Международный неврологический журнал 1(23) 2009

Мигрень у детей — явление повсеместно распространенное. В среднем от нее страдает от 3 до 11 % детей [1]. Дети с проявлениями мигреней более чем три раза в месяц являются контингентом Детского общества головной боли (International Headache Society) [2]. Головные боли у детей — очень острая проблема не только конкретного ребенка, но и всей его семьи, поскольку зачастую во время приступа ребенок не может посещать школу, его функциональное состояние нестабильно, что не может не затрагивать здоровье родителей.

Основными направлениями борьбы с мигренью являются: снижение частоты ее приступов, их интенсивности и негативных проявлений у ребенка. Кроме того, весьма желательно снижение частоты применения дополнительных препаратов, которые не всегда являют ся эффективными, из-за чего достаточно часто наблюдается постоянное наращивание их дозы, Что ведет к токсическому воздействию лекарственного средства на организм в целом [4]. Данные нескольких исследований, в которых принимали участие взрослые, показывают возможность контроля проявлений мигрени при назначении высоких доз триптанов, препаратов спорыньи и других анальгетиков [5, 6]. Разумеется, такие данные не могли остаться без внимания и анализа педиатров и врачей других специальностей.

Множество групп препаратов использовалось для профилактики приступов мигрени у детей. Они включали в себя β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антидепрессанты, противоэпилептические вещества. Однако большая часть из них не показала выраженного эффекта при лечении данной патологии [7]. Следовательно, вопрос более эффективной медикаментозной терапии остается открытым.

В базе данных Cochrane (Cochrane database) имеется сборник результатов множества исследований различных препаратов. Из них 58 посвящены изучению действия пропанолола при лечении детской мигрени, их результаты говорят о кратковременной эффективности этого препарата, причем аналогичное действие оказывают как блокаторы кальциевых каналов, так и другие β-блокаторы [8–10] . Однако пропанолол имеет важное противопоказание — недопустимо его применение у пациентов, страдающих астмой и брадиаритмией в анамнезе. Как побочные эффекты от приема данного препарата следует рассматривать снижение артериального давления, брадикардию и депрессивные состояния [11] . Некоторые исследования эффективности флунаризина для профилактики мигрени показали значительное снижение частоты приступов и их продолжительности [12–14] . Но при параллельном сравнении эффективности флунаризина и пропанолола [15] , ацетилсалициловой кислоты [16] и нимодипина [17] оказалось, что в этом случае эффективность препаратов регистрировалась на смежном уровне. В ходе исследования были выявлены побочные эффекты от приема флунаризина — это дневная сонливость, увеличение массы тела и депрессивные проявления [18] . Более того, в некоторых странах флунаризин запрещен к применению в педиатрической практике. Только лишь амитриптилин достаточно хорошо зарекомендовал себя в профилактике мигрени у детей. В большинстве случаев прием амитриптилина сопровождался ощущением сухости во рту, сонливостью, усталостью и увеличением массы тела [19] . Кроме того, наблюдались побочные эффекты и со стороны сердечно-сосудистой системы: частые нарушения желудочковой реполяризации и сопутствующая им субэндокардиальная ишемия. Прямыми противопоказаниями к применению данного средства являются аритмии, обструкции желудочно-кишечного и мочевыводящего трактов различной этиологии, глаукома. В обзоре применения противосудорожных препаратов (Cochrane), таких как дивалпрекс натрия и вальпроат натрия, отмечена масса негативных последствий, таких как повышение массы тела, тремор, выпадение волос [20].

Некоторые открытые плацебо-контролируемые исследования, проведенные при участии взрослого контингента, указывают на то, что топирамат может эффективно применятся для профилактики мигрени [21–22]. Топирамат — новый противоэпилептический препарат широкого спектра действия, одобренный для применения у детей старше двух лет. Многие [23–25] как плацебо-контролируемые [26], так и открытые [1] исследования доказали, что топирамат может успешно применятся для предупреждения мигрени у детей. Данный препарат оказывает ряд воздействий на центральную нервную систему. Он блокирует потенциалзависимые каналы, ингибирует кальциевые высокопотенциальные каналы, ингибирует глутаматную нейротрансмиссию и усиливает влияние γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), рецепторы к которой связаны с хлорпроводящими каналами, задействованными в патофизиологических механизмах возникновения мигреней [27].

Поскольку на сегодняшний день объем литературных данных относительно эффективности и безопасности применения топирамата достаточно невелик, было решено провести одноцентровое двойное плацебо-контролируемое исследование для определения превентивной активности топирамата в лечении мигрени у детей.

Объект исследования

В исследовании приняли участие дети обоих полов в возрасте от 8 до 14 лет с диагностированной мигренью, с предвестниками эпилептических приступов и без них (согласно критериям Международного общества головной боли (International Headache Society), 2004) [28] с частотой приступов два и более в месяц (до участия в исследовании).

Критерии исключения

Дети с головной болью (первичной или вторичной), отличной от мигрени. Также были исключены пациенты с головной боль на фоне сопутствующих медицинских состояний и проходившие курс профилактики мигрени.

План исследования

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование руководилось амбулаторным отделением Института постдипломного медицинского образования и науки Индии (Postgraduate Institute of Medical Education and Research) с января 2005 г. до июня 2006 г. Исследование было одобрено этическим комитетом института. Было получено письменное согласие всех пациентов, принявших в нем участие.

Фазы прерандомизации и рандомизации

Для определения субъектов исследования в ту или иную группу использовалась таблица случайных чисел, в соответствии с которой проводилось распределение. Действительный порядок был закодирован и запечатан вплоть до окончания анализа полученных результатов.

Всего обследовались 42 пациента, по 21 в каждой группе (рис. 1). Как сами участники исследования, так и их родители и специалисты, ответственные за раздачу медикаментов, не имели информации о получаемом веществе (топирамат или плацебо). Также было обеспечено выполнение таких условий, как соблюдение одинаковой формы выпуска, упаковки, вкуса и прочих факторов потенциального различия.

Двойная слепая фаза исследования

Общая продолжительность исследования равнялась 4 месяцам, в которые включался вводный период, когда доза принимаемого топирамата еженедельно увеличивалась на 25 мг в течение четырех недель до 100 мг. Эта доза разделялась на два приема в течение дня по 50 мг, или в случае возникновения побочных эффектов проводился прием максимальной допустимой дозы, разделенной аналогично (рис. 2).

Доза топирамата и соответственно плацебо оставалась одинаковой на протяжении фазы наблюдения. В течение исследования пациентам разрешалось применение анальгетиков для купирования острых приступов. В случае непереносимости пациентом дозировки топирамата позволялось снижение суточной дозировки до необходимых величин.

Клиническая оценка

В ходе всего исследования пациентам предлагалось заносить данные относительно приступов в стандартизированный дневник. При этом учитывались такие показатели, как устойчивость к головной боли, продолжительность приступов, частота их возникновения, тяжесть. Также регистрировались и сопутствующие изменения состояния организма, не имеющие отношения к мигрени.

Средства

Интенсивность головной боли определялось по 4-балльной шкале (0 — нет проявлений; 1 — слабая головная боль; 2 — умеренная; 3 — сильная). Влияние нетрудоспособности ребенка на качество жизни оценивалось по Шкале оценки детской нетрудоспособности (Pediatric Migraine Disability Assessment Scale — PedMIDAS). Основной акцент в данной шкале делался на оценке обучаемости и количестве пропущенных занятий в школе. Показания шкалы сравнивались до проведения исследования и по его завершении.

Оценка эффективности

Первичные данные показали уменьшение среднего количества приступов мигрени и их тяжести. Вторичные данные включали в себя данные относительно количества приемов анальгетиков для купирования острых приступов на протяжении месяца. Также фиксировалась информация относительно функциональных нарушений, проявляющихся пропусками уроков. Частота приступов определялась путем деления их количества на число дней исследования и умножения на 28 впоследствии. Каждый приступ, повторяющийся в течение 24 часов со времени возникновения предыдущего, регистрировался вместе с ним как единичный. Если же со времени предыдущего приступа проходило более 24 часов, он регистрировался отдельно.

Меры предосторожности

Оценка жизненных показателей, регистрация массы тела и неврологический осмотр проводились про каждом посещении — перед исследованием и на 1, 2, 3 и 4-м месяцах программы. При этом специалисты, проводящие осмотр, не менялись на протяжении всего исследования. Также проводилась комплексная функциональная оценка работы печени и почек как перед исследованием, так и после него.

Статистический анализ

Среднее количество приступов за 28 дней фиксировалось в обеих группах пациентов. Для определения участников с явными признаками улучшения (снижение проявлений мигрени на 50 % и более) использовались тесты Fischer и Mann — Whitney. Анализ ковариаций проводился для сравнения изменений тяжести приступов в обеих группах.

Результаты

После вводного собеседования и обследования 44 ребенка стали участниками исследования. Частота приступов мигрени в обеих группах отражена в табл. 1. Из 44 детей, участвовавших в исследовании, лишь двое ввиду личных обстоятельств не смогли его завершить.

Анализ эффективности

Первичный анализ показал, что действие топирамата проявилось в большем снижении частоты приступов, нежели при приеме плацебо. Среднее месячное снижение было следующим: перед началом лечения в группе, принимающей топирамат, — 16,14 ± 9,35, при завершении исследования — 4,27 ± 1,95. В группе, принимавшей плацебо, — 13,38 ± 7,48 и 7,48 ± 5,94 соответственно (рис. 3).

Среднее процентное снижение месячной частоты приступов было статистически значимым (P = 0,02). Количество детей, показавших более чем 50% улучшение состояния на протяжении второй фазы исследования, было 95,2 % (n = 20), что значительно превосходит аналогичный показатель в группе, принимавшей плацебо, — 52,4 % (n = 11; P = 0,002).

Тем не менее не было зафиксировано зависимости длительности приступов от приема как топирамата, так и плацебо. Максимальная продолжительность приступа в группе, принимавшей топирамат, составляла от 3,76 ± 5,31 до 16,60 ± 6,10 часа, во второй группе данные промежутки равны 5,00 ± 6,09 и 17,33 ± 6,51 часа соответственно. Также не было замечено зависимости между приемом препарата и тяжестью приступов. Однако по шкале PedMIDAS прослеживалась такая тенденция: 50,66 ± 32,10 в начале исследования, 10,42 ± 6,39 по его окончании в группе, принимавшей топирамат. В группе плацебо данные показатели выглядели таким образом: 42,66 ± 27,50 и 23,7 ± 19,1 соответственно (рис. 4).

Количество пропущенных занятий в школе также значительно уменьшилось в первой группе по сравнению со второй (рис. 5).

Анализ безопасности применения

Топирамат — достаточно хорошо переносимый препарат. Побочные эффекты, проявившиеся у пациентов, получавших его, включали в себя в основном уменьшение массы тела (81 %), снижение аппетита (23,8 %), уменьшение концентрации на занятиях (19 %), парестезии (23,8 %), сонливость (19 %), боль в животе (14,3 %). Побочные эффекты топирамата в сравнении с плацебо представлены в табл. 2.

При сравнении функциональных показателей печени и почек до и после исследования различий не установлено.

Влияние на массу тела

Среднее снижение массы тела у пациентов, получавших топирамат, составило 0,3 кг (30,00 ± 8,13 кг до начала исследования, 29,70 ± 6,94 кг по его окончании). В группе, получавшей плацебо, были зарегистрированы следующие показатели: 29 ± 6,57 кг до начала исследования, 29,5 ± 6,71 кг после завершения. Таким образом, была зафиксирована прибавка массы тела в 0,5 кг.

Обсуждение

По нашим данным, это первое одноцентровое проспективное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование действия топирамата в профилактике мигрени в Индии. По суммированным данным проведенного исследования можно достоверно утверждать, что эффективность топирамата проявляется в снижении частоты возникновения приступов мигрени, уменьшении количества пропусков школьных занятий, улучшении качества жизни детей, страдающих мигренью. Количество пациентов, ощутивших более чем 50% улучшение состояния, на фоне приема топирамата было значительно более выражено, нежели в группе, получавшей плацебо. Однако не было получено данных о позитивном влиянии топирамата на тяжесть приступов и их продолжительность.

Значительное снижение средней частоты приступов и большее количество пациентов, испытавших улучшение от приема препарата, свидетельствует о преимуществах применения именно этого лекарственного средства.

Значительное снижение среднего месячного количества приступов сохраняется в случае применения топирамата как у детей, так и у взрослых.

Вывод

Применение топирамата обеспечивает значительное снижение частоты возникновения головной боли и, соответственно, улучшение качества жизни. Во время применения данного препарата была отмечена достаточно хорошая его переносимость. Лишь в некоторых случаях возникали побочные явления умеренной интенсивности, уменьшающиеся с течением времени. Потеря массы тела в случае приема топирамата может сделать его препаратом выбора у пациентов, желающих уменьшить свой вес, например у молодых девушек.