Международный эндокринологический журнал 1(19) 2009

Многие эпидемиологические исследования, проведенные в различных популяциях, показали прямую взаимосвязь между уровнями глюкозы и кардиоваскулярной патологией (КВП), но важнейшие клинические исследования не смогли обнаружить значимого уменьшения кардиоваскулярных событий благодаря хорошему гликемическому контролю. Поэтому требовалось проведение клинических исследований с корректным дизайном, которые позволили бы определить, является ли взаимосвязь между КВП и уровнями глюкозы чем-то большим, нежели только прямой ассоциацией.

В текущем году получены результаты трех рандомизированных масштабных исследований (ADVANCE, ACCORD и VADT), посвященных решению именно этой задачи: может ли интенсивная терапия, ставящая целью достижение близких к нормальным или нормальных уровней гликированного гемоглобина (HbA_1c), уменьшить кардиоваскулярные (КВ) события у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, которые уже имели установленную КВП или дополнительные кардиоваскулярные факторы риска?

8 февраля 2008 года разработчиками была остановлена часть большого рандомизированного контролируемого исследования ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), изучающего влияние глюкозопонижающей терапии у больных СД 2-го типа с высоким риском КВП, в связи с опасениями по поводу безопасности. Исследование проводилось в 77 клинических центрах США и Канады, в него вовлечен 10 251 больной СД 2-го типа (женщин — 38 %) с уровнями HbA_1c от 7,6 до 8,9 %, в возрасте 40–82 лет, с признаками КВП (у 35 % пациентов до начала исследования отмечены КВ-события) и анатомическими доказательствами выраженного атеросклероза, альбуминурией, гипертрофией левого желудочка или не менее чем с 2 дополнительными факторами риска КВП (дислипидемия, гипертензия, ожирение, курение).

Уменьшение HbA_1c до 6,4 % в группе интенсивного контроля глюкозы по сравнению с 7,5 % в группе пациентов, получавших стандартную терапию (абсолютное снижение соответственно на 1,4 и 0,6 %), было достигнуто в течение 4 месяцев после рандомизации. Частично исследование было предназначено для проверки гипотезы, можно ли с помощью интенсивного контроля глюкозы (HbA_1c < 6 %) уменьшить риск КВ-событий по сравнению со стандартным лечением, обеспечивающим снижение HbA_1c до 7–7,9 % (медиана HbA_1c до начала исследования для всех пациентов составляла 8,1 %). Совершенно неожиданно в группе интенсивного контроля глюкозы в течение амбулаторного периода наблюдения, продолжавшегося 3,5 года, увеличилась смертность по сравнению с группой стандартной терапии (соответственно 257 и 203 умерших, отношение риска (ОР) 1,22; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01–1,46; Р = 0,04) и отсутствовало существенное снижение частоты основных кардиоваскулярных событий (нефатальный инфаркт, инсульт). Следует отметить, что смертность пациентов в обеих группах была более низкой по сравнению с установленной в эпидемиологических исследованиях подобных больных. По сравнению с группой стандартной терапии в группе интенсивного контроля относительное увеличение смертности составило 22 %, абсолютное увеличение — 1 % с подобными различиями в смерти от кардиоваскулярных причин (2,6 vs 1,8 %; ОР 1,35; 95% ДИ 1,04–1,76; Р = 0,02). Это увеличение смертности эквивалентно 1 дополнительной смерти на каждые 95 пациентов. Причины такого неожиданного наблюдения остаются неизвестными, не исключена роль более высокой частоты гипогликемий (Р < 0,001) в группе интенсивного контроля (гипогликемии, как известно, связаны с увеличенным риском внезапной смерти в результате сердечной аритмии), а также использования отдельных препаратов, включая розиглитазон.

Однако анализ результатов исследователями ACCORD не дал возможности определить специфическую причину увеличения смертности среди пациентов группы интенсивного контроля. Учитывая малые различия в количестве смертей между группами, этот вопрос труден для решения, однако высказывается мнение, что нерациональное использование инсулина в группе интенсивного контроля, вызвавшее более частую (Р < 0,001) существенную прибавку в весе (более 10 кг), могло быть скорее повреждающим, чем благоприятным фактором в группе больных СД 2-го типа, которые уже имели высокий риск развития КВП (I. Idris, 2008). Следует подчеркнуть, что разработчики не считают возможным экстраполировать полученные результаты на больных СД 2-го типа, которые не имеют КВП или дополнительных кардиоваскулярных факторов риска. Вместе с тем они акцентируют внимание на том, что их результаты идентифицируют ранее не признанный вред интенсивного снижения глюкозы у больных СД 2-го типа с высоким риском и высокими уровнями HbA_1c. Этот вред, по мнению разработчиков, может быть связан или с используемыми подходами к быстрому снижению уровней HbA_1c, или с уровнями, которые были достигнуты.

Особого внимания заслуживают два других исследования (ADVANCE и VADT), согласно результатам которых также не наблюдалось снижения общей смертности и кардиоваскулярных событий при помощи интенсивного гликемического контроля у больных СД 2-го типа с высоким риском, однако не было и повышения смертности. Более того, результаты ADVANCE свидетельствует о снижении микрососудистых осложнений (за исключением ретинопатий) в группе интенсивного контроля.

В исследование VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) был вовлечен 1791 американский ветеран (мужчин — 97 %) в возрасте около 60 лет к началу исследования, продолжавшегося 7,5 года.

Исследованная популяция являлась популяцией с высочайшим риском относительно как уровня HbA_1c (в среднем 9,5 % по сравнению с 6 % в норме), так и КВП (40,4 % пациентов имели события до начала исследования, 80 % — гипертоническую болезнь, более 50 % больных — нарушение липидного профиля, преобладающее большинство пациентов были тучными).

В исследование включены только больные СД 2-го типа, которые получали так называемую простую терапию, ставшую уже неэффективной. У них были неприемлемые уровни HbA_1c на максимальных дозах по крайней мере одного перорального антидиабетического препарата и/или инсулина.

Структура важнейших конечных точек включала: инфаркт миокарда, инсульт или смерть от КВП; тяжелую застойную сердечную недостаточность; хирургическое вмешательство (реваскуляризационная хирургия) на мозге, сердце или конечностях, ампутацию в связи с сосудистой недостаточностью и неоперабельную сосудистую болезнь. В исследовании VADT не было найдено значимых преимуществ влияния контроля глюкозы на любой из отдельных компонентов, все конечные точки были похожими, за исключением кардиоваскулярной смерти, очень слабое, незначимое увеличение которой отмечалось в группе интенсивного контроля.

К началу исследования большинство пациентов получало 2–3 пероральных препарата плюс инсулин. Розиглитазон наиболее часто назначали в первый год: 85 % больных в группе интенсивного контроля и 78 % пациентов — в группе стандартной терапии, однако в связи с избыточным увеличением массы тела или развившимися отеками к третьему году его назначение было несколько уменьшено (72 % пациентов в группе интенсивного контроля и только 62 % — в группе стандартной терапии). Метформин был наиболее широко используемым препаратом у тучных пациентов (в первый год у 75 % больных группы интенсивного контроля и у 71 % — группы стандартной терапии, к пятому году его назначение уменьшалось в группах интенсивного контроля и стандартной терапии — до 60 и 55 % соответственно). Глимепирид первоначально использовался только у худых пациентов (85 % больных были тучными), но затем его использование увеличивалось: к пятому году его получали 55 % больных в группе интенсивного контроля и 45 % — в группе стандартной терапии. В целом использование инсулина и глимепирида с годами увеличивалось. Очень важно, что не отмечалось увеличения смертности, связанной с использованием любого препарата, включая розиглитазон.

После окончания исследования было отмечено значимо меньшее количество КВ-событий в обеих группах, чем прогнозировалось (650 и 700 событий соответственно), в действительности же в группах стандартной терапии и интенсивного контроля их было соответственно 263 и 231. По мнению авторов, это было связано с прекрасным контролем кровяного давления и липидного профиля в обеих группах (давление 127/70 мм рт.ст., липидный контроль на уровне рекомендаций АДА или даже ниже). Это позволило очень корректно оценить возможные выгоды интенсивного гликемического контроля (различие в уровнях HbA_1c 1,5 %) и сделать вывод, что не было значимой разницы в количестве смертей между группами. С помощью интенсивного гликемического контроля у больных СД 2-го типа не достигнуто значимого уменьшения важнейших конечных точек — специфицированных для КВ-событий — в этой популяции. На основании этого сделано логичное заключение, что если уменьшены все другие факторы риска КВП, то HbA_1c является более сильным маркером для микрососудистых осложнений (ретинопатии, нефропатии и невропатии), чем для макрососудистых осложнений, таких как инфаркт и инсульт.

По мнению директора отдела исследований диабета проф. C. Duckuorth, полученные результаты «не могут быть применены к ранней терапии более молодых пациентов с недавно возникшим диабетом». Проф. С. Duckuorth считает, что «для получения значимых преимуществ интенсивного контроля глюкозы относительно уменьшения кардиоваскулярного риска вы должны это делать рано. Если вы имеете дело с популяцией, в которой уже есть множественные факторы риска или предсуществующая КВП и долговременный плохой контроль глюкозы, то вы не можете ожидать преимуществ от контроля глюкозы за короткое время. Вы не можете ожидать чудес».

В исследовании ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) было показано отсутствие как благоприятного, так и неблагоприятного влияния на смертность интенсивного гликемического контроля у больных СД 2-го типа. Следует подчеркнуть широкомасштабность этого исследования: оно охватило 11 140 пациентов (мужчины — 57 %), средний возраст — 66 лет, средняя длительность диабета — 8 лет. В исходном состоянии у 32 % пациентов была макрососудистая и у 10 % больных — микрососудистая болезнь, включая макроальбуминурию, пролиферативную ретинопатию, ретинальную фотокоагуляцию или макулярный отек. Среднее артериальное давление в исходном состоянии 145/81 мм рт.ст., средний уровень HbA_1c 7,5 %. Следует сказать, что в ветви исследования по изучению эффектов гликемического контроля (медиана наблюдений 5 лет) установлено следующее: в группе стандартной терапии отмечено небольшое снижение HbA_1c до 7,3 % в первые 6 месяцев с отсутствием его существенных изменений в течение оставшегося периода наблюдений. Группа интенсивного контроля получала гликлазид при рандомизации, HbA_1c снижался до 7,0 % в первые 6 месяцев и продолжал снижаться на протяжении 36 месяцев, достигая мишеневого уровня 6,5 %. Среднее различие в уровнях HbA_1c между группой интенсивного гликемического контроля и группой стандартной терапии на протяжении периода наблюдения составило 0,7 %. Следует отметить, что использование основных классов пероральных антидиабетических препаратов было выше в группе интенсивного контроля, как и использование инсулина (табл. 1). Интенсивный контроль гликемии заметно (относительное снижение — 10 %) уменьшал частоту объединенных макро- и микрососудистых событий (18,1 vs 20,0 %; ОР 0,90; 95% ДИ 0,82–0,98; Р = 0,01). Но при этом отсутствовало влияние на главные макрососудистые события — нефатальный инфаркт и инсульт, кардиоваскулярную смерть (ОР для интенсивного контроля 0,94; 95% ДИ 0,84–1,06; Р = 0,32), как и смерть от любой причины (ОР для интенсивного контроля 0,93; 95% ДИ 0,83–1,06; Р = 0,28). Интенсивный гликемический контроль достоверно уменьшал главные микроваскулярные события (на 14 %), и, как и в ветви исследования по контролю кровяного давления, основное улучшение микроваскулярных событий было связано с уменьшением числа новых случаев нефропатии или ухудшения существовавших, новые случаи микроальбуминурии также достоверно уменьшались. Отсутствовал, однако, эффект на ретинопатию. Тяжелые гипогликемии, хотя и нечастые, были более распространены в группе интенсивного контроля (2,7 vs 1,5 %; ОР 1,86; 95% ДИ 1,42–2,40; Р < 0,001). Таким образом, стратегия интенсивного гликемического контроля, включавшего гликлазид (модифицированное выделение, а именно препарат длительного действия) и другие антидиабетические препараты, необходимые для снижения HbA_1c до уровня 6,5 % (табл. 1), вызывала 10% относительное уменьшение объединенных главных макро- и микрососудистых событий, главным образом как следствие 23% относительного уменьшения нефропатии.

Особого внимания заслуживает часть исследования ADVANCE, в которой изучалось влияние дополнительного введения двух антигипертензивных препаратов (фиксированная комбинация ингибитора АПФ и диуретика — периндоприла и индапамида) в группе интенсивного контроля. Отмечено снижение систолического кровяного давления на 6 мм рт.ст. и диастолического — на 2 мм рт.ст. по сравнению с плацебо, среднее давление составило 135/85 мм рт.ст. Объединенная частота макро- и микрососудистых событий уменьшалась при использовании указанной комбинации на 9 %, при этом уменьшение этих осложнений по отдельности (соответственно 8 и 9 %) не было статистически значимым, однако кардиоваскулярная смертность и все случаи смерти уменьшались значимо. Следует отметить, что снижение числа макрососудистых событий было в основном связано с уменьшением коронарных, а не цереброваскулярных событий, а уменьшение микрососудистых событий было обусловлено уменьшением развития новых случаев нефропатии, как и ухудшения существующих, а также достоверным уменьшением новых случаев микроальбуминурии.

Результаты ADVANCE в части контроля кровяного давления очень напоминают результаты MICRO-HOPE (3577 больных СД получали рамиприл или плацебо; было показано достоверное уменьшение основных макрососудистых составляющих — инфаркта миокарда, инсульта или кардиоваскулярной смерти). Клиническая перспектива результатов ADVANCE в части контроля кровяного давления заключается в поддержке использования диуретиков как препаратов второй линии в добавление к ингибиторам АПФ или блокаторам рецепторов ангиотензина ІІ у больных сахарным диабетом.

Результаты раздела ADVANCE по изучению эффектов интенсивного гликемического контроля убеждают в том, что постепенная интенсификация антидиабетической терапии, обеспечивающая снижение HbA_1c от 7,5 % до целевого уровня 6,5 %, ассоциирована с уменьшением поражения почек без неблагоприятного влияния на макрососудистые события или смертность. Полученные данные дополняют результаты UKPDS. По мнению участника исследовательского коллектива ADVANCE Dr. Fisher (сентябрь 2008), возможно, разочаровывающие результаты — отсутствие снижения макрососудистых событий в группе интенсивного гликемического контроля — не исключают вероятности благоприятного эффекта при достижении больших различий в уровнях HbA_1c по сравнению с группой стандартного контроля (в последней наблюдалось небольшое улучшение гликемического контроля). Можно согласиться с Dr. Fisher, что результаты ADVANCE относительно контроля кровяного давления и гликемии не являются большим научным прогрессом по сравнению с результатами вышеприведенных веховых исследований (UKPDS, MICRO-HOPE). Однако результаты ADVANCE и других исследований, обосновывающие возможность достижения новых более низких мишеневых уровней гликированного гемоглобина и кровяного давления (при условии сохранения безопасности), действительно могли бы быть большим клиническим и социальным продвижением вперед при их внедрении, особенно за счет обеспечения снижения частоты болезни почек диабетического генеза.

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что отсутствие снижения кардиоваскулярных событий, верифицированное в трех исследованиях (ADVANCE, ACCORD и VADT), проведенных на больных СД 2-го типа с высоким кардиоваскулярным риском, не может быть экстраполировано на больных СД 2-го типа с небольшой длительностью последнего, как и на лиц с доклиническими стадиями заболевания, решение этих проблем требует проведения дальнейших долгосрочных исследований. В связи с этим с большим интересом ожидаются результаты проводимого сейчас исследования ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) (n = 12 612, длительность 5 лет, 600 центров в более чем 40 странах). Это исследование является важным шагом вперед для решения многих вопросов, стоящих как перед клиницистами, так и перед медицинским сообществом, определяющим движение в эру превентивной медицины.

Объект исследования: лица с повышенным уровнем глюкозы натощак, ухудшенной толерантностью к глюкозе или ранними стадиями СД 2-го типа, имеющие повышенный риск кардиоваскулярных событий (не менее одного фактора риска к началу исследования: микроальбуминурия, левожелудочковая гипертрофия, инфаркт миокарда в прошлом).

Цели: обеспечить новые данные об эффекте базального инсулина (Лантус) относительно уменьшения кардиоваскулярного риска (инфаркт миокарда или инсульт) при безопасном достижении тощаковой нормогликемии (≤ 5,3 ммоль/л) как у больных с диабетом, так и у лиц с предиабетом; определить возможность уменьшения общей смертности, частоты диабетических микрососудистых осложнений или замедления темпа прогрессирования манифестного СД 2-го типа у лиц с повышенным уровнем глюкозы натощак или сниженной толерантностью к глюкозе. Будет также определено, можно ли с помощью этиловых эфиров ω-3-полиненасыщенных жирных кислот (омакор) уменьшить кардиоваскулярную смерть по сравнению с плацебо.

Рациональность исследования ORIGIN обосновывается доказательствами, что базальная инсулинотерапия имеет существенные метаболические преимущества за пределами гликемического контроля, включая снижение уровня свободных жирных кислот, уменьшение маркеров риска КВП и тромбогенеза, улучшение кровотока в миокарде. Гипотеза исследования ORIGIN заключается в том, что в части популяции с высоким риском КВП (дисгликемия — повышенная глюкоза натощак и нарушенная толерантность к глюкозе, СД 2-го типа короткой длительности) можеть быть достигнуто снижение риска кардиоваскулярных событий (инфаркт миокарда и инсульт) безопасно путем использования инсулина гларгин для нормализации метаболического паттерна с предположительно низким риском гипогликемий и других побочных эффектов самой терапии.

Кроме того, в исследовании ORIGIN будет определено, может ли терапия гларгином уменьшить общую смертность, частоту диабетических микрососудистых осложнений (ретино-, нефро- и невропатий), как и замедлить прогрессирование повышенного уровня глюкозы в крови натощак и нарушенной толерантности к глюкозе при манифестном диабете.