 г.) было отмечено, что результаты клинических исследований эффективности Н2-блокаторов в предотвращении развития стрессовых язв очень разноречивы и не позволяют прийти к какому-либо единому мнению [27, 32, 33, 41–46].
Пути введения
Периодическое болюсное введение и непрерывная инфузия относятся к основным режимам внутривенного введения веществ. Непрерывная инфузия является более эффективной, чем периодическое болюсное введение, для поддержания рН в желудке на уровне > 4 [12, 47]. Однако нет исследований, которые бы демонстрировали лучший профиль безопасности, более эффективную профилактику возникновения язв, более быстрое заживление существующих язв или более низкую частоту повторных кровотечений при использовании любого из упомянутых режимов [21]. Предполагают, что некоторые из побочных эффектов Н2-блокаторов связаны с высокой концентрацией препаратов в плазме крови. Поэтому поддержание стабильной концентрации лекарственных веществ в крови в пределах терапевтического диапазона может снизить риск развития побочных эффектов [48]. При непрерывной инфузии отсутствуют «пики» и «провалы», характерные для болюсного введения [12].
Н2-блокаторы могут быть также назначены перорально. Результаты одного из небольших исследований, включавшего 18 пациентов, показали, что энтеральное введение (через назогастральный зонд. — Прим. пер.) ранитидина в дозе 150 или 300 мг каждые 12 ч приводило к эффективному всасыванию препарата из верхних отделов ЖКТ [49]. При использовании обеих доз плазменные концентрации ранитидина оставались в пределах терапевтического диапазона или выходили за его пределы спустя 12 ч примерно у 80 % больных отделения интенсивной терапии с клинически значимыми факторами риска развития СИБСО. Независимо от пути введения или интервала дозирования дневные дозы должны быть уменьшены у пациентов с почечной недостаточностью [50].
Еще одним важным обстоятельством, требующим дальнейшего исследования, является развитие толерантности к Н2-блокаторам, которая, как сообщалось, развивается у пациентов отделения интенсивной терапии в течение 42 ч после внутривенного введения любым из способов — болюсным или непрерывным [41, 51]. Развивающееся снижение антисекреторной активности Н2-блокаторов не может быть объяснено нарушенной фармакокинетикой [52].
Циметидин
Циметидин вышел на рынок США более 25 лет назад и имеет хорошо обоснованный профиль безопасности. Одна из основных проблем, возникающих при его использовании, связана со способностью циметидина взаимодействовать с другими препаратами, что наблюдается гораздо чаще, чем при использовании других Н2-блокаторов [1, 53]. Также может развиваться тромбоцитопения [54]. Поскольку циметидин может вызывать неврологические нарушения и взаимодействовать с другими препаратами, он должен с осторожностью использоваться в отделениях интенсивной терапии. Список препаратов, способных вступать во взаимодействие с циметидином, приведен в табл. 2.
/26/4.png)
Ранитидин
Для ранитидина характерна в 5–12 раз большая антисекреторная активность, чем для циметидина. Однако нет данных о его преимуществах по сравнению с циметидином в отношении предотвращения СИБСО. Кроме того, метаанализ рандомизированных исследований показал, что эффективность ранитидина не превосходит таковую плацебо в плане предупреждения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов отделений интенсивной терапии [59]. Ранитидин хорошо переносится, однако даже в обычных дозах может вызывать неблагоприятные реакции со стороны центральной нервной системы (возбуждение, беспокойство) у больных в критических состояниях [48]. Ранитидин взаимодействует с варфарином [60]. У больных с нарушениями функции почек при приеме ранитидина могут развиваться вялость, сонливость, дезориентация и спутанность сознания [48].
Фамотидин
При использовании фамотидина могут наблюдаться реакции со стороны центральной нервной системы [64]. В контролируемых исследованиях не было обнаружено взаимодействий между фамотидином и препаратами, метаболизируемыми ферментной системой цитохрома Р450 (CYP), включая варфарин, теофиллин, фенитоин и диазепам [63].
Ингибиторы протонной помпы
В США доступны 5 ИПП: омепразол, эзомепразол, ланзопразол, рабепразол и пантопразол [3, 65]. ИПП являются наиболее сильными из известных антисекреторных средств. Будучи пролекарствами, они тормозят заключительную стадию секреции соляной кислоты, необратимо блокируя Н+/К+-аденозинтрифосфатазу (АТФаза, протонная помпа) в париетальных клетках желудка [3]. ИПП способны увеличивать и поддерживать внутрижелудочный уровень рН выше 6 [66, 67]. В исследованиях было показано, что хотя поддержание внутрижелудочного уровня рН > 4 может быть достаточным для предотвращения образования стрессовых язв, рН > 6 может быть необходим для обеспечения свертывания крови у пациентов с пептическими язвами с риском повторных кровотечений [68].
ИПП хорошо переносятся и являются весьма многообещающими в отношении их использования для профилактики СИБСО.
Омепразол
Омепразол был первым ИПП, одобренным к применению в США. Одна доза омепразола, принятая утром, поддерживает у здоровых индивидуумов внутрижелудочный уровень рН ≥ 5 до 24 ч [69]. Между 15 и 24 ч кислотность в желудке вновь начинает нарастать. В проведенном ранее исследовании с использованием различных доз омепразола было обнаружено, что одна внутривенная доза препарата 10–80 мг вызывала дозозависимое и длительное угнетение пентагастринстимулированной секреции желудочного сока [71]. Внутривенное введение омепразола в дозе 40 мг один раз в день значительно повышало внутрижелудочный уровень рН спустя 5 дней лечения, хотя этого и не было достаточно, чтобы поддерживать внутрижелудочный уровень рН выше 4 у всех пациентов в первый день терапии [72]. Во время первых 72 ч лечения непрерывная инфузия омепразола поддерживала рН выше 4 примерно в течение 95 % времени, при этом максимальный эффект развивался между 3-м и 5-м днями [70, 71].
Хотя в настоящее время продолжают проводиться исследования эффективности и безопасности омепразола, пероральный прием данного препарата для профилактики стрессовых язв не рекомендуют. Омепразол взаимодействует с некоторыми лекарственными препаратами. Например, он может замедлять элиминацию диазепама, варфарина и фенитоина, которые метаболизируются путем окисления в печени [69]. Также имеются сообщения, что омепразол взаимодействует с некоторыми препаратами, метаболизируемыми CYP-системой, например с циклоспорином (табл. 3) [69, 76, 77].
Эзомепразол
Эзомепразол, S-изомер омепразола [65], — самый последний из ИПП, одобренных к применению в США. Он метаболизируется в печени и может интерферировать с CYP2C19 — самым главным метаболизирующим ферментом CYP-системы [65, 78]. В клинических исследованиях не было обнаружено взаимодействий между эзомепразолом и фенитоином, варфарином, хинидином, кларитромицином и амоксициллином [65, 79]. Совместное введение эзомепразола и диазепама (является субстратом CYP2C19) приводит к 45% снижению клиренса диазепама [65]. Эзомепразол хорошо переносится. Наиболее частыми побочными эффектами, возникающими при его использовании, являются диарея (4,3 %), головная (3,8 %) и абдоминальная (3,8 %) боль [65, 78].
Пантопразол
Пантопразол был четвертым ИПП, одобренным к применению в США. Среди других ИПП пантопразол наименее всего склонен к взаимодействию с другими лекарственными средствами. Имеются данные о том, что пантопразол обладает такими фармакологическими свойствами, которые обусловливают его более длительную антисекреторную активность [85]. Дело в том, что ИПП тормозят продукцию соляной кислоты путем связывания со специфическими остатками цистеина внутри протонпереносящего домена протонной помпы [83]. В то время как ланзопразол, омепразол и рабепразол взаимодействуют только с 1 из 2 доступных остатков в единицу времени, пантопразол ковалентно модифицирует оба остатка [86]. Более того, ланзопразол, омепразол и рабепразол способны связываться с другими цистеинами в протонной помпе, которые не влияют на продукцию соляной кислоты. Это может снижать содержание препаратов, доступных для взаимодействия с активными центрами фермента, и, возможно, вносит вклад в развитие нежелательных системных эффектов [83].
Таким образом, уникальные фармакологические свойства пантопразола позволяют объяснить его более выраженное угнетающее действие на продукцию соляной кислоты. Среди всех ИПП пантопразол имеет самый низкий рН активации и наиболее высокую стабильность в условиях умеренной кислотности [85, 87]. Следовательно, пантопразол имеет высокую избирательность в отношении желудка и низкую вероятность взаимодействия с ионными помпами в клетках иных типов, отличных от париетальных.
Тот факт, что пантопразол не имеет известных взаимодействий с другими лекарственными средствами, возможно, вследствие его низкой аффинности к ферментам CYP-системы [88–90], заставляет выделить ему особое место среди ИПП. Это свойство пантопразола в сочетании с высокой активностью и доступностью форм для внутривенных инъекций делает его особенно пригодным для профилактики СИБСО в отделениях интенсивной терапии.
Внутривенное введение
Абсолютное большинство пациентов, имеющих высокий риск развития СИБСО, находятся именно в отделениях интенсивной терапии. Многие из этих пациентов требуют искусственной вентиляции легких, а также имеют острый гастропарез, кишечную непроходимость или и то и другое вместе. Соответственно, им не может быть назначено пероральное или назогастральное введение препаратов. Поэтому для профилактики стрессиндуцированных повреждений или стрессовых язв им должны быть назначены внутривенные формы препаратов. Кроме того, поскольку ИПП работают на клеточном уровне, внутривенное введение может обеспечить более быструю и эффективную доставку этих препаратов к месту действия. У пациентов, находящихся в критических состояниях, внутривенная форма пантопразола столь же эффективно подавляет секрецию соляной кислоты, как и пероральная [91]. Пантопразол угнетает секрецию соляной кислоты дозозависимо, и доза 80 мг/день угнетает секрецию более чем на 90 % [92].
Другие препараты и способы лечения
Сукральфат
Сукральфат содержит ядро из молекул сахарозы, окруженное сульфатными солями гидроксида алюминия. Он не ингибирует секрецию соляной кислоты и не нейтрализует ее. Скорее, он покрывает слизистую оболочку и формирует тонкий защитный слой между слизистой и соляной кислотой, находящейся в просвете желудка [26, 94]. Другой механизм действия может быть связан со стимуляцией защитных свойств слизистой оболочки — высвобождается простангландин Е2, который оказывает цитопротекторное действие [95, 96]. При заживлении язв сукральфат проявляет эффективность, сравнимую с антацидами [95]. Результаты метаанализа, в котором проводилось сравнение эффективности сукральфата с Н2-блокаторами (9 исследований) и антацидами (8 исследований) для профилактики стрессовых язв, показали, что сукральфат по крайней мере столь же эффективен, как и другие препараты [97]. Сукральфат не является препаратом системного действия, а потому имеет преимущество перед некоторыми лекарственными средствами в том, что он не взаимодействует с другими препаратами в кровеносном русле. Наибольший недостаток сукральфата заключается в том, что он может затруднять всасывание других, совместно принятых, пероральных препаратов, таких как циметидин и ранитидин (табл. 3) [94]. Следовательно, сукральфат должен вводиться отдельно от подобных препаратов. В частности, введение других лекарственных средств за 2 ч до назначения сукральфата может предотвратить нежелательное взаимодействие [94]. У пациентов с хронической почечной недостаточностью после приема сукральфата регистрировали признаки алюминиевой интоксикации [94]. У пациентов, находящихся в критическом состоянии и требующих непрерывной веновенозной гемофильтрации, назначение сукральфата для профилактики стрессового язвообразования приводило к токсическому повышению содержания алюминия в плазме крови [98]. Доступна жидкая форма сукральфата, которая может быть введена через назогастральный зонд.
/26/5.png)
Простагландины
Единственным доступным простагландином, используемым для профилактики желудочно-кишечных язв, является мизопростол — синтетический аналог простагландина Е1. Этот препарат защищает слизистую и уменьшает секрецию соляной кислоты [99]. Очень мало исследований посвящено оценке использования аналогов простагландинов для профилактики стрессиндуцированных кровотечений в отделениях интенсивной терапии. В одном из исследований сравнивали мизопростол с титрованием антацидов. При этом не было обнаружено различий между терапевтическими группами ни по баллам, выставленным на основе стандартной шкалы при эндоскопической оценке повреждения, ни по частоте серьезных побочных эффектов [99]. Частота развития диареи составляла > 22 % в обеих группах, что существенно выше, чем при использовании других лекарственных средств.
Аналоги соматостатина
Соматостатин оказывает мощное тоническое угнетающее влияние на секрецию соляной кислоты. Существует местный механизм обратной связи, в соответствии с которым соляная кислота, находящаяся в просвете желудка, стимулирует выработку соматостатина, который, в свою очередь, ослабляет секрецию соляной кислоты [100]. Соматостатин является основным ингибитором гастрина in vivo. На сегодняшний день нет клинических данных, которые бы давали оценку эффективности аналогов соматостатина в профилактике СИБСО. Следовательно, они не могут быть рекомендованы для профилактики стрессовых язв.
Антациды
Механизм действия антацидов сводится к нейтрализации соляной кислоты и инактивации протеолитической активности пепсина. Оба эффекта развиваются при рН, равном 5. При частом введении и мониторировании рН (все это является довольно трудоемким) антациды могут поддерживать внутрипросветный рН ≥ 3,5 [32]. Рандомизированное исследование пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, показало, что у 2 больных (4 %) из 51, получавших антациды, и у 12 из 49 больных (25 %), не получавших антациды, развивалось стрессиндуцированное кровотечение [32]. Для пациентов с почечной недостаточностью или гипотензией был характерен более высокий риск развития кровотечений. Большее количество смертельных исходов наблюдалось среди пациентов, получающих антациды, чем среди пациентов, которые не получали данные препараты (11 и 7 больных соответственно).
Больным должна быть оказана помощь в тех случаях, когда частое введение антацидов через назогастральный зонд приводит к увеличению рН в желудке и одновременно к увеличению объема желудочного содержимого. Дело в том, что подобное сочетание может увеличивать количество патогенной флоры [101], а большие объемы могут увеличивать риск аспирации.
Антибиотики, используемые для эрадикации Helicobacter pylori
Мнения о роли Helicobacter pylori в развитии СИБСО являются весьма противоречивыми [102]. В проспективном исследовании основную группу наблюдения составили больные, у которых после кардиохирургического вмешательства развилось выраженное кровотечение из верхних отделов ЖКТ (клинические признаки: гематемезис, мелена или наличие большого количества крови в назогастральном аспирате). Основную клиническую группу формировали в течение 1 года путем сплошного включения всех пациентов, у которых развивалось упомянутое осложнение. Контрольную группу составили пациенты, также перенесшие кардиохирургическое вмешательство, но у которых желудочно-кишечное кровотечение не развивалось. Больным обеих клинических групп выполняли серологические тесты на наличие H.pylori. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что H.pylori не является фактором риска развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ. В то же время было обнаружено, что таким фактором риска является длительная искусственная вентиляция легких.
Применение антибиотиков для лечения H.pylori может приводить к таким тяжелым последствиям, как отбор резистентных микроорганизмов; формирование резистентности к метициллину у Staphylococcus aureus; увеличение риска развития пневмоний, связанных с искусственной вентиляцией легких [104]; индукция колитов, вызванных Clostridium difficile [105]. Следовательно, использование антибиотиков для эрадикации H.pylori в отделениях интенсивной терапии строго не рекомендуется, по крайней мере до тех пор, пока не будет доказано, что преимущества от их своевременного назначения превышают имеющиеся риски.
Непрерывное назогастральное питание
Энтеральное питание широко используют для предотвращения развития СИБСО, например, оно является стандартной процедурой в отделениях ожогового профиля. Эффективность данного подхода не была хорошо изучена в клинических исследованиях [38]. Тем не менее ранее начало энтерального питания эффективно предотвращает образование стрессовых язв в верхних отделах ЖКТ у пациентов с тяжелыми ожогами [106]. Механизм, лежащий в основе подобного протективного действия, не ясен. Было предложено объяснение, согласно которому энтерально вводимые пищевые растворы нейтрализуют соляную кислоту, поскольку они имеют высокие значения рН. Однако имеющиеся данные не подтверждают эту гипотезу. Более вероятно, что механизм действия энтерального питания сводится к усилению кровотока в слизистой оболочке, что было показано у пациентов с хронической мезентериальной ишемией [107].
Нужно с осторожностью относиться к выбору лекарственных средств, назначаемых вместе с непрерывным энтеральным питанием. Например, энтеральное питание снижает эффективность сукральфата.
Побочные эффекты
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Все Н2-блокаторы способны проходить через гематоэнцефалический барьер и могут вызывать нейропсихиатрические симптомы, такие как возбуждение, беспокойство, вялость и дезориентация [56]. Кроме того, данные лекарственные средства блокируют Н2-рецепторы, расположенные на лейкоцитах, что приводит к угнетению гистамининдуцированных иммунных функций (например, тормозится высвобождение цитокинов) и мешает нормальному иммунологическому надзору [128, 129]. Данные свойства Н2-блокаторов могут вносить вклад в увеличение бактериальной колонизации в ЖКТ. Основные побочные эффекты Н2-блокаторов дозозависимы. Как отмечалось выше, для Н2-блокаторов характерны взаимодействия с другими лекарственными средствами. Исключением является только фамотидин. Следовательно, использование фамотидина может быть более предпочтительным у пациентов, получающих сопутствующую медикаментозную терапию [63]. До 30 % больных, получавших ранитидин внутривенно в высоких дозах, имели высокие уровни аминотрансфераз в плазме крови. При использовании более низких доз ранитидина содержание аминотрансфераз повышалось только у 10 % больных [130]. Побочные эффекты более выражены при наличии у больных почечной недостаточности.
Ингибиторы протонной помпы
Из доступных ИПП омепразол обладает наиболее высокой способностью взаимодействовать с другими лекарственными средствами (табл. 3). Все ИПП существенно увеличивают рН желудочного сока, что может оказывать влияние на химический состав, всасывание и рН-зависимое высвобождение лекарственных средств, принятых перорально [84]. Правда, на сегодняшний день нет данных о том, что это может привести к клинически значимым последствиям.
ИПП взаимодействуют с семейством CYP-ферментов, что может быть потенциальным источником неблагоприятных лекарственных взаимодействий. Омепразол и, в значительно меньшей степени, ланзопразол повышают активность CYP-ферментов, что может оказывать влияние на метаболизм других соединений (например, кофеина, теофиллина, карбамазепина, варфарина, фенитоина, диазепама, мефенитоина, циклоспорина, висмута, метотрексата, кетоконазола) [82, 131].
Сукральфат
Сукральфат может снижать всасывание некоторых препаратов в том случае, если они вводятся вместе (табл. 3). К другим неблагоприятным эффектам сукральфата следует отнести запоры и образование желудочно-кишечных или пищеводных безоаров (конкременты, образующиеся в пищеварительном тракте и имеющие форму шарика. — Прим. пер.) [21]. Однако частота развития этих побочных эффектов является низкой (< 2 %).
Простагландины
Использование мизопростола — синтетического аналога простагландина Е1 приводит к развитию диареи (даже в умеренных дозах) и вызывает обострение колита у больных с воспалительными заболеваниями кишечника [132]. Простагландины вызывают диарею примерно у 1/3 больных, что ограничивает их клиническое использование [99].
Антациды
Прием антацидов связан с развитием электролитных нарушений и изменениями в подвижности кишечника [42]. Магнийсодержащие препараты вызывают предрасположенность к диарее и не могут быть назначены пациентам с почечной недостаточностью, в то время как алюминий-/кальцийсодержащие препараты приводят к запорам [56]. Длительное использование антацидов может вызывать алкалоз [42, 54, 56].
Выводы
Основной задачей при лечении СИБСО является улучшение гемодинамики в слизистой оболочке ЖКТ путем активной терапии заболевания, вызвавшего ее нарушения. Удаление раздражителей слизистой оболочки, таких как соляная кислота, также является важным. Идеальный препарат для лечения и профилактики СИБСО должен иметь достаточно простой режим использования, обладать минимальной способностью к взаимодействиям с другими лекарственными средствами, вызывать минимум побочных эффектов и быть доступным в форме для внутривенных инъекций.
Простагландины и соматостатин не имеют доказанной эффективности в профилактике СИБСО и, следовательно, не могут быть рекомендованы. Их использование приводит к развитию диареи. Использование аналогов соматостатина может вызвать электролитные нарушения и дисфункцию щитовидной железы. Использование антацидов весьма трудоемко, а назначение их в больших дозах может увеличивать риск аспирации. При использовании этих средств могут развиваться клинически значимые электролитные нарушения, диарея и запоры. При длительном применении антацидов может формироваться алкалоз. Ни в одном из исследований не были продемонстрированы какие-либо преимущества использования антацидов по сравнению с Н2-блокаторами и ИПП. Следующая группа средств — Н2-блокаторы — не полностью подавляет продукцию соляной кислоты, приводит к развитию толерантности, может вызывать побочные эффекты. Следовательно, Н2-блокаторы нельзя назвать идеальными средствами для профилактики стрессовых язв. Применение антибиотиков для подавления H.pylori у больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии, может быть связано с такими тяжелыми последствиями, как отбор резистентных микроорганизмов; формирование резистентности к метициллину у Staphylococcus aureus; увеличение риска развития пневмоний, связанных с искусственной вентиляцией легких; индукция колитов, вызванных Clostridium difficile.
ИПП являются наиболее сильными из доступных средств. Высокая эффективность ИПП и низкая частота развития побочных эффектов и взаимодействий с другими лекарственными средствами делает их наиболее вероятными кандидатами для профилактики СИБСО. И результаты предварительных исследований свидетельствуют в пользу того, что выбор сделан правильно. Ранее очень серьезное обстоятельство ограничивало возможности применения ИПП для профилактики СИБСО — отсутствие внутривенных форм препаратов. Но в настоящее время доступна к применению внутривенная форма пантопразола.
1. Tryba M., Cook D. Current guidelines on stress ulcer prophylaxis // Drugs. 1997; 54: 581-596.
2. Marrone G.C., Silen W. Pathogenesis, diagnosis and treatment of acute gastric mucosal lesions // Clin Gastroenterol. 1984; 13: 635-650.
3. Beejay U., Wolfe M.M. Acute gastrointestinal bleeding in the intensive care unit. The gastroenterologist’s perspective // Gastroenterol Clin North Am. 2000; 29: 309-336.
4. Spirt M., Guth P.H., Leung F.W., Randall G. Critically ill septic ICU patients have severe upper gastrointestinal mucosal ischemia // Gastroenterology. 1995; 108: A326. Abstract.
5. Haglund U. Stress ulcers // Scand J Gastroenterol Suppl. 1990; 175: 27-33.
6. Fusamoto H., Hagiwara H., Meren H. et al. A clinical study of acute gastrointestinal hemorrhage associated with various shock states // Am J Gastroenterol. 1991; 86: 429-433.
7. Harris S.K., Bone R.C., Ruth W.E. Gastrointestinal hemorrhage in patients in a respiratory intensive care unit // Chest. 1977; 72: 301-304.
8. Itoh M., Guth P.H. Role of oxygen-derived free radicals in hemorrhagic shock-induced gastric lesions in the rat // Gastroenterology. 1985; 88: 1162-1167.
9. Yasue N., Guth P.H. Role of exogenous acid and retransfusion in hemorrhagic shock-induced gastric lesions in the rat // Gastroenterology. 1988; 94: 1135-1143.
10. Chung S.C., Sung J.Y., Suen M.W. et al. Endoscopic assessment of mucosal hemodynamic changes in a canine model of gastric ulcer // Gastrointest Endosc. 1991; 37: 310-314.
11. Menguy R., Masters Y.F. Mechanism of stress ulcer. II. Differences between the antrum, corpus, and fundus with respect to the effects of complete ischemia on gastric mucosal energy metabolism // Gastroenterology. 1974; 66: 509-516.
12. Siepler J.K., Trudeau W., Petty D.E. Use of continuous infusion of histamine2-receptor antagonists in critically ill patients // DICP. 1989; 23(Suppl 10): S40-S43.
13. Leung F.W., Itoh M., Hirabayashi K., Guth P.H. Role of blood flow in gastric and duodenal mucosal injury in the rat // Gastroenterology. 1985; 88: 281-289.
14. Baron P., Traber L.D., Traber D.L. et al. Gut failure and translocation following burn and sepsis // J Surg Res. 1994; 57: 197-204.
15. Cook D.J., Griffith L.E., Walter S.D. et al. The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients // Crit Care. 2001; 5: 368-375.
16. Cook D.J., Fuller H.D., Guyatt G.H. et al., for the Canadian Critical Care Trials Group. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients // N Engl J Med. 1994; 330: 377-381.
17. Zuckerman G.R., Shuman R. Therapeutic goals and treatment options for prevention of stress ulcer syndrome // Am J Med. 1987; 83: 29-35.
18. Czaja A.J., McAlhany J.C., Pruitt B.A. Jr. Acute gastroduodenal disease after thermal injury. An endoscopic evaluation of incidence and natural history // N Engl J Med. 1974; 291: 925-929.
19. Goodman A.A., Frey C.F. Massive upper gastrointestinal hemorrhage following surgical operations // Ann Surg. 1968; 167: 180-184.
20. Cappell M.S., Iacovone F.M. Jr. Safety and efficacy of esophagogastroduodenoscopy after myocardial infarction // Am J Med. 1999; 106: 29-35.
21. ASHP Commission on Therapeutics. ASHP therapeutic guidelines on stress ulcer prophylaxis // Am J Health Syst Pharm. 1999; 56: 347-379.
22. Brown T.H., Davidson P.F., Larson G.M. Acute gastritis occurring within 24 hours of severe head injury // Gastrointest Endosc. 1989; 35: 37-40.
23. Lucas C.E., Sugawa C., Riddle J. et al. Natural history and surgical dilemma of «stress» gastric bleeding // Arch Surg. 1971; 102: 266-273.
24. Peura D.A., Johnson L.F. Cimetidine for prevention and treatment of gastroduodenal mucosal lesions in patients in an intensive care unit // Ann Intern Med. 1985; 103: 173-177.
25. Morris D.L., Markham S.J., Beechey A. et al. Ranitidine — bolus or infusion prophylaxis for stress ulcer // Crit Care Med. 1988; 16: 229-232.
26. Maier R.V., Mitchell D., Gentilello L. Optimal therapy for stress gastritis // Ann Surg. 1994; 220: 353-360.
27. Zinner M.J., Zuidema G.D., Smith P., Mignosa M. The prevention of upper gastrointestinal tract bleeding in patients in an intensive care unit // Surg Gynecol Obstet. 1981; 153: 214-220.
28. Spirt M.J. Stress-related mucosal disease (SRMD) // Acute Care of the Abdomen. — 1st ed. — Baltimore: Williams & Wilkins; 1998: 73-83.
29. Testini M., Portincasa P., Piccinni G. et al. Significant factors associated with fatal outcome in emergency open surgery for perforated peptic ulcer // World J Gastroenterol. 2003; 9: 2338-2340.
30. Chernov M.S., Hale H.W. Jr, Wood M. Prevention of stress ulcers // Am J Surg. 1971; 122: 674-677.
31. Macdougall B.R., Bailey R.J., Williams R. H2-receptor antagonists and antacids in the prevention of acute gastrointestinal haemorrhage in fulminant hepatic failure. Two controlled trials // Lancet. 1977; 19: 617-619.
32. Hastings P.R., Skillman J.J., Bushnell L.S., Silen W. Antacid titration in the prevention of acute gastrointestinal bleeding: A controlled, randomized trial in 100 critically ill patients // N Engl J Med. 1978; 298: 1041-1045.
33. Cook D., Guyatt G., Marshall J. et al., for the Canadian Critical Care Trials Group. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation // N Engl J Med. 1998; 338: 791-797.
34. Cook D.J., Witt L.G., Cook R.J., Guyatt G.H. Stress ulcer prophylaxis in the critically ill: A meta-analysis // Am J Med. 1991; 91: 519-527.
35. Ben-Menachem T., Fogel R., Patel R.V. et al. Prophylaxis for stress-related gastric hemorrhage in the medical intensive care unit. A randomized, controlled, singleblind study // Ann Intern Med. 1994; 121: 568-575.
36. Schuster D.P., Rowley H., Feinstein S. et al. Prospective evaluation of the risk of upper gastrointestinal bleeding after admission to a medical intensive care unit // Am J Med. 1984; 76: 623-630.
37. Crill C.M., Hak E.B. Upper gastrointestinal tract bleeding in critically ill pediatric patients // Pharmacotherapy. 1999; 19: 162-180.
38. MacLaren R., Jarvis C.L., Fish D.N. Use of enteral nutrition for stress ulcer prophylaxis // Ann Pharmacother. 2001; 35: 1614-1623.
39. Cash B.D. Evidence-based medicine as it applies to acid suppression in the hospitalized patient // Crit Care Med. 2002; 30 (Suppl 6): S373-S378.
40. Jones R.H., Rudge C.J., Bewick M. et al. Cimetidine: Prophylaxis against upper gastrointestinal haemorrhage after renal transplantation // BMJ. 1978; 1: 398-400.
41. Martin L.F., Booth F.V., Karlstadt R.G. et al. Continuous intravenous cimetidine decreases stress-related upper gastrointestinal hemorrhage without promoting pneumonia // Crit Care Med. 1993; 21: 19-30.
42. Weigelt J.A., Aurbakken C.M., Gewertz B.L., Snyder W.H. III. Cimetidine vs antacid in prophylaxis for stress ulceration // Arch Surg. 1981; 116: 597-601.
43. Kingsley A.N. Prophylaxis for acute stress ulcers. Antacids or cimetidine // Am Surg. 1985; 51: 545-547.
44. Ben-Menachem T., McCarthy B.D., Fogel R. et al. Prophylaxis for stress-related gastrointestinal hemorrhage: A cost effectiveness analysis // Crit Care Med. 1996; 24: 338-345.
45. Levy M.J., Seelig C.B., Robinson N.J., Ranney J.E. Comparison of omeprazole and ranitidine for stress ulcer prophylaxis // Dig Dis Sci. 1997; 42: 1255-1259.
46. Azevedo J.R., Soares M.G., Silva G., Palacio G. Prevention of stress ulcer bleeding in high risk patients: Comparison of three drugs // Crit Care Med. 1999; 27: A145. Abstract.
47. Ostro M.J., Russell J.A., Soldin S.J. et al. Control of gastric pH with cimetidine: Boluses versus primed infusions // Gastroenterology. 1985; 89: 532-537.
48. Slugg P.H., Haug M.T. III, Pippenger C.E. Ranitidine pharmacokinetics and adverse central nervous system reactions // Arch Intern Med. 1992; 152: 2325-2329.
49. Pemberton L.B., Schaefer N., Goehring L. et al. Oral ranitidine as prophylaxis for gastric stress ulcers in intensive care unit patients: Serum concentrations and cost comparisons // Crit Care Med. 1993; 21: 339-342.
50. Burkhalter A., Julius D.J., Katzung B.G. Histamine, serotonin, & the ergot alkaloids // Katzung B.G., ed. Basic & Clinical Pharmacology. — 8th ed. — New York: McGraw-Hill, 2001: 265-291.
51. Mathоt R.A., Geus W.P. Pharmacodynamic modeling of the acid inhibitory effect of ranitidine in patients in an intensive care unit during prolonged dosing: Characterization of tolerance // Clin Pharmacol Ther. 1999; 66: 140-151.
52. Lachman L., Howden C.W. Twenty-four-hour intragastric pH: Tolerance within 5 days of continuous ranitidine administration // Am J Gastroenterol. 2000; 95: 57-61.
53. Lewis J.H. Hepatic effects of drugs used in the treatment of peptic ulcer disease // Am J Gastroenterol. 1987; 82: 987-1003.
54. Gonzalez E.R., Morkunas A.R. Prophylaxis of stress ulcers: Antacid titration vs. histamine2-receptor blockade // Drug Intell Clin Pharm. 1985; 19: 807-811.
55. Drug Facts and Comparisons. — St Louis, Mo: Wolters Kluwer; 2003: 1192-1198.
56. Spirt M.J. Gastrointestinal drugs // Acute Care of the Abdomen. — Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1998.
57. Hoogerwerf W.A., Pasricha P.J. Agents used for control of gastric acidity and treatment of peptic ulcers and gastroesophageal reflux disease // Hardman J.G., Limbird L.E., Goodman G.A., eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 10th ed. — New York: McGraw-Hill; 2001: 1005-1020.
58. Michalets E.L. Update: Clinically significant cytochrome P-450 drug interactions // Pharmacotherapy. 1998; 18: 84-112.
59. Messori A., Trippoli S., Vaiani M. et al. Bleeding and pneumonia in intensive care patients given ranitidine and sucralfate for prevention of stress ulcer: Meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2000; 321: 1103-1106.
60. Tritec [package insert]. — Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKIine; 1998.
61. Baghaie A.A., Mojtahedzadeh M., Levine R.L. et al. Comparison of the effect of intermittent administration and continuous infusion of famotidine on gastric pH in critically ill patients: Results of a prospective, randomized, crossover study // Crit Care Med. 1995; 23: 687-691.
62. Jones L.A., Gonzalez E.R., Reines H.D., Venitz J. Assessment of 24-hour gastric pH measurements in trauma patients receiving intravenous famotidine by intermittent bolus versus continuous infusion administration // Ann Pharmacother. 1994; 28: 841-844.
63. Pepcid [package insert]. — Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc; 2000.
64. Odeh M., Oliven A. Central nervous system reactions associated with famotidine: Report of five cases // J Clin Gastroenterol. 1998; 27: 253-254.
65. The American Gastroenterology Association. A critical analysis of the new PPI esomeprazole // AGA New Drug Rev. 2001: 1–14.
66. Phillips J.O., Metzler M.H., Palmieri M.T. et al. A prospective study of simplified omeprazole suspension for the prophylaxis of stress-related mucosal damage // Crit Care Med. 1996; 24: 1793-1800.
67. Lasky M.R., Metzler M.H., Phillips J.O. A prospective study of omeprazole suspension to prevent clinically significant gastrointestinal bleeding from stress ulcers in mechanically ventilated trauma patients // J Trauma. 1998; 44: 527-533.
68. Fennerty M.B. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: Rationale for the therapeutic benefits of acid suppression // Crit Care Med. 2002; 30 (Suppl 6): S351-S355.
69. Prilosec [package insert]. — West Point, Pa: Merck & Co, Inc; 2001.
70. Lind T., Cederberg C., Ekenved G. et al. Effect of omeprazole — a gastric proton pump inhibitor — on pentagastrin stimulated acid secretion in man // Gut. 1983; 24: 270-276.
71. Jansen J.B., Lundborg P., Baak L.C. et al. Effect of single and repeated intravenous doses of omeprazole on pentagastrin stimulated gastric acid secretion and pharmacokinetics in man // Gut. 1988; 29: 75-80.
72. Cederberg C., Thomson A.B., Mahachai V. et al. Effect of intravenous and oral omeprazole on 24-hour intragastric acidity in duodenal ulcer patients // Gastroenterology. 1992; 103: 913-918.
73. Lind T., Moore M., Olbe L. Intravenous omeprazole: Effect on 24-hour intragastric pH in duodenal ulcer patients // Digestion. 1986; 34: 78-86.
74. Baak L.C., Jansen J.B., Lamers C.B. Effect of intravenous omeprazole on intragastric pH during intravenous infusion of amino acids // Dig Dis Sci. 1990; 35: 596-602.
75. Netzer P., Gaia C., Sandoz M. et al. Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours // Am J Gastroenterol. 1999; 94: 351-357.
76. Reichenspurner H., Meiser B.M., Muschiol F. et al. The influence of gastrointestinal agents on resorption and metabolism of cyclosporine after heart transplantation: Experimental and clinical results // J Heart Lung Transplant. 1993; 12: 987-992.
77. Zomorodi K., Houston J.B. Effect of omeprazole on diazepam disposition in the rat: In vitro and in vivo studies // Pharm Res. 1995; 12: 1642–1646.
78. Lindberg P., Keeling D., Fryklund J. et al. Review article: Esomeprazole — enhanced bio-availability, specificity for the proton pump and inhibition of acid secretion // Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17: 481-488.
79. Andersson T., Hassan-Alin M., Hasselgren G., Rohss K. Drug interaction studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole // Clin Pharmacokinet. 2001; 40: 523-537.
80. Colin-Jones D.G. Safety of lansoprazole // Aliment Pharmacol Ther. 1993; 7 (Suppl 1): 56-60.
81. Amidon P.B., Jankovich R., Stoukides C.A., Kaul A.F. Proton pump inhibitor therapy: Preliminary results of a therapeutic interchange program // Am J Manag Care. 2000; 6: 593-601.
82. Prevacid [package insert]. — Lake Forest, Ill: TAP Pharmaceuticals, Inc; 2002.
83. Besancon M., Simon A., Sachs G., Shin J.M. Sites of reaction of the gastric H,K-ATPase with extracytoplasmic thiol reagents // J Biol Chem. 1997; 272: 22438-22446.
84. Welage L.S., Berardi R.R. Evaluation of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole in the treatment of acid-related diseases // J Am Pharm Assoc (Wash). 2000; 40: 52-62.
85. Huber R., Kohl B., Sachs G. et al. Review article: The continuing development of proton pump inhibitors with particular reference to pantoprazole // Aliment Pharmacol Ther. 1995; 9: 363-378.
86. Shin J.M., Besancon M., Simon A., Sachs G. The site of action of pantoprazole in the gastric H+/K+-ATPase // Biochim Biophys Acta. 1993; 1148: 223-233.
87. Kromer W., Kruger U., Huber R. et al. Differences in pHdependent activation rates of substituted benzimidazoles and biological in vitro correlates // Pharmacology. 1998; 56: 57-70.
88. Zech K., Steinijans V.W., Huber R. et al. Pharmacokinetics and drug interactions — relevant factors for the choice of a drug // Int J Clin Pharmacol Ther. 1996; 34 (Suppl 1): S3-S6.
89. Kromer W., Postius S., Riedel R. et al. BY 1023/SK&F 96022 INN pantoprazole, a novel gastric proton pump inhibitor, potently inhibits acid secretion but lacks relevant cytochrome P450 interactions // J Pharmacol Exp Ther. 1990; 254: 129-135.
90. Simon W.A., Budingen C., Fahr S. et al. The H+,K+-ATPase inhibitor pantoprazole (BY1023/SK&F96022) interacts less with cytochrome P450 than omeprazole and lansoprazole // Biochem Pharmacol. 1991; 42: 347-355.
91. Pisegna J.R. Switching between intravenous and oral pantoprazole // J Clin Gastroenterol. 2001; 32: 27-32.
92. Pisegna J.R., Martin P., McKeand W. et al. Inhibition of pentagastrin-induced gastric acid secretion by intravenous pantoprazole: A dose-response study // Am J Gastroenterol. 1999; 94: 2874-2880.
93. Steinberg K.P. Stress-related mucosal disease in the critically ill patient: Risk factors and strategies to prevent stress-related bleeding in the intensive care unit // Crit Care Med. 2002; 30 (Suppl 6): S362-S364.
94. Carafate tablets [package insert]. — Kansas City, Mo: Hoechst Marion Roussel, Inc; 2000.
95. Szabo S., Hollander D. Pathways of gastrointestinal protection and repair: Mechanisms of action of sucralfate // Am J Med. 1989; 86: 23-31.
96. Slomiany B.L., Murty V.L., Piotrowski E. et al. Activation of arachidonoyl phospholipase A2 in prostaglandin-mediated action of sucralfate // Gen Pharmacol. 1994; 25: 261-266.
97. Tryba M. Sucralfate versus antacids or H2-antagonists for stress ulcer prophylaxis: A meta-analysis on efficacy and pneumonia rate // Crit Care Med. 1991; 19: 942-949.
98. Mulla H., Peek G., Upton D. et al. Plasma aluminum levels during sucralfate prophylaxis for stress ulceration in critically ill patients on continuous venovenous hemofiltration: A randomized, controlled trial // Crit Care Med. 2001; 29: 267-271.
99. Zinner M.J., Rypins E.B., Martin L.R. et al. Misoprostol versus antacid titration for preventing stress ulcers in postoperative surgical ICU patients // Ann Surg. 1989; 210: 590-595.
100. Schubert M.L., Edwards N.F., Makhlouf G.M. Regulation of gastric somatostatin secretion in the mouse by luminal acidity: A local feedback mechanism // Gastroenterology. 1988; 94: 317-322.
101. Ephgrave K.S., Kleiman-Wexler R., Pfaller M. et al. Effects of sucralfate vs antacids on gastric pathogens: Results of a double-blind clinical trial // Arch Surg. 1998; 133: 251-257.
102. Van der Voort P.H., van der Hulst R.W., Zandstra D.F. et al. Suppression of Helicobacter pylori infection during intensive care stay: Related to stress ulcer bleeding incidence? // J Crit Care. 2001; 16: 182-187.
103. Halm U., Halm F., Thein D. et al. Helicobacter pylori infection: A risk factor for upper gastrointestinal bleeding after cardiac surgery? // Crit Care Med. 2000; 28: 110-113.
104. Kollef M.H. Ventilator-associated pneumonia. A multivariate analysis // JAMA. 1993; 270: 1965-1970.
105. Bartlett J.G. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis // Gorbach S.L., Bartlett J.G., Blacklow N.R., eds. Infectious Diseases. — 2nd ed. — Philadelphia: WB Saunders; 1998.
106. Raff T., Germann G., Hartmann B. The value of early enteral nutrition in the prophylaxis of stress ulceration in the severely burned patient // Burns. 1997; 23: 313-318.
107. Hoogenberg K., Van Essen L.H., Van den Dungen J.J. et al. Chronic mesenteric ischaemia: Diagnostic challenges and treatment options // J Intern Med. 1995; 237: 293-299.
108. Bonten M.J., Gaillard C.A., van Tiel F.H. et al. Continuous enteral feeding counteracts preventive measures for gastric colonization in intensive care unit patients // Crit Care Med. 1994; 22: 939-944.
109. Cook D., Heyland D., Griffith L. et al., for the Canadian Critical Care Trials Group. Risk factors for clinically important upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation // Crit Care Med. 1999; 27: 2812-2817.
110. Noble D.W. Proton pump inhibitors and stress ulcer prophylaxis: Pause for thought? // Crit Care Med. 2002; 30: 1175-1176.
111. Bonten M.J., Gaillard C.A., de Leeuw P.W., Stobberingh E.E. Role of colonization of the upper intestinal tract in the pathogenesis of ventilator-associated pneumonia // Clin Infect Dis. 1997; 24: 309-319.
112. Heyland D.K., Cook D.J., Schoenfeld P.S. et al., for the Canadian Critical Care Trials Group. The effect of acidified enteral feeds on gastric colonization in critically ill patients: Results of a multicenter randomized trial // Crit Care Med. 1999; 27: 2399-2406.
113. Ruddell W.S., Axon A.T., Findlay J.M. et al. Effect of cimetidine on the gastric bacterial flora // Lancet. 1980; 1: 672-674.
114. Donowitz L.G., Page M.C., Mileur B.L., Guenthner S.H. Alteration of normal gastric flora in critical care patients receiving antacid and cimetidine therapy // Infect Control. 1986; 7: 23-26.
115. Mehta S., Archer J.F., Mills J. pH-dependent bactericidal barrier to gram-negative aerobes: Its relevance to airway colonisation and prophylaxis of acid aspiration and stress ulcer syndromes — study in vitro // Intensive Care Med. 1986; 12: 134-136.
116. Daschner F., Kappstein I., Engels I. et al. Stress ulcer prophylaxis and ventilation pneumonia: Prevention by antibacterial cytoprotective agents? // Infect Control Hosp Epidemiol. 1988; 9: 59-65.
117. Eddleston J.M., Vohra A., Scott P. et al. A comparison of the frequency of stress ulceration and secondary pneumonia in sucralfate- or ranitidine-treated intensive care unit patients // Crit Care Med. 1991; 19: 1491-1496.
118. Kappstein I., Schulgen G., Friedrich T. et al. Incidence of pneumonia in mechanically ventilated patients treated with sucralfate or cimetidine as prophylaxis for stress bleeding: Bacterial colonization of the stomach // Am J Med. 1991; 91: 125S-131S.
119. Tryba M., Mantey-Stiers F. Antibacterial activity of sucralfate in human gastric juice // Am J Med. 1987; 83: 125-127.
120. Atherton S.T., White D.J. Stomach as source of bacteria colonising respiratory tract during artificial ventilation // Lancet. 1978; 2: 968-969.
121. Pingleton S.K., Hinthorn D.R., Liu C. Enteral nutrition in patients receiving mechanical ventilation. Multiple sources of tracheal colonization include the stomach // Am J Med. 1986; 80: 827-832.
122. Driks M.R., Craven D.E., Celli B.R. et al. Nosocomial pneumonia in intubated patients given sucralfate as compared with antacids or histamine type 2 blockers. The role of gastric colonization // N Engl J Med. 1987; 317: 1376-1382.
123. Lopriore E., Markhorst D.G., Gemke R.J. Ventilatorassociated pneumonia and upper airway colonisation with gram negative bacilli: The role of stress ulcer prophylaxis in children // Intensive Care Med. 2002; 28: 763-767.
124. Prod’hom G., Leuenberger P., Koerfer J. et al. Nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients receiving antacid, ranitidine, or sucralfate as prophylaxis for stress ulcer. A randomized controlled trial // Ann Intern Med. 1994; 120: 653-662.
125. Yildizdas D., Yapicioglu H., Yilmaz H.L. Occurrence of ventilator-associated pneumonia in mechanically ventilated pediatric intensive care patients during stress ulcer prophylaxis with sucralfate, ranitidine, and omeprazole // J Crit Care. 2002; 17: 240-245.
126. Hanisch E.W., Encke A., Naujoks F., Windolf J. A randomized, double-blind trial for stress ulcer prophylaxis shows no evidence of increased pneumonia // Am J Surg. 1998; 176: 453-457.
127. Vincent J.L., Lobo S., Struelens M. Ventilator associated pneumonia: Risk factors and preventive measures // J Chemother. 2001; 13: 211-217.
128. Kohka H., Nishibori M., Iwagaki H. et al. Histamine is a potent inducer of IL-18 and IFN-gamma in human peripheral blood mononuclear cells // J Immunol. 2000; 164: 6640-6646.
129. Hellstrand K., Asea A., Hermodsson S. Role of histamine in natural killer cell-mediated resistance against tumor cells // J Immunol. 1990; 145: 4365-4370.
130. Zantac [package insert]. — Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2001.
131. Brunton L.L. Agents for control of gastric acidity and treatment of peptic ulcers // Hardman J.G., Limbird L.E., Molinoff P.B. et al, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 9th ed. — New York: McGraw-Hill; 1996: 901-915.