Международный эндокринологический журнал 1(19) 2009

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих проблем современной медицины. Несмотря на достижение значительных успехов в изучении патогенеза, клиники и лечения, данная патология по-прежнему остается широко распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы с неблагоприятным течением и прогнозом. По данным многолетних наблюдений, распространенность ХСН в европейских странах и США составляет от 2 до 3,3 %: только в США проживает более 5 миллионов больных ХСН и ежегодно регистрируется около 550 тыс. новых случаев заболевания (AHA 2005).

Согласно результатам российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, основанного на обследовании более чем 17 000 пациентов, распространенность клинически манифестированной сердечной недостаточности в российской популяции составляет 5,5 %, что гораздо выше, чем в странах Европы и США (В.Ю. Мареев, 2003).

Широкая распространенность данной патологии, высокая заболеваемость, плохой прогноз и показатели качества жизни (КЖ) определяют актуальность вопроса поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН. Концепция последних двадцати лет предполагает ведущую роль хронической гиперактивации нейрогормональных (НГ) систем в патогенезе и прогрессировании ХСН. Безусловно, ключевое значение наряду с симпатоадреналовой (САС) имеет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Блокада активности этой системы оказалась настолько эффективной, что препараты группы ингибиторов АПФ (ИАПФ) длительное время считались основным средством лечения сердечной декомпенсации. Но, как это часто бывает, в определенный период времени успехи применения ИАПФ у больных с сердечной недостаточностью были переоценены, и смертность среди пациентов c ХСН все равно оставалась крайне высокой.

С нашей точки зрения, сохранение цифр высокой смертности могло быть обусловлено не только тяжестью синдрома ХСН, но и неспособностью ИАПФ адекватно контролировать активность основных прессорных систем даже в случае их применения в максимальных дозах.

Цель исследования: определить место и значение различных нейрогормональных модуляторов (НГМ) (ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов (БАБ), блокаторов рецепторов 1-го типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) в комплексном лечении ХСН и оценить их влияние на течение заболевания и качество жизни больных по данным проспективного наблюдения.

Материал и методы исследования

Всего в рамках проспективного наблюдения было обследовано 262 пациента: 227 мужчин (86,6 %) и 35 женщин (13,4 %) в возрасте от 21 года до 76 лет, средний возраст составил 52 ± 2,1 года. В исследование были включены пациенты с легкой, умеренной и тяжелой ХСН II, III и IV функциональных классов (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) c систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и фракцией выброса (ФВ) ЛЖ < 40 %. Основной этиологической причиной развития ХСН явилась ишемическая болезнь сердца (ИБС) и дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) (соответственно 48,5 и 46,5 %). Исследование состояло из 4 самостоятельных проспективных рандомизированных сравнительных протоколов, выполненных в ОЗМСН в период с 1998 по 2004 гг. (табл. 1).

Исследование было посвящено сравнительному изучению влияния различных НГМ на параметры клинического, функционального, гемодинамического и нейрогуморального статуса, вариабельность ритма сердца (ВРС), течение заболевания и качество жизни больных ХСН. В ходе исследования нами были изучены возможные варианты усиления НГ блокады при сочетанном применении ИАПФ и других НГМ (бета-адреноблокаторов, АРА, конкурентных антагонистов альдостерона). В том числе тестировалась стратегия назначения бета-адреноблокатора карведилола в качестве препарата первой линии терапии больных ХСН. На заключительном этапе был проведен дополнительный анализ, направленный на выявление целесообразности применения многоуровневой блокады НГ систем (тройная комбинация), на поиск оптимального сочетания различных НГМ в лечении пациентов с ХСН.

Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методик. Для определения функционального состояния пациента использовалась классификация NYHA. По шкале оценки клинического состояния В.Ю. Мареева оценивались как основные жалобы больного, так и выраженность объективных симптомов ХСН в баллах. Лучший вариант соответствовал 0 баллов, худший — от 1 до 3 баллов. Окончательный результат формировался на основании суммы всех баллов. Толерантность к физической нагрузке оценивалась на основании данных 6-минутного теста ходьбы и велоэргометрической пробы, проводившихся по стандартизированной методике. Динамика качества жизни исследовалась с помощью Миннесотского опросника качества жизни при сердечной недостаточности (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Окончательный результат опроса оценивался по сумме всех баллов, снижение баллов свидетельствовало об улучшении КЖ.

Параметры систолической функции левых отделов сердца определялись методом эхокардиографии. Конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы левого желудочка, фракцию выброса рассчитывали полуавтоматическим способом, основанным на математическом правиле Симпсона. 24-часовое мониторирование ЭКГ проводилось с двухканальной записью ЭКГ в отведениях V1 и V5 с использованием системы Rozin (США). Использовано программное обеспечение АО «Медитек» 1996 Astrocard. При оценке ВРС проводился временной и спектральный анализ. Временной анализ основывался на статистическом анализе изменений длительности последовательных интервалов R–R между синусовыми сокращениями с вычислением различных общепринятых коэффициентов (Task Force of the ESC, 1996).

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) у пациентов проводили на оборудовании фирмы AND (Япония)  по стандартной методике (А.Н. Рогоза, 1997). Индекс времени гипотензии (ИВГ) определялся как процент измерений, превышающих допустимое снижение уровня АД ниже пороговых значений. В дневное время за пороговые значения принимались 90 мм рт.ст. и 50 мм рт.ст. для систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) соответственно. В ночное время эти значения были ниже и составляли для САД 80 мм рт.ст., для ДАД — 40 мм рт.ст.

Кровь для исследования активности НГ систем брали через пластиковый катетер в стандартных условиях: в утренние часы, натощак, до приема лекарственных препаратов, в покое, после 30 минут нахождения в горизонтальном положении. Концентрацию норадреналина (НА) и адреналина в плазме крови измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием электрохимического детектора Bio-System (США). Определение концентраций других нейрогормонов проводили радиоиммунологическим и иммунометрическим методами с использованием соответствующих тест-систем.

Оценка функции почек в исследовании проводилось на основании динамики уровня калия, креатинина и мочевины в плазме больных ХСН, а также скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта: СКФ = [(140 – возраст) х масса тела в кг]/(72 ґ креатинин в плазме в мг/дл) (D.W. Cockroft, 1976).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ SAS (SAS Institute, USA). В работе использовались следующие методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова — Смирнова (с поправкой Лиллиефорса) и критерия Шапиро — Уилка; анализ таблиц сопряженности, анализ повторных измерений Мак-Нимара, анализ Краскела — Уоллиса; ранговый корреляционный анализ. Для параметрического анализа использовались парный и непарный t-критерий Стьюдента. Для оценки достоверности межгрупповых различий применяли непарный непараметрический метод анализа по Манну — Уитни. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, представлены в виде М(sd) или Me(lq; uq), где M — среднее, а sd — стандартное отклонение, Me — медиана, (lq; uq) — межквартильный размах. Критические значения уровня значимости принимались равными 5 %.

Результаты исследования и их обсуждение

На предварительном этапе исследования нами было показано, что при длительном применении ИАПФ оказываются неспособны эффективно контролировать активность РААС с развитием феноменов ускользания блокады синтеза альдостерона и реактивации образования АII.

В связи с этим в нашей работе были изучены возможные варианты усиления НГ блокады в условиях:

I. Замены ИАПФ на один из вариантов блокады эффектов РААС и САС на рецепторном уровне — выбор препарата первой линии в лечении больных ХСН:

1) ИАПФ квинаприл против АРА валсартана;

2) ИАПФ эналаприл против бета-адреноблокатора карведилола.

II. Сочетанного применения ингибиторов АПФ с другими НГМ:

1) комбинации ИАПФ эналаприла и бета-адреноблокатора карведилола у больных легкой и умеренной ХСН II–III ФК;

2) сочетанного применения ИАПФ и бета-адреноблокатора бисопролола у больных тяжелой ХСН III–IV ФК;

3) комбинации ИАПФ квинаприла и АРА валсартана у больных легкой и умеренной ХСН II–III ФК.

III. При сопоставлении сочетанного применения ИАПФ, АРА и бета-адреноблокаторов с эффектами многоуровневой блокады НГ систем:

1) сопоставления вариантов двойной комбинации (ИАПФ квинаприл или АРА валсартан + бета-адреноблокатор бисопролол) против тройной комбинации (бисопролол + квинаприл + валсартан) у больных ХСН II–III ФК;

2) блокады эффектов альдостерона на рецепторном уровне: оптимальная терапия (ИАПФ + бета-адреноблокатор) + спиронолактон против оптимальной терапии у больных ХСН II–IV ФК.

I. Замена ИАПФ на один из вариантов блокады эффектов РААС и САС на рецепторном уровне — выбор препарата первой линии в лечении больных ХСН

Первый вариант замены ИАПФ с оценкой выбора препарата первой линии в лечении больных ХСН проводился нами в рамках протокола по прямому сопоставлению влияния длительной терапии ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией на клинико-функциональное состояние, ремоделирование ЛЖ, активность НГ систем, ВРС и ВАД у больных стабильной легкой и умеренной ХСН.

В протокол было включено 90 пациентов: 74 мужчин (82,2 %) и 16 женщин (17,8 %) в возрасте от 22 до 75 лет II–III ФК по NYHA и ФВ ЛЖ ≤ 40 %. Развитие ХСН произошло вследствие ДКМП, ИБС (крупноочагового постинфарктного кардиосклероза) и длительно существующей артериальной гипертензии с формированием декомпенсированного гипертонического сердца (44/42/4; 48,9/46,7/4,4 %). В результате рандомизации были сформированы три группы пациентов: I группа — 30 больным был назначен валсартан в суточной дозе 132 мг; II группа — 30 пациентов принимали квинаприл в суточной дозе 15 мг; III группа — 30 больных находились на лечении валсартаном (78 мг) и квинаприлом (10 мг). Общая продолжительность периода наблюдения составляла 6 месяцев. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что блокада эффектов АII на рецепторном уровне при применении АРА валсартана не имеет преимуществ перед ИАПФ квинаприлом по влиянию на клинико-функциональный и НГ статус, ВРС и ремоделирование ЛЖ у больных легкой и умеренной ХСН. В ряде случаев терапия квинаприлом выглядела предпочтительнее применения валсартана, что заключалось в более выраженном улучшении ФК ХСН и приросте величины пройденной дистанции через 3 месяца наблюдения, наиболее оптимальном варианте контроля активности САС (снижение концентраций НА с 630 до 405 пг/мл) и влияния на спектральные и временные индексы суточной ВРС с увеличением SDNN на 26 мс.

Значимое преимущество применения валсартана перед квинаприлом заключалось только в улучшении КЖ пациентов (p < 0,05 по сравнению с квинаприлом), что отчасти отражает достаточно высокую степень безопасности данного класса НГМ, продемонстрированную в крупных клинических программах при ХСН (ELITE II, Val-HeFT, CHARM). В отличие от квинаприла терапия валсартаном также являлась более адекватным вариантом длительного контроля активности альдостерона в исследовании со снижением медианы концентрации нейрогормона с исходных 165 до 116 и 126 пг/мл соответственно через 3 и 6 месяцев наблюдения. В то же время у 47 % пациентов в группе лечения квинаприлом через 6 месяцев терапии было зарегистрировано повышение концентрации альдостерона до исходного уровня и выше, что характерно для развития эффекта ускользания блокады синтеза альдостерона в эти сроки при применении ИАПФ у больных ХСН.

Концентрации мозгового натрийуретического пептида (МНУП) значимо снижались в обеих группах, но к концу периода наблюдения достоверно — только у пациентов, находившихся на терапии валсартаном, с 350 до 237 пг/мл (р = 0,024). У пациентов, принимавших квинаприл, достоверность изменения концентраций МНУП перестала отмечаться через 6 месяцев лечения, несмотря на еще более выраженную степень снижения активности нейропептида по сравнению с 3-месячной точкой. Однако при проведении дополнительного анализа и исключении результатов измерения активности нейрогормонов у больных, к терапии которых в ходе исследования был присоединен альдактон, достоверность изменения концентраций МНУП и в этой группе пациентов сохранялась через 6 месяцев наблюдения: с 298 до 220 пг/мл (р = 0,037).

Учитывая отсутствие доказанных преимуществ блокады эффектов АII на рецепторном уровне при применении АРА валсартана перед сбалансированным влиянием на активность РААС и систему брадикинина, несмотря на возможность более оптимального длительного контроля активности альдостерона и влияния на КЖ, ИАПФ квинаприл остается препаратом выбора первой линии лечения больных ХСН. В то же время применение АРА валсартана является оправданным вариантом начала терапии больных ХСН наряду с ИАПФ.

Тестирование второго возможного варианта замены ИАПФ с оценкой выбора препарата первой линии в лечении больных ХСН проводилось нами в рамках протокола по прямому сопоставлению влияния длительной терапии ИАПФ эналаприлом, бета-адреноблокатором карведилолом и их комбинацией на клинико-функциональное состояние, КЖ, ремоделирование ЛЖ, активность НГ систем и ВРС у больных II–III ФК ХСН. В исследование было включено 69 человек: 60 мужчин (87 %) и 9 женщин (13 %) в возрасте от 20 до 75 лет, II–III ФК ХСН по NYHA, ФВ ЛЖ ≤ 40 %. У 32 (46 %) больных причиной ХСН явилась ДКМП, у 37 (54 %) развитие сердечной недостаточности произошло вследствие ИБС и перенесенного инфаркта миокарда. В результате рандомизации было сформировано 3 группы наблюдения: пациенты I группы (n = 29) принимали эналаприл (10,7 ± 3,4 мг); больные II группы (n = 20) получали карведилол (25 мг); пациенты III группы (n = 20) находились на лечении комбинацией эналаприла (9,7 ± 1,8 мг) и карведилола (29,9 ± 13,6 мг).

Из 69 больных исследование завершили 50 пациентов (72 %). Наибольший процент выбытия наблюдался среди пациентов, находившихся на лечении эналаприлом (38 %), тогда как в группе монотерапии карведилолом и комбинации он был существенно ниже и составил соответственно 25 и 15 %.

Согласно результатам нашего исследования, не было выявлено значимых отличий в стратегии назначения бета-адреноблокатора карведилола в качестве препарата первой линии по сравнению с ИАПФ эналаприлом у больных ХСН. Было показано, что применение карведилола и эналаприла сопровождается снижением активности не только САС, но и основных компонентов РААС через 3 месяца лечения, что отчасти могло быть обусловлено стабилизацией клинического состояния и гемодинамических параметров пациентов с ХСН.

Оба варианта терапии улучшали клинико-функциональное состояние и КЖ больных ХСН. В итоге через 6 месяцев лечения соответственно у 47 и 30 % пациентов в группе лечения карведилолом и эналаприлом наблюдалось снижение ФК сердечной недостаточности.

Однако для применения карведилола в качестве монотерапии характерно отставание улучшения ФК больных ХСН по сравнению с эналаприлом, что выражается в отсутствии изменения данного показателя через 3 месяца от начала лечения бета-адреноблокатором.

Такой характер изменения ФК в различных группах лечения (быстрый при назначении ИАПФ и замедленный при применении бета-адреноблокатора) вероятнее всего связан с известным отрицательным инотропным эффектом бета-адреноблокаторов при их назначении в первые недели и месяцы у больных ХСН.

Изменение ФК ХСН сопровождалось сопоставимым увеличением времени и мощности нагрузки в этих группах больных. В то же время КЖ было несколько лучше у пациентов на фоне лечения карведилолом (–39 %) по сравнению с эналаприлом (–27,5 %) к концу периода наблюдения. Анализ результатов эхокардиографического исследования не выявил преимуществ бета-адреноблокатора перед ИАПФ, и эналаприл оказывал сопоставимое с карведилолом влияние на объемы и сократительную функцию ЛЖ при длительном применении у больных ХСН.

Необходимо подчеркнуть, что через 3 месяца лечения карведилолом у пациентов не было выявлено уменьшения ни КДО ЛЖ [–0,7 (–2,6; 5,2) мл], ни КСО ЛЖ [–0,1 (–4,5; 8,0) мл], и только через 6 месяцев терапии в этой группе у больных появлялась тенденция к снижению объемов ЛЖ. Увеличение ФВ ЛЖ на 2,7 (5,4) % (р = 0,08) также было отмечено только к концу периода наблюдения. У больных в группе лечения эналаприлом, несмотря на незначительное изменение объемов ЛЖ, было выявлено умеренное, но статистически значимое увеличение ФВ ЛЖ на 1,8 (3,0) % и 2,4 (4,6) % соответственно через 3 и 6 месяцев наблюдения.

В то же время терапия бета-адреноблокатором карведилолом в отличие от ИАПФ эналаприла обладает более выраженным влиянием на ЧСС [–11,2 ± 7,3 уд/мин (13,1 %) против –4,8 ± 7,6 уд/мин (5,9 %)] и ВРС с удлинением интервалов R-R, увеличением спектральных переменных и стандартного отклонения от средней длительности всех синусовых интервалов R-R (SDNN) более чем на 40 %, с исходных 98,25 ± 39,10 мс до 112,0 ± 23,4 и 119,2 ± 51,6 мс (р = 0,04) соответственно через 3 и 6 месяцев лечения.

Таким образом, исходя из результатов прямого сопоставления карведилола и эналаприла можно утверждать, что по своей эффективности и безопасности (влиянию на ФК, ВН, КЖ, ФВ ЛЖ, активность нейрогормонов, ВРС, количество выбытий, декомпенсаций больных ХСН) карведилол не только не уступает, но в ряде случаев оказывается предпочтительнее ИАПФ. В связи с этим, если того требует клиническая ситуация, карведилол может быть выбран в качестве препарата первой линии лечения больных ХСН до назначения ИАПФ.

II. Результаты применения ИАПФ в комбинации с бета-адреноблокаторами и АРА

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что усиление степени НГ блокады при сочетании ИАПФ эналаприла и бета-адреноблокатора карведилола сопровождалось более выраженным улучшением ФК ХСН (68 против 47 % больных в группе карведилола и 30 % больных на терапии эналаприлом) и дополнительным увеличением толерантности к физической нагрузке.

В то же время улучшение КЖ (–20 %) было менее значимым, чем у больных в группах монотерапии карведилолом или эналаприлом. С нашей точки зрения данный факт вполне закономерен, так как известно, что изменение КЖ часто не имеет тесной взаимосвязи с изменением ФК и функциональных возможностей пациентов с ХСН. Также установлено, что комбинация карведилола и эналаприла наиболее оптимально влияет на ремоделирование ЛЖ по сравнению с монотерапией каждым из терапевтических агентов. Эффект от проводимого лечения становится очевидным начиная с 3 месяцев лечения со снижением КДО и КСО ЛЖ соответственно на 17,2 (–41; –3,0) мл и 19,1 (–25; –3) мл (р = 0,002) у больных ХСН. Улучшение сократительной способности миокарда в этой группе пациентов также было умеренным, и увеличение ФВ ЛЖ составило 3,3 (3,0) и 2,9 (6,0) % соответственно через 3 и 6 месяцев лечения.

Результаты изучения эффектов применения бета-адреноблокатора карведилола и ИАПФ эналаприла у пациентов с легкой и умеренной ХСН нашли свое дальнейшее подтверждение и развитие при анализе результатов присоединения к исходной терапии ИАПФ бета-адреноблокатора бисопролола у больных тяжелой ХСН III–IV ФК.

В исследование было включено 54 пациента: 49 мужчин (90,7 %) и 5 женщин (9,3 %) в возрасте от 27 до 75 лет с тяжелой ХСН III–IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ ≤ 35 %. Развитие ХСН произошло вследствие ДКМП, ИБС (крупноочагового постинфарктного кардиосклероза) и декомпенсированного гипертонического сердца (26/23/5; 48,1/42,6/9,3 %). Длительность исследования с момента рандомизации до его окончания составляла 12 месяцев. В результате процедуры рандомизации было сформировано 2 группы наблюдения: I группе пациентов (n = 30) дополнительно к проводимой терапии назначался бисопролол (5,8 ± 3,4 мг); II группа больных (n = 24) являлась контрольной без терапии бета-адреноблокатором.

Согласно результатам нашего исследования, длительная терапия бета-адреноблокатором бисопрололом сопровождалась не только улучшением клинико-функционального состояния с переходом больных в более высокий ФК СН, но и нормализацией гемодинамических параметров, что выражалось в снижении ЧСС максимально на 13,6 уд/мин (16,4 %) (р = 0,0014) и повышении уровня систолического АД на 7,2 ± 12,3мм рт.ст. (р < 0,01).

Улучшение гемодинамики находило свое отражение в нормализации функции почек и снижении исходно повышенных средних концентраций креатинина плазмы (на 11,6 %, p < 0,05) у больных ХСН. Было показано, что длительная терапия бисопрололом больных тяжелой ХСН приводит к торможению и регрессу процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ со снижением КДО и КСО ЛЖ соответственно на 27,6 и 32,5 % (p < 0,001) и увеличением ФВ ЛЖ на 5,7 % (p < 0,01) через 12 месяцев наблюдения. Следует отметить, что и в группе контроля отмечалось уменьшение КДО ЛЖ, особенно к концу периода наблюдения (на 32,5 ± 37,7 мл, p < 0,01). Однако у больных, принимавших бисопролол, данные изменения были выражены в гораздо большей степени, что было статистически значимо при сопоставлении с пациентами контрольной группы (p = 0,022).

Согласно данным нашего исследования, присоединение бисопролола к терапии ИАПФ обеспечивает более жесткий контроль не только активности САС, но и основных компонентов РААС в плазме больных ХСН. Через полгода терапии бисопрололом уменьшалась активность ренина плазмы (АРП) (с 1,2 до 0,42 нг/мл/ч), снижались концентрации АII [–1,71 (–9,1; 3,1) пг/мл] и АЛД [–68,5 (–173; 15,5) пг/мл, р = 0,05] в плазме. В итоге снижение ЧСС, активности НГ систем наряду с нормализацией гемодинамических показателей сопровождалось улучшением спектральных и временных индексов суточной ВРС и увеличением SDNN на 13,7 мс (25 %) к концу периода наблюдения, что являлось отражением восстановления нарушенного баланса автономной нервной системы у больных ХСН.

Однако, несмотря на улучшение клинико-функционального состояния, гемодинамики, уменьшение объемов ЛЖ, нами не было отмечено снижение концентраций предсердного натрийуретического петида (ПНУП) в условиях длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом больных тяжелой ХСН.

Сочетанное применение ИАПФ и бета-адреноблокаторов (карведилола и бисопролола) не только усиливает контроль активности основных прессорных систем, включая РААС, но и наиболее эффективно влияет на клиническое состояние, гемодинамические параметры, ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ, индексы суточной ВРС у больных, независимо от тяжести ХСН.

По сравнению с ИАПФ квинаприлом сочетанное применение квинаприла и АРА валсартана являлось более оптимальным вариантом длительного контроля активности альдостерона в нашей работе, что соответствует данным НГ исследования протокола Val-HeFT. Тем не менее нами не было получено очевидных преимуществ комбинированного применения ИАПФ квинаприла и АРА валсартана перед монотерапией каждым отмеченным НГМ. Более того, монотерапия выглядела предпочтительнее комбинированного лечения в отношении влияния на ФК, функциональные возможности, КЖ, активность САС и ВРС у больных ХСН.

Во всех случаях применения НГМ предпочтение следует отдавать комбинации ИАПФ с бета-адреноблокатором, но не с АРА. Cочетанное применение ИАПФ с АРА может быть оправдано только в случае непереносимости БАБ больным ХСН.

III. Сопоставление сочетанного применения ИАПФ, АРА и бета-адреноблокаторов с эффектами многоуровневой блокады НГ систем

В этой части исследования нами были проанализированы возможности дальнейшего усиления степени НГ блокады при присоединении к терапии ИАПФ квинаприлом и бета-адреноблокатором бисопрололом АРА валсартана у больных легкой и умеренной ХСН II–III ФК.

В анализ было включено 70 пациентов в возрасте от 22 до 75 лет с легкой и умеренной ХСН II–III ФК по NYHA и ФВ ЛЖ ≤ 40 %. Развитие ХСН произошло вследствие ДКМП, ИБС (постинфарктного кардиосклероза) и декомпенсированного гипертонического сердца (35/33/2; 50/47,1/2,9 %). Изучаемую подгруппу составили только те больные, которые исходно находились на терапии бета-адреноблокаторами и не принимали спиронолактон. В финальный анализ вошло 63 пациента (90 %), прошедших 2 контрольные точки обследования.

В результате рандомизации были сформированы три группы наблюдения: I группа — 22 пациента принимали бисопролол 5,5 мг/сут и квинаприл в суточной дозе 15,8 мг; II группа — 23 больным дополнительно к бисопрололу 4,8 мг/сут был назначен валсартан в суточной дозе 128 мг; III группа — 18 больных находились на приеме комбинированной терапии бисопрололом (4,1 мг/сут), валсартаном (82 мг/сут) и квинаприлом (12 мг/сут).

Результаты анализа показали, что тройная комбинация НГМ не имеет преимуществ в отношении влияния на клинико-функциональное состояние и КЖ больных ХСН. Напротив, улучшение функционального класса ХСН и увеличение дистанции ходьбы (80 м) через 3 месяца лечения было более значимым у больных, принимавших традиционное сочетание бета-адреноблокатора бисопролола и ИАПФ квинаприла, в то время как улучшение КЖ пациентов (–19 баллов) наиболее оптимально изменялось при использовании комбинации бисопролола с АРА валсартаном.

Согласно результатам нашего исследования, тройная комбинация не оказывает дополнительного эффекта на ремоделирование и сократительную способность миокарда ЛЖ, что свидетельствует о нецелесообразности усиления степени НГ блокады, в случае если пациенты со стабильной легкой и умеренной ХСН находятся на терапии бета-адреноблокатором в сочетании с ИАПФ или АРА.

У больных, принимавших бисопролол в сочетании с квинаприлом и валсартаном, отмечалось уменьшение КДО ЛЖ с 281 ± 62 до 246 ± 53 мл (р = 0,015) через 6 месяцев лечения при параллельном снижении КСО ЛЖ соответственно с 202 ± 55 до 161 ± 45 мл (р = 0,005). В группах лечения бисопрололом с валсартаном или квинаприлом изменения объемов ЛЖ носили аналогичный характер, и уменьшение КДО составило соответственно с исходных 289 ± 71 до 270 ± 86 мл (р = 0,005) и с 277 ± 48 до 252 ± 59 мл (р = 0,02), а КСО — соответственно с 205 ± 57 до 179 ± 69 мл (р = 0,002) и со 190 ± 42 до 172 ± 50 мл (р = 0,068) к концу периода наблюдения. Прирост ФВ ЛЖ также наблюдался у больных на всех вариантах терапии, причем максимальный (до 6 %, р = 0,002) — в группе бисопролола и валсартана. Достоверных межгрупповых различий найдено не было.

Полученные нами данные не имеют доказательств в пользу применения многоуровневой блокады РААС с целью обеспечения более эффективного контроля активности НГ систем у пациентов с легкой и умеренной ХСН. Напротив, при длительной терапии больных ХСН тройной комбинацией НГМ происходило ослабление контроля активности альдостерона с исчезновением значимости снижения его концентрации через 6 месяцев лечения и наблюдалось значительное увеличение концентрации AII (двукратное, с 11,4 до 23,5 пг/мл), что не могло быть следствием только основного механизма действия АРА.

Результаты нашего исследования показывают, что тройная комбинация вызывает значительно более выраженный эффект в отношении снижения концентраций МНУП по сравнению с сочетанным применением бисопролола с квинаприлом или валсартаном, что не зависит от изменения гемодинамики, объемов и сократительной функции ЛЖ. В этом случае изменение концентрации НУП не может быть использовано в качестве маркера оценки эффективности проводимого лечения больных ХСН. Проведение дополнительного внутригруппового анализа, в котором мы сравнили пациентов, находившихся на терапии тройной комбинацией, с больными, принимавшими только квинаприл и валсартан, показало, что эффект снижения концентраций МНУП в группе пациентов комбинированной терапии БАБ + ИАПФ + АРА статистически значимо превышал таковой у больных, не принимавших бисопролол.

Таким образом, результаты нашего исследования в сопоставлении с прицельным анализом клинического испытания Val-HeFT не позволяют полностью исключить вероятность развития негативного взаимодействия при комбинации трех изученных групп НГМ, что может реализоваться в чрезмерном снижении концентраций МНУП в плазме больных легкой и умеренной стабильной ХСН.

Согласно полученным нами данным, наиболее оптимальным вариантом модулирования активности САС, параметров суточной ВРС и вариабельности АД являлась классическая комбинация бета-адреноблокатора бисопролола и ИАПФ квинаприла. Сочетанное применение бисопролола, валсартана и квинаприла не только не имело преимуществ по влиянию на активность САС, но и сопровождалось значимым увеличением медианы концентрации адреналина (с 215 до 295 пг/мл, р = 0,024) у пациентов через 6 месяцев лечения. Таким образом, вместо ожидаемой более эффективной блокады активности прессорных систем при длительном применении комбинации бета-адреноблокатора, ИАПФ и АРА мы наблюдали прямо противоположный результат — активацию ряда основных компонентов САС и РААС. Очевидно, что такой эффект не может быть связан с механизмом действия использованных групп НГМ, который имеет прямо противоположную направленность.

С целью более адекватной оценки степени снижения системного АД нами был проведен анализ влияния различных вариантов комбинированной терапии на индекс времени гипотензии. При анализе полученных данных оказалось, что увеличение ИВГ САД и ДАД у пациентов, находившихся в исследовании на терапии бисопрололом в сочетании с квинаприлом или валсартаном было достаточно умеренным и статистически не значимым. В то же время в III группе больных при использовании тройной комбинации максимальное увеличение ИВГ было отмечено не к 3, а к 6 месяцам лечения, и к концу периода наблюдения регистрировалось прогрессирующее нарастание значений данного индекса. Через 6 месяцев лечения комбинацией «ИАПФ + АРА + бета-адреноблокатор» ухудшение бинарного ИВГ САД имело место у 80 (р = 0,005) и ИВГ ДАД — у 60 % (р = 0,027) больных. Увеличение данных параметров у пациентов происходило как в дневное, так и в ночное время суток. В итоге такое выраженное ухудшение ИВГ через 6 месяцев лечения статистически значимо отличало группу больных, принимавших тройную комбинацию, от пациентов I и II групп в исследовании, и у 73 % больных отмечались эпизоды снижения уровня систолического АД ниже 90 мм рт.ст. в дневное и ниже 80 мм рт.ст. в ночное время суток.

Как свидетельствуют результаты нашего исследования, максимальная степень влияния тройной комбинации на снижение уровней САД и ДАД отмечается в ночное время, что маскирует клинические проявления гипотензии и делает ее отчасти бессимптомной. В данном случае повышение активности AII и адреналина является механизмом компенсации, направленным на поддержание адекватного перфузионного давления в жизненно важных органах. Наличие тесной отрицательной корреляции (r = –0,68) между изменением уровня ПАД в ночное время и изменением концентрации адреналина к концу периода наблюдения, свидетельствовавшей о повышении активности адреналина по мере снижения уровня АД, служит дополнительным подтверждением компенсаторного значения выявленной активации нейрогормонов, позволявшей поддерживать функцию почек на должном уровне у пациентов с ХСН.

В исследовании не было выявлено ухудшения функции почек у больных ХСН. Однако увеличение СКФ через 6 месяцев наблюдения отмечалось только при применении бисопролола в сочетании с квинаприлом (со 100 до 117 мл/мин (p = 0,007), в то время как у больных, принимавших тройную комбинацию, отмечалась тенденция к ее снижению к 6-му месяцу лечения.

Тем не менее активация РААС и САС является очевидным неблагоприятным фактором прогрессирования заболевания и развития не только сердечной декомпенсации, но и дальнейшего ухудшения функции самих почек. В связи с этим определение в динамике ИВГ при проведении СМАД может быть как более ранним, так и более чувствительным маркером безопасности проводимой терапии у больных ХСН.

Таким образом, учитывая отсутствие дополнительного положительного влияния тройной комбинации на клинико-функциональное состояние, КЖ, ремоделирование ЛЖ, ВРС и ВАД, а также увеличение эпизодов гипотензии и активацию компонентов РААС и САС, сочетанное применение ИАПФ квинаприла и бета-адреноблокатора бисопролола с АРА валсартаном не может быть признано целесообразным для лечения пациентов с легкой и умеренной ХСН.

На заключительном этапе нашего исследования мы оценивали возможность и эффективность усиления степени НГ блокады при присоединении к оптимальной терапии (включавшей ИАПФ и бета-адреноблокатор) конкурентного антагониста альдостерона — спиронолактона.

В протокол было введено 49 пациентов в возрасте от 28 до 75 лет, с симптомами ХСН II–IV ФК по NYHA, ФВ ЛЖ ≤ 35 %, уровнем креатинина плазмы ≤ 150 мкмоль/л и калия плазмы ≤ 5,0 ммоль/л. Основной причиной развития у пациентов ХСН явилась ДКМП, ИБС (постинфарктный кардиосклероз) и декомпенсированное гипертоническое сердце (25/20/4; 51/40,8/8,2 %).

Длительность исследования с момента рандомизации до его окончания составляла 12 месяцев. В результате процедуры рандомизации были сформированы 2 группы наблюдения: I группа — 19 больных (38,8 %) принимали спиронолактон в суточной дозе 25–75 мг (производство фирмы Gedeon Richter, Венгрия); II группа — 30 пациентов (62,2 %) составили группу контроля без терапии спиронолактоном. Целевой дозой спиронолактона в исследовании являлась доза 75мг/сут. Данные нашего исследования свидетельствуют, что присоединение спиронолактона к оптимальной терапии сопровождается улучшением клинико-функциональных параметров больных ХСН, и через 12 месяцев лечения средний ФК составил 2,62 против исходных 2,9.

Согласно результатам нашего исследования, терапия спиронолактоном приводила к уменьшению объемов ЛЖ и увеличению его сократительной функции уже через 6 месяцев лечения. Причем эффект сохранялся в подгруппе пациентов, принимавших тройную комбинацию, особенно в отношении уменьшения КСО ЛЖ [–53 (–108; –4) мл, (р = 0,038)].

Таким образом, блокада альдостерона на рецепторном уровне приводила к улучшению сократимости и уменьшению объемов ЛЖ у больных ХСН, несмотря на исходную терапию ИАПФ и бета-адреноблокатором.

Нейрогормональным маркером положительного влияния спиронолактона на параметры ремоделирования ЛЖ явилось значимое снижение медианы концентрации ПНУП [–51,9 (–87; –43,9) пг/мл] в плазме больных ХСН. В то же время изменение профиля НГ активности в исследовании имело специфический характер, что было обусловлено основным механизмом действия спиронолактона, связанным с блокадой рецепторов к альдостерону. В итоге маркером эффективности блокады рецепторов явилось развитие у больных гиперальдостеронизма и реактивной гиперренинемии, что является характерным для альдостероновой блокады.

Несмотря на рост АРП и активности альдостерона, концентрация АII в плазме обследованных больных менялась несущественно: на 1,27 (–6,95; 11,0) и 0,78 (–1,84; 2,66) пг/мл соответственно через 6 и 12 месяцев терапии.

Нами не было зафиксировано достоверного влияния терапии спиронолактоном на концентрацию НА. В группе спиронолактона концентрация НА увеличивалась на 22,5 (–78; 81) и 4 (–86; 346) пг/мл, а в группе контроля — на 7 (–142; 187) и 58 (36; 272) пг/мл соответственно через 6 и 12 месяцев лечения.

Улучшение ВРС сопровождалось значимым уменьшением количества и тяжести желудочковых нарушений ритма сердца (НРС) у больных ХСН, независимо от сопутствующей терапии, включавшей бета-адреноблокаторы. Исходно при проведении суточного мониторирования ЭКГ наличие «пробежек» желудочковой тахикардии (ЖТ) отмечалось у 50 % пациентов в обеих группах сравнения. К концу периода наблюдения в группе лечения спиронолактоном у 82 % больных ЖТ не была зафиксирована, но в группе контроля подобные эпизоды оставались у 58,3 % пациентов.

Нарушение функции почек и/или развитие гиперкалиемии является одним из основных известных нежелательных эффектов применения антагонистов альдостерона. Терапия спиронолактоном в комбинации с ИАПФ не оказывала негативного влияния на функцию почек у больных ХСН в нашем исследовании, и за время наблюдения не было зарегистрировано повышения средней концентрации креатинина в плазме. Развитие гинекомастии или болей в области грудных желез в нашем исследовании являлось одним из основных известных нежелательных эффектов длительного применения спиронолактона у больных ХСН. Данные симптомы регистрировались у 26,3 % больных преимущественно через 12 месяцев терапии. В качестве наиболее вероятной причины количества эпизодов гиперкалиемии и гинекомастии следует рассматривать целевую дозу спиронолактона (75 мг/сут), выбранную в нашем исследовании для лечения больных ХСН.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что блокада альдостерона на рецепторном уровне приводит к улучшению клинического состояния, увеличению сократительной функции и снижению объемов ЛЖ, улучшению ВРС и уменьшению желудочковых НРС у больных ХСН, несмотря на исходную терапию ИАПФ и бета-адреноблокаторами. Тем не менее сочетанное применение спиронолактона с ингибиторами АПФ и бета-адреноблокаторами требует тщательного мониторирования возможных побочных эффектов ввиду повышенного риска их развития.

Выводы

1. Длительная терапия ингибиторами АПФ не обеспечивает адекватного контроля активности РААС у больных ХСН. Потеря значимости снижения концентраций ангиотензина II и развитие феномена ускользания блокады синтеза альдостерона происходит уже через 6 месяцев лечения пациентов с ХСН. В этом случае повышение концентрации альдостерона до исходного уровня и выше регистрируется у 47 % больных ХСН.

2. Монотерапия АРА валсартаном так же, как и сочетанное применение квинаприла и валсартана, не оказывает дополнительного влияния на клинико-функциональный статус, вариабельность ритма сердца и ремоделирование ЛЖ по сравнению с ингибитором АПФ квинаприлом у больных легкой и умеренной ХСН, несмотря на более оптимальный контроль активности альдостерона. Комбинация квинаприла и валсартана не имеет очевидных преимуществ перед монотерапией ингибитором АПФ и АРА в лечении ХСН.

3. При прямом сравнении бета-адреноблокатора карведилола и ингибитора АПФ эналаприла показано, что по своей эффективности и безопасности (влиянию на ФК, ВН, КЖ, ФВ ЛЖ, активность нейрогормонов, количество декомпенсаций больных ХСН) карведилол не уступает эналаприлу, а по влиянию на ВРС оказывается предпочтительнее ингибитора АПФ. Однако для монотерапии карведилолом в качестве препарата первой линии характерно отставание по времени в улучшении ФК по сравнению с эналаприлом и комбинацией карведилола и эналаприла.

4. Применение карведилола в качестве монотерапии или в сочетании с эналаприлом у больных легкой и умеренной ХСН сопровождается улучшением индексов суточной ВРС и снижением активности не только САС, но и основных компонентов РААС. Комбинация бета-адреноблокатора карведилола и ингибитора АПФ эналаприла оказывает наиболее выраженный эффект в отношении торможения процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, увеличения толерантности к физической нагрузке и снижения ФК сердечной недостаточности, что обосновывает необходимость комбинированного применения ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора, независимо от начала терапии (эналаприлом или карведилолом), в условиях ХСН.

5. В основе клинического и функционального улучшения больных тяжелой ХСН при длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом дополнительно к ингибитору АПФ лежит усиление контроля активности САС и РААС, улучшение гемодинамических параметров, индексов суточной ВРС, а также блокада патологического ремоделирования и увеличение сократительной функции ЛЖ. Однако улучшение клинического состояния, гемодинамики и объемов ЛЖ может не сопровождаться снижением активности натрийуретических пептидов, что ставит под сомнение целесообразность использования данного маркера для оценки эффективности проводимого лечения при присоединении бета-адреноблокатора к комплексной терапии ХСН.

6. Классическая комбинация ингибитора АПФ квинаприла и бета-адреноблокатора бисопролола является предпочтительным вариантом влияния на активность симпатоадреналовой системы, параметры суточной вариабельности ритма сердца и вариабельность АД по сравнению с сочетанным применением бисопролола и валсартана, а также тройной комбинации (ИАПФ + АРА + бета-адреноблокатор) у больных легкой и умеренной ХСН. В то же время применение АРА валсартана в комбинации с бета-адреноблокатором бисопрололом наиболее эффективно улучшает качество жизни и восстанавливает суточный индекс АД у пациентов с ХСН, что позволяет использовать оба варианта комбинированной терапии (бета-адреноблокатор в сочетании с ИАПФ или АРА) в лечении ХСН.

7. Тройная комбинация «ингибитор АПФ + бета-адреноблокатор + АРА» не имеет дополнительного влияния на клинико-функциональное состояние, качество жизни, ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ, вариабельность ритма сердца и артериального давления, провоцирует увеличение эпизодов гипотензии с компенсаторной активацией компонентов РААС и САС, что может быть потенциально опасным в отношении прогрессирования заболевания и свидетельствует о нецелесообразности усиления степени нейрогормональной блокады на уровне ангиотензина II, в случае если пациенты со стабильной легкой и умеренной ХСН находятся на терапии бета-адреноблокатором в сочетании с ингибитором АПФ или АРА.

8. Присоединение к оптимальной терапии (ИАПФ + бета-адреноблокатор) конкурентного антагониста альдостерона — спиронолактона — реализуется в уменьшении объемов и увеличении сократительной функции ЛЖ начиная с 6 месяцев лечения, что отражает регрессирование процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ и позволяет считать тройную комбинацию «ИАПФ + бета-адреноблокатор + спиронолактон» наиболее рациональной для лечения выраженной ХСН.