Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(20) 2009

Малярия остается одной из самых серьезных проблем современной медицины. В эпидемически неблагополучных регионах проживает около 2,4 млрд человек более чем в 100 странах тропического пояса от Южной Америки до Индийского полуострова, что составляет почти 40 % мировой популяции. По прогнозам ВОЗ, заболеваемость малярией может возрастать ежегодно в среднем на 16 %. Смертность от заболевания колеблется от 1,5 до 3 млн человек ежегодно (85 % в Африке), что составляет 4–5 % общей смертности в мире. В целом же на долю малярии приходится около 2,6 % от всех заболеваний в мире.

Этиология

Возбудители малярии относятся к типу Protozoa, классу Sporozoa, семейству Plasmodidae, роду Plasmodium. У человека в естественных условиях малярию вызывают четыре вида простейших: P.vivax — возбудитель vivax-малярии, P.malariae — возбудитель четырехдневной малярии, P.ovale — возбудитель ovale-малярии, P.falciparum — возбудитель тропической малярии.

Жизненный цикл малярийных паразитов происходит со сменой хозяев. При укусе в желудок комара вместе с кровью попадают гаметоциты — половые формы малярийного плазмодия. Эритроциты, содержащие возбудителя на других стадиях развития, перевариваются в желудке комара вместе с паразитом. Женский гаметоцит после разрушения оболочки пораженного гаметоцита превращается в макрогамету, мужской разделяется на 4–8 микрогамет. Происходит слияние микро- и макрогамет в зиготу, внедряющуюся в стенку желудка в виде оокинеты, дозревающую до ооцисты с последующим делением и образованием спорозоитов, которые накапливаются в слюнных железах комара. При кровососании спорозоиты (10–100 за время питания комара) вместе со слюной комара попадают в кровь человека. Кратковременная паразитемия (от нескольких минут до часа) завершается проникновением возбудителя в гепатоциты. В клетках печени плазмодий растет (трофозоиты), делится простым делением (шизонты) и накапливается (мерозоиты). Развитие плазмодия в гепатоцитах (тканевая шизогония) заканчивается выходом в кровь большого количества мерозоитов (до 40 000 при тропической малярии из одного шизонта). Следует отметить, что для двух форм малярийного плазмодия (P.vivax и P.ovale) характерно сохранение в печени «дремлющих» форм (гипнозоиты). Гипнозоиты активизируются либо через 6–8 месяцев после первичных проявлений, что характерно для штаммов с короткой инкубацией, либо через 10–14 месяцев, а иногда и позже (до 3 лет) — у штаммов с длительной инкубацией. Именно гипнозоиты обусловливают отдаленные рецидивы после первичных проявлений (при трехдневной малярии — до 5 лет, при ovale-малярии — до 3 лет) или первичные приступы при малярии с длительной инкубацией.

Тканевая шизогония не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями. Вышедшие в кровь мерозоиты внедряются в эритроциты, и начинается процесс эритроцитарной шизогонии. Мерозоит растет, превращается в трофозоит (кольцевидный, а затем амебовидный) и делится. Плазмодии в процессе роста и развития используют в качестве метаболического пластического субстрата гемоглобин и другие белки эритроцитов. Энергетическим источником для паразитов является глюкоза. Они метаболизируют ее в 70 раз интенсивнее, чем эритроциты человека, обусловливая гипогликемию и лактатацидоз. Малярийные плазмодии вызывают лизис инфицированных и неинфицированных эритроцитов, подавляют гемопоэз, усиливают селезеночный клиренс эритроцитов, что ведет к анемии, тромбоцитопении, гепатоспленомегалии. В результате деления шизонта возникают мерозоиты (от 8 до 32 в зависимости от вида возбудителя), разрушающие эритроциты и через несколько минут проникающие в другие эритроциты. Один цикл развития паразита занимает 72 часа для P.malariae и 48 часов для остальных видов возбудителей.

Эритроцитарная шизогония обусловливает клиническую картину малярии, причем активация иммунитета способствует снижению уровня паразитемии и элиминации возбудителя. При эритроцитарной шизогонии (на 3–4-м цикле простого деления) в результате мейоза образуются также гаметы с гаплоидным набором хромосом, имеющие решающее значение для инфицирования комара и передачи заболевания. Однако они не обусловливают явных клинических проявлений болезни. Морфологические особенности эритроцитарных бесполых и половых форм плазмодиев позволяют проводить дифференциальную диагностику разных видов возбудителей в препаратах крови — в толстой капле и в тонком мазке. Так, у P.falciparum в периферической крови в отличие от других видов возбудителей малярии обнаруживаются в основном кольцевидные стадии трофозоитов и взрослые гаметоциты. Остальные стадии этого вида возбудителя проходят развитие в капиллярах внутренних органов и попадают в периферическую кровь преимущественно при злокачественном течении тропической малярии.

Эпидемиология

Заболевание распространено в тропических регионах мира, включая Центральную и Южную Америку, Африку, Ближний Восток, Индийский полуостров, Азию, Океанию.

Малярии свойственна сезонность: в умеренных климатических зонах сезон передачи составляет 1,5–3 летних месяца, в субтропических зонах он увеличивается до 5–8 месяцев, в тропических зонах возможна круглогодичная передача малярии.

В естественных условиях малярия — антропонозная трансмиссивная инвазия, склонная к очаговому распространению. Источником возбудителей является инвазированный человек, в крови которого имеются гаметоциты плазмодиев — больной с первичными и рецидивирующими признаками малярии, паразитоноситель (в том числе и гаметоноситель).

Основной механизм заражения — трансмиссивный, через укус инвазированной самки комаров рода Anopheles, в организме которой завершилась спорогония. Кроме этого, возможны трансплацентарный, гемотрансфузионный пути, заражение при внутривенном введении наркотиков.

Восприимчивость к малярии высокая, особенно у детей раннего возраста. Вместе с тем наблюдается естественная резистентность к малярии.

Клиническая картина

Основными симптомами заболевания являются высокая, часто приступообразная лихорадка с фазами озноба, жара, выраженного потовыделения, анемия, гепатоспленомегалия. Соответственно виду возбудителя различают тропическую (P.falciparum), трехдневную (P.vivax), ovale-малярию (P.ovale), четырехдневную (P.malariae).

Тропическая малярия

Особенности патогенеза тропической малярии определяют тяжелое течение болезни, особенно у неиммунных лиц (впервые переносящих малярию) и детей. В этом случае смерть может наступить даже во время первого приступа заболевания. Инкубационный период при тропической малярии составляет 8–16 дней (может удлиняться при превентивном приеме противомалярийных препаратов), после чего у иммунных лиц обычно отмечаются продромальные явления: головная боль, миалгии, артралгии, астения, диспепсия. У неиммунных малярия начинается с внезапного подъема температуры тела, сопровождающегося ознобом. Существенно, что в начале заболевания температура тела не имеет трехдневной цикличности. Обычно начавшись утром, малярийный пароксизм продолжается в течение нескольких часов, сразу же сменяясь новым приступом. Иногда лихорадочный период продолжается более 36 часов и не сопровождается нормализацией температуры тела. Ее снижение может быть зафиксировано только при регистрации результатов трехчасовых измерений. Трехдневный характер заболевание приобретает на 2-й неделе за счет оставшейся наиболее стойкой и многочисленной генерации плазмодиев. Однако в ряде случаев классические пароксизмы вообще не определяются. Характерным признаком всех клинических форм тропической малярии являются тенденция к гипотонии, тахикардия соответственно температуре тела, увеличение печени с первых дней заболевания, спленомегалия на второй неделе заболевания, анемия, лейкопения, повышенная СОЭ. Подобная клиническая картина наблюдается при обычном течении тропической малярии, однако опасность этой формы заключается в том, что при поздней диагностике и неадекватном лечении она может принять злокачественный характер и дать осложнения: отек легких, церебральную форму, гемоглобинурийную лихорадку, гипогликемию.

Церебральная форма тропической малярии является частым и тяжелым осложнением тропической малярии, обусловливающим основную летальность. Ранними жалобами являются головная боль, вялость. Больные адинамичны, сонливы, а иногда — эйфоричны или раздражительны. Выражены фотофобия и гиперестезия. Иногда наблюдаются судорожные подергивания отдельных групп мышц. В течении заболевания выделяют сомнолентную, сопорозную и коматозную стадии. При церебральной малярии отмечаются клинические признаки внутричерепной гипертензии различной степени выраженности. По мере углубления малярийной комы угасают сухожильные рефлексы, вплоть до полной арефлексии. Малярийная кома скоротечна и без лечения заканчивается летально. Клинически провести дифференциальный диагноз между менингитом и малярийной комой достаточно трудно. Ключевой диагностической процедурой является люмбальная пункция. Для малярии не характерен высокий цитоз, ликвор истекает под небольшим давлением, прозрачен. Температура тела в период сомноленции интермиттирующая, при сопоре, коме — неправильного типа или постоянная. В крови помимо кольцевидных форм малярийного плазмодия могут обнаруживаться паразиты на других стадиях развития, что характерно для синдрома злокачественной малярии. На высоте комы резко повышена СОЭ, отмечается нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, выраженная анемия. Иногда церебральной форме тропической малярии может сопутствовать почечная недостаточность. В этих случаях ее часто принимают за химическую интоксикацию, а иногда — за отравление алкоголем и его суррогатами.

Острая почечная недостаточность может быть как самостоятельным осложнением, так и сопутствовать церебральной малярии. Проявляется она интоксикацией, олигоанурией, повышением содержания мочевины и креатинина в крови.

Острый гемолиз часто сочетается с церебральными расстройствами и возникает до начала химиотерапии. В основе этого явления лежит высокая ломкость эритроцитов, активация ретикулоэндотелиальной системы, отложение циркулирующих иммунных комплексов на эритроцитах и макрофагах. В первую очередь гемолизируются пораженные эритроциты, затем и нормальные.

Отек легких — тяжелое осложнение тропической малярии. Чаще этот процесс является следствием секвестрации лейкоцитов в легочных капиллярах и повышения проницаемости последних за счет выделения медиаторов воспаления.

Гемоглобинурийная лихорадка часто возникает при приеме хинина и пириметамина, реже мефлохина, примахина. В основе лежит внутрисосудистый гемолиз эритроцитов при дефиците фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Образовавшийся в клетках ретикулоэндотелиальной системы билирубин обусловливает быстро нарастающую желтуху. Для этих больных характерно выделение темной мочи. После отстоя моча разделяется на два слоя: верхний — прозрачный и нижний — темный рыхлый, крошкообразный. Все это происходит на фоне выраженной интоксикации, лихорадки, миалгии, рвоты темной желчью, анемии. Следует обратить внимание, что в этих случаях паразитемия может быть незначительной. Причиной смерти в этих случаях чаще всего являются нарушения почечного кровотока и, как следствие этого, острая почечная недостаточность.

Гипогликемия является важным компонентом злокачественной малярии. При тропической малярии она развивается вследствие снижения глюкогенеза в печени, увеличения потребления глюкозы паразитами и стимуляции секреции инсулина. Гипогликемия также может быть следствием гиперинсулинемии после назначения хинина, который нарушает процесс разрушения инсулина в печени. Обычно она сопровождается аутолизом с накоплением молочной кислоты в тканях и является одним из факторов, приводящих к летальному исходу.

Трехдневная малярия

Инкубационный период варьирует от 10 до 20 дней, а в отдельных случаях может удлиняться до 10–14 месяцев. Это самый распространенный вид малярии после тропической. Для трехдневной малярии характерна инициальная лихорадка, которая в начале второй недели заболевания сменяется правильными трехдневными циклами. Пароксизм начинается в первой половине дня с очень сильного озноба продолжительностью от 1 до 3 часов. Наступающий после этого период жара тяжело переносится больным и длится до 4–6 часов. После этого у больного начинается выраженное потоотделение, заканчивающееся снижением температуры тела до нормальных и субнормальных значений. Следует отметить, что для трехдневной малярии характерно ослабление каждого последующего пароксизма; приступы становятся все более короткими, клинические проявления ослабевают и постепенно, по мере нарастания специфического иммунитета, наступает выздоровление. Такое течение заболевания обусловлено тем, что при данном виде малярии поражаются только юные эритроциты и, соответственно, паразитемия не превышает 2 % от общего числа эритроцитов.

Оvale-малярия

Особенностью оvale-малярии является четкая привязанность к переносчику. Данный вид малярии распространен к югу от Сахары, в основном в Западной Африке, и в тропической зоне северного полушария, в Индокитае и в некоторых странах Индонезийского архипелага. Клинически эта разновидность малярии отличается более легким течением, так как идет поражение юных эритроцитов. Приступы наступают в вечернее время.

Четырехдневная малярия

Инкубационный период составляет от 3 до 6 недель. Начало заболевания острое. Уже с первого приступа устанавливается строгая периодичность последующих — через 2 дня на третий. Пароксизмы начинаются, как правило, в полдень. Они характеризуются более длительными ознобами по сравнению с другими формами малярии. Длительность пароксизма в среднем составляет 13 часов. Анемия, гепато- и спленомегалия развиваются медленно и выявляются не ранее чем через 2 недели от начала заболевания.

Клинические проявления четырехдневной малярии при отсутствии лечения купируются самостоятельно через 8–14 приступов. Обычно бывает 1–3 рецидива, которые возникают после периодов ремиссии (14–53 дня). Однако эритроцитарная шизогония на низком уровне может продолжаться многие годы. Вследствие возможности длительного сохранения в крови возбудителей четырехдневной малярии при отсутствии клинических проявлений болезни передача инфекции может произойти при переливании свежей или кратковременно (около недели) хранящейся крови, а также при использовании инфицированного паразитами медицинского инструментария. Следует заметить, что для четырехдневной малярии характерна низкая паразитемия, что затрудняет лабораторную диагностику инфекции.

Четырехдневная малярия обычно протекает доброкачественно. Однако в эндемических зонах Африки преимущественно у детей отмечается корреляция между этой формой малярии и нефротическим синдромом. Прогноз в таких случаях, как правило, неблагоприятный. При четырехдневной малярии обычно поражаются только «старые» формы эритроцитов, что обусловливает высокую паразитемию и в целом доброкачественное течение заболевания.

Рецидивы малярии

Рецидивы малярии делят на ранние (до 3 месяцев) и поздние (позже 3 месяцев). Существуют рецидивы клинические, которые сопровождаются подъемом температуры тела, соответствующей клинической картиной, и паразитарные, в основе которых лежит появление возбудителя в крови на фоне полного здоровья. По происхождению рецидивы бывают эритроцитарные (сохранение возбудителя в периферической крови после лечения с последующим рецидивом) и экзоэритроцитарные (появление в крови возбудителя вследствие сохранения в печени). Эритроцитарный тип рецидива характерен для P.malariae, экзоэритроцитарный — для P.ovale, P.vivax. Причиной рецидивов могут быть неадекватно проведенная терапия, устойчивость возбудителя, одновременное назначение противомалярийных препаратов и глюкокортикостероидов, тяжелая сопутствующая соматическая патология.

Лабораторная диагностика

Для лабораторной диагностики малярии возможно использование серологических методов, полимеразной цепной реакции, однако основным и решающим на сегодняшний день остается микроскопическое исследование периферической крови: толстая капля крови и тонкий мазок. Толстая капля крови является более информативным методом, так как в данном случае просматривается значительно большее количество крови, чем при тонком мазке. Однако в мазке значительно удобнее идентифицировать вид возбудителя в спорных случаях и можно подсчитать процент пораженных эритроцитов.

При работе с больными малярией следует помнить о необходимости комплексного обследования пациентов с использованием самого широкого перечня лабораторных и инструментальных тестов, направленных на адекватную оценку тяжести и динамики болезни.

Дифференцировать малярию следует с брюшным тифом, острыми респираторными заболеваниями, пневмонией, лептоспирозом.

Лечение

Препараты для этиотропной терапии малярии делят на 4 группы:

1. Гематошизотропные средства (сернокислый хинин, хлорохин, прогуанил, пириметамин, мефлохин, хлоридин, сульфаниламидные и тетрациклиновые препараты). Препараты из этой группы действуют только на эритроцитарные формы возбудителя, подавляя эритроцитарную шизогонию.

2. Гистошизотропные средства (примахин, хиноцид). Эти препараты эффективны в отношении тканевых форм паразита, подавляя тканевую (преэритроцитарную) шизогонию.

3. Гамонтоцидные средства (примахин, хиноцид, пириметамин, прогуанил). Эти препараты уничтожают в крови половые клетки возбудителя (гаметоциты).

4. Споронтоцидные средства (пириметамин, прогуанил). Эти препараты воздействуют на инокулированные комаром спорозоиты, предотвращая их попадание в печень.

Современные аспекты малярии

В Республике Беларусь в 2004 г. зарегистрировано 11 пациентов с впервые диагностированной малярией, в 2005 г. — 10, в 2006 г. — 5, в 2007 г. — 10 больных.

В 2005–2006 гг. на лечении по поводу малярии в Минской городской инфекционной клинической больнице находилось 9 пациентов. Из 9 человек трое доставлены бригадой скорой помощи, из которых один с диагнозом «менингит», а двое — с диагнозом «малярия». Остальные 6 пациентов были госпитализированы по поводу рецидива ранее перенесенной малярии по направлению врачей поликлиник. У одного больного имело место сопутствующее заболевание — ветряная оспа.

Среди наблюдаемых 8 мужчин в возрасте от 18 до 39 лет и 1 женщина 69 лет. 8 человек прибыли из стран Африки, 1 — из Индии.

P.ovale был причиной заболевания у 4 пациентов, P.falciparum — у 3. У одного больного в крови были обнаружены P.falciparum и P.malariae и еще у одного — P.vivax и P.ovale.

Инкубационный период при малярии, вызванной P.falciparum, в анализируемых случаях колебался от 3 до 14 дней, при P.ovale — от 20 дней до 2 месяцев. При смешанных формах наблюдались неоднократные рецидивы через 1–2 года.

При малярии, вызванной P.falciparum, у 2 больных имело место тяжелое течение заболевания. У одного пациента развилась церебральная форма тропической малярии (был доставлен в стационар бригадой скорой помощи с диагнозом «менингококковая инфекция»). Пациент обратился за медицинской помощью с жалобами на сильную головную боль, многократную рвоту, лихорадку. При осмотре в приемном отделении инфекционной больницы у пациента отмечается вялость, адинамичность, сонливость, фотофобия, сомнительные симптомы Кернига, Брудзинского, ригидность затылочных мышц. Одним их ключевых моментов при проведении дифференциального диагноза в данной клинической ситуации была люмбальная пункция.

Малярия, вызванная P.ovale, протекала в легкой и среднетяжелой форме. Пароксизмы наблюдались в вечернее время. Температура тела колебалась от 37,5 до 38,0 °С. У больных наблюдались слабость, чувство ломоты в крупных суставах и в поясничной области, умеренное вздутие живота.

При анализе течения малярии, вызванной P.vivax и P.ovale, установлено, что в клинической картине имели место выраженная слабость, сильная головная боль, рвота, боль в поясничной области, в коленных суставах. Пароксизмы начинались в первой половине дня с наступления озноба, продолжающегося 1–3 часа, который сменялся периодом жара (от 4 до 6 часов). После этого температура тела резко снижалась до нормальных значений.

При анализе течения малярии, вызванной P.malariae и P.falciparum, установлено, что заболевание наступало с продромальных явлений в виде общего недомогания, тошноты, послабления стула. Затем в течение 2 суток у больных повышалась температура тела до 38 °С. В первые четверо суток лихорадка была постоянного типа, в последующем принимала перемежающийся характер. Снижение температуры тела не сопровождалось выраженным потоотделением. Кроме этого, у больных имели место катаральные явления, сухой кашель.

У всех 9 наблюдаемых пациентов имела место гепатомегалия, у 6 — спленомегалия, 2 — анемия средней степени.

Все наблюдаемые рецидивы были поздними (позже 3 месяцев).

Таким образом, на сегодняшний день малярия в Республике Беларусь является заболеванием, завозным из эндемичных регионов. Заболевание может протекать в тяжелой форме и не всегда правильно диагностируется, особенно в тяжелых случаях. Поэтому при работе с лихорадящими пациентами важно учитывать и данные эпиданамнеза, и в частности пребывание за пределами республики, особенно давностью до 6 месяцев.