Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(20) 2009

Академиком Г.Н. Крыжановским сформулирована концепция формирования патологических систем в центральной нервной системе. Суть ее состоит в том, что в результате повреждения ЦНС происходит выпадение функций по механизму нейронного торможения (очаговая ишемия) и/или разрыв структурных связей (травма головного мозга), масштаб которых соответствует объему повреждения. При незначительных повреждениях нервной системы ее высокая пластичность позволяет в той или иной степени компенсировать органную дисфункцию ЦНС за счет активации резервных нейронных сетей и перераспределения функций по определенному генетическому алгоритму. Но при больших повреждениях адаптивные реакции мозга, да и организма в целом, не всегда рациональны. Это приводит к тому, что активируются не только «нужные» связи и нейроны, но и возникают агрегаты (очаги) гиперактивных нейронов, продуцирующих усиленный неконтролируемый поток патологических импульсов, затрагивая неповрежденные структуры головного мозга, приводя таким образом к распространению или усугублению повреждения. Следовательно, создается патологическая система, которая определяет появление нейропатологических синдромов, имеющих в основе нейрохимические и молекулярные процессы, то есть происходит усугубление вторичных повреждений мозга.

Блокировать развитие патологических систем в ЦНС на этапе формирования патологической детерминанты способны саногенетические антипатологические системы и комплексная патогенетическая терапия, которые при эффективном взаимодействии могут полностью предотвратить развитие нейропатологического синдрома.

В современных рекомендациях основные лечебные мероприятия привязаны к нейропатологическим синдромам, что соответствует понятию посиндромного лечения. И чем ближе к патологическому процессу точка приложения терапии, тем меньше вероятность развития нейропатологического процесса. Но это в лучшем случае.

Чаще всего удается уменьшить или ограничить развитие вторичного повреждения мозга. В то же время этот успех зависит и от состояния организма больного в целом, и от тяжести первичного повреждения. В последнее десятилетие для уменьшения вторичного повреждения мозга  используется достаточное количество фармакологических препаратов, направленных на различные звенья патологического процесса. Среди этих препаратов значимое место занимают ноотропы и антиоксиданты.

В механизме действия ноотропных средств можно выделить два основных направления: метаболическое и нейромедиаторное. Этими свойствами в большей степени обладают ноотропы прямого действия, в частности пирролидоновые производные (рацетамы), оказывающее влияние на метаболические процессы в ЦНС. Влиянием на метаболические процессы обладают и антиоксиданты — препараты, блокирующие избыток продуктов свободнорадикального окисления, которые образуются при повреждении мозга. Антиоксиданты, блокируя избыточную активацию свободнорадикального окисления, защищают липидный слой мембран нейронов от окисления, сохраняя тем самым сами нейроны от гибели.

В последние годы в связи с необходимостью уменьшения полипрагмазии и поиском новых фармакологических подходов складывается тенденция к созданию ноотропов не только на основе новых химических субстанций, но и в результате комбинирования уже существующих ноотропов с препаратами, усиливающими позитивные свойства друг друга.

В этом направлении перспективным является создание комбинированного препарата, сочетающего ноотропный эффект с антиоксидантным и противоишемическим действием.

Таким препаратом, появившимся на рынке Украины, является комбинированный ноотроп Тиоцетам. Этот оригинальный препарат содержит базовый рацетам — пирацетам и антиоксидант тиотриазолин. Тиоцетам удачно сочетает ноотропное, мнемотропное, антигипоксическое действия пирацетама с адаптогенным, противоишемическим и антиоксидантным эффектами тиотриазолина. Данные литературы свидетельствуют, что Тиоцетам значительно превосходит по клинической эффективности такие препараты, как фенибут, пикамилон и т.д. при лечении острых повреждений мозга.

С учетом многокомпонентности действия этого препарата (многочисленные экспериментальные и клинические исследования) показаниями для его применения являются различные заболевания и повреждения ЦНС, психиатрическая патология, различные соматические заболевания. Его эффективность доказана как при острых повреждениях мозга, так и в период выздоровления. В то же время в литературе появляются сообщения о целесообразности применения достаточно высоких доз Тиоцетама у больных с повреждениями ЦНС.

Целью работы является изучение влияния различных суточных доз (15 и 25 мл) Тиоцетама на течение острой церебральной недостаточности. В исследование были включены 80 больных с острыми повреждениями мозга (изолированная и комбинированная черепно-мозговая травма, острое нарушение мозгового кровотока по ишемическому типу). Это, казалось бы, разные по характеру повреждения, но пациенты объединены в общие группы, поскольку вторичные повреждения в дальнейшем развиваются по единому сценарию и требуют единых, универсальных фармакологических подходов.

Возраст больных, включенных в исследование, в среднем 50,8 года (43–75 лет). Женщины составляли 35 %, мужчины — 65 %. Диагноз острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу верифицирован с помощью данных МРТ и клинико-неврологического обследования у 38 больных. Степень неврологического дефицита в момент поступления по шкале ком Глазго (ШКГ) составляла 8–13 баллов.

Диагноз черепно-мозговой травмы установлен на основании данных клинического обследования и результатов МРТ.

Под наблюдением находились 42 пострадавших. Тяжесть состояния оценивали по шкале ком Глазго, она составляла 9–13 баллов.

У пациентов с черепно-мозговой травмой при первичном обследовании вдавленные переломы обнаружены в 10 случаях, эпидуральные и субдуральные гематомы — в 6, компрессионные переломы — в 22. Всем пациентам с компрессионным синдромом оперативное вмешательство было проведено в первые часы после поступления.

У всех больных, отобранных в исследование, оценивалась динамика неврологического дефицита и восстановления по шкале ком Глазго, шкале инсульта NIHSS. Проводилось тестирование когнитивных функций с использованием пробы Бурдона, всем пациентам проводилась ЭЭГ.

Динамика происходящих процессов оценивалась в день поступления, на 5-е и 10-е сутки пребывания в стационаре.

Все пациенты, включенные в исследование, были распределены на две равноценные группы по 40 человек.

В первой группе Тиоцетам вводили внутривенно в дозе 15 мл на 100,0 мл физиологического раствора один раз в сутки, во второй — внутривенно 25 мл на 100,0 мл физиологического раствора также один раз в сутки. Продолжительность лечения Тиоцетамом в среднем составляла 10 ± 1,5 дня. Препараты аналогичных групп пациентам не вводились.

Все пациенты находились в отделении интенсивной терапии и получали стандартное лечение, включающее в себя нормализацию центральной и периферической гемодинамики, коррекцию нарушений реологии крови и электролитного баланса, стабилизацию клеточных мембран, антибактериальную терапию, профилактику отека головного мозга.

Переносимость различных доз Тиоцетама определялась на основании оценки субъективных симптомов и ощущений и ряда объективных показателей.

Результаты и обсуждение

При исследовании стандартных клинических анализов крови в первые часы после возникновения острого повреждения мозга выявлено, что у всех пациентов отмечалось повышение уровня гематокрита до 48,3 ± 1,2 %, содержания гемоглобина до 158 ± 9,2 г/л и лейкоцитов до 12,3 ± 0,9 Г/л при отсутствии сдвига лейкоцитарной формулы. Эти сдвиги, характерные для большинства больных с острым повреждением мозга, отражают острые нарушения гомеостаза в организме пациента. В биохимических исследованиях значимых изменений не обнаружено. В то же время при анализе коагулограммы отмечена тенденция к гиперкоагуляции — повышение содержания фибриногена В, протромбинового индекса, протромбинового и тромбинового времени. Эти изменения коррелировали с повышением уровня гематокрита и высоким содержанием гемоглобина, что свидетельствовало о явлениях гиперкоагуляции, свойственных острому повреждению мозга.

Изучение этих показателей в динамике в обеих группах не выявило статистически значимого влияния Тиоцетама на указанные выше показатели. В то же время снижение уровня гиперкоагуляции, нормализация содержания гемоглобина и лейкоцитов свидетельствовали об адекватности проводимой терапии в целом и одновременно об отсутствии токсического влияния препарата на некоторые процессы гомеостаза.

Необходимо отметить, что у 12 больных первой группы и у 10 пациентов второй группы течение основного заболевания осложнялось развитием нозокомиальной пневмонии, и в схему лечения были включены антибактериальные препараты. У 10 обследованных (4 человека в первой группе и 6 во второй) на 3-и сутки диагностирована тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии, верифицированная данными ультразвукового исследования; несмотря на адекватные дозы антикоагулянтов, дезагрегантов и гемодилюцию, произошел рецидив тромбоэмболии легочной артерии, который привел к летальному исходу. Поражение мозга у этих пациентов по шкале ком Глазго оценивалось как очень тяжелое.

При оценке тяжести поражения мозга выявлено следующее: в целом по обеим группам при первичном осмотре оглушение отмечено в 15 случаях, сопор — в 39, кома 1–2-й ст. — у 26 больных и пострадавших, у 8 из них через несколько часов развилась тяжелая кома. Выраженность двигательного дефекта — 3–4 балла (по пятибалльной шкале) у 35 больных, у 10 отмечены элементы афазии, а у 8 — тотальная афазия, акинетико-ригидный синдром диагностирован у 21 больного. Практически у всех пациентов первой и второй групп выявлены следующие патологические синдромы: астенический — у 19, аспонтанный — у 35, эмоциональной неустойчивости — у 22 больных. У ряда пациентов эти синдромы диагностировались в разных сочетаниях.

Данные, полученные при оценке влияния различных доз препарата Тиоцетам на динамику состояния пациентов, представлены в табл. 1.

Приведенные данные свидетельствуют, что под влиянием лечения практически у всех пациентов отмечено улучшение уровня сознания по шкале ком Глазго, основные изменения, несмотря на различие доз препарата, по группам произошли в среднем на 5–7-е сутки от момента травмы и начала лечения.

В то же время необходимо отметить, что у 55 % пациентов, получавших Тиоцетам в дозе 25 мл/сутки, сохранились нарушения в эмоциональной сфере – эйфория, недооценка своего состояния, у ряда больных усугублялась депрессия. Эти симптомы нивелировались в среднем к 10-му дню пребывания в стационаре. У пациентов, получавших 15 мл/сутки Тиоцетама нарушения в эмоциональной сфере стабилизировались в первые 5–7 суток с момента начала лечения (табл. 2).

Анализ приведенных данных показал, что включение Тиоцетама в комплексную терапию острого повреждения мозга способствует уменьшению проявлений неврологического дефицита, особенно в тех случаях, когда он достаточно выражен, что свидетельствует о его воздействии на ишемические процессы независимо от причины их возникновения. На этот процесс практически не оказывали влияния различные дозы (15 и 25 мл) препарата.

Необходимо отметить более выраженную эффективность препарата у пациентов с поражением левого полушария. Эта разница прослеживалась не только при оценке динамики неврологического дефицита, но и при оценке динамики состояния больных по шкале ком Глазго.

Замечена и «временная» эффективность препарата. Так, у пациентов с острой церебральной недостаточностью в интервале от 2 до 6 часов с момента катастрофы эффективнее была доза 15 мл Тиоцетама, в более поздние сроки доза в 15 мл была клинически недостаточна — ее приходилось увеличивать до 25 мл. Это, очевидно, связано с прогрессированием ишемических процессов не только в очаге поражения, но и в зоне полутени, где ведущую роль уже играет не столько сама ишемия, сколько активация процессов свободнорадикального окисления и начало реперфузионных процессов, которые также сопровождаются вспышкой свободнорадикального окисления и гибелью нейрона. По всей видимости, положительное воздействие Тиоцетама в этих случаях связано с его выраженным антиоксидантным действием, и увеличение дозы препарата является более оправданным.

Анализ пробы показал, что статистически значимого влияния различных доз Тиоцетама на когнитивные функции пациентов в обеих группах не выявлено (табл. 3). Анализ улучшения когнитивных функций также свидетельствовал, что чем раньше от момента повреждения начато лечение, тем эффективнее применение дозы препарата в 15 мл/сутки.

При исследовании ЭЭГ у пациентов выявлены определенные изменения (табл. 4).

Анализ наиболее общих тенденций в реакции биоэлектрической активности свидетельствует, что самая отчетливая положительная динамика в сложной перестройке ритмов регистрируется в левом полушарии и не зависит от дозы вводимого препарата, в то же время доза 25 мл при поражении правого полушария отчетливо влияет на восстановление активности мозга.

Из этого следует, что при выборе дозы препарата необходимо учитывать не только время, прошедшее от момента катастрофы, но и локализацию поражения.

Анализ частоты основных ритмов головного мозга как левой, так и правой гемисфер не выявил статистически значимого отличия эффективности различных доз Тиоцетама (табл. 5).

В целом в обеих группах улучшение общего состояния отмечено уже к 4–5-му дню лечения Тиоцетамом. Наиболее четко оно прослеживалось в уменьшении проявлений психопатологического синдрома. Так, синдром аспонтанности, наблюдавшийся у больных с преимущественным поражением лобно-височных долей, сменялся активацией, которая вначале носила некоординированный и хаотичный характер, а уже к 8–10-му дню установилось адекватное смысловое содержание.

У больных с астеническим синдромом к 8–10-му дню болезни появилась стойкая активность, которая сохранялась в течение нескольких часов. Аналогичная картина отмечена у пациентов с акинетико-ригидным синдромом, у них наблюдалось снижение патологического гипертонуса.

Естественно, что все указанные положительные сдвиги отмечены у большинства больных, состояние которых по шкале ком Глазго оценивалось 11–13 баллами. В то же время подобные, но менее отчетливые тенденции к улучшению и стабилизации наблюдались и в более тяжелых случаях. Необходимо отметить также быструю стабилизацию гемодинамических показателей у обследованных больных по сравнению с пациентами, не получавшими Тиоцетам.

Полученные результаты свидетельствуют в целом, что включение комбинированного ноотропа Тиоцетам в схему лечения больных с острой церебральной недостаточностью обоснованно и способствует статистически значимой стабилизации пациентов с указанной выше патологией.

В то же время проведенное исследование показало, что применение различных доз препарата в целом по группам не влияет на течение патологического процесса.

Полученные же различия в эффективности тех или иных доз у некоторых пациентов зависят, по нашим данным, от тяжести поражения мозга и времени, прошедшего от момента катастрофы до начала лечения. Эти предварительные данные требуют дополнительных исследований на достаточно большом количестве пациентов для выработки более четких практических рекомендаций по лечению больных с острой церебральной патологией.