Международный неврологический журнал 1(23) 2009
Вернуться к номеру
Белок S100В: нейробиология, значение при неврологической и психиатрической патологии
Авторы: Траилин А.В., Левада О.А., Запорожская медицинская академия последипломного образования
Рубрики: Неврология
Версия для печати
S100B — кальцийсвязывающий белок, способный образовывать димеры. Он имеет многочисленные внутри- и внеклеточные функции в норме и при патологии. В мозге S100B продуцируется главным образом астроцитами и в зависимости от концентрации оказывает трофическое или токсическое действие на нейроны и глиальные клетки. В статье проанализировано участие белка S100В в патогенезе мозговых поражений. Приведены литературные данные об изменении концентрации S100В в крови и ликворе при различных неврологических и психиатрических заболеваниях.
белок S100В, неврологические и психиатрические болезни, патогенез, диагностика.
S100 был открыт в 1965 году как фракция глиальных белков мозга [85], которые продуцируются главным образом астроцитами. Церебральный S100 представляет собой комбинацию двух тесно связанных белков семейства: S100A1 (S100α) и S100B (S100β) [23]. Начиная с 1981 года [18] белки S100 идентифицировались и в других тканях. К 2004 году было открыто 20 членов семейства S100 — внутриклеточных кальций-сенсорных и кальцийсвязывающих белков с молекулярным весом 10–12 килодальтон [23, 72].
Среди 20 генов, кодирующих синтез белков S100 у человека, 16 находятся в регионе q21 1-й хромосомы. Эти гены обозначаются как S100A (1, 2, ..., 16). Ген S100B находится в регионе q22 21-й хромосомы [72].
С некоторыми исключениями, белки S100 существуют внутри клетки в виде димеров. Так, в мозге S100A1 и S100B образуют гомодимеры S100A12 и S100B2, а также гетеродимеры S100A1/S100B [51].
Благодаря способности к регуляции активности целого ряда белков, S100A1 и S100B вовлечены в трансдукцию сигналов, контролирующих активность ферментов энергетического обмена в клетках мозга [60], кальциевый гомеостаз [8], клеточный цикл, функции цитоскелета [117], транскрипцию [45], пролиферацию и дифференцировку клеток [72], их подвижность, секреторные процессы [72], структурную организацию биомембран [23].
Однако наиболее необычной характеристикой некоторых членов семейства S100 является их способность секретироваться внеклеточно. S100-белки во внеклеточном секторе проявляют свойства цитокинов и взаимодействуют с RAGE-рецепторами [6], которые экспрессируются в нервной системе нейронами, микроглией, астроцитами, клетками сосудистой стенки [70].
Многочисленные находки последнего десятилетия позволили доказать, что глиальные клетки не только обеспечивают структурную поддержку и трофику нейронов, но и интенсивно взаимодействуют с ними. Благодаря наличию ионных каналов, а также рецепторов к нейротрансмиттерам и другим сигнальным молекулам в их дистальных отростках, астроциты способны регистрировать изменение активности нейронов [5] и отвечать на это повышением концентрации кальция в цитозоле [125] с генерацией кальциевых волн [79]. Далее кальциевый сигнал реализуется (возможно, при непосредственном участии S100) в модуляцию экспрессии ряда генов, изменение морфологии астроцитов и секрецию ими ряда нейроактивных молекул, таких как глутамат, D-серин, ATФ, таурин, нейротрофины и цитокины [111, 120].
Астроциты выполняют широкий спектр адаптивных функций, включая обратный захват нейротрансмиттеров [22], помощь при восстановлении повреждений [109], регулируют синаптическую плотность [132]. Эти находки свидетельствуют, что глия-нейрональная реципрокная сигнализация, функциональная и структурная пластичность играют фундаментальную роль в работе нейрональных сетей и процессах передачи/обработки информации в нервной системе в процессе ее формирования, функционирования и репарации.
Одним из медиаторов в глия-нейрональных и глия-глиальных взаимоотношениях является секретируемый глиальными клетками S100B [2, 89].
Как и у большинства биологически активных молекул, эффекты внеклеточного S100B дозозависимы. В наномолярных концентрациях S100B оказывает аутокринное воздействие на астроциты, стимулируя их пролиферацию in vitro [112], а димер S100B2 [56] модулирует долговременную синаптическую пластичность [89], оказывает трофическое влияние как на развивающиеся [17, 56, 101, 122, 128], так и на регенерирующие нейроны [9, 16].
В микромолярных концентрациях внеклеточный S100B в форме гомо- и гетеродимера может иметь эффекты нейротоксина для нейронов и глии, индуцируя как апоптоз, так и некроз клеток [2, 47, 58]. В основе последнего эффекта лежит способность S100B и самостоятельно индуцировать провоспалительные цитокины, ферменты оксидативного стресса, в частности iNOS [47], и усиливать другие сигналы, направленные на нейроны и глиальные клетки [48].
Так, S100B способен усиливать экспрессию интерлейкина-1 (IL-1) и интерлейкина-6 (IL-6) [64, 69] в микроглии и нейронах, что может приводить к патологическим изменениям свойств нейронов, в частности к гиперфосфорилированию tau-протеина [65], снижению уровня некоторых синаптических белков [65] и увеличению синтеза и активности ацетилхолинэстеразы [66]. S100B также увеличивает экспрессию предшественника β-амилоидного пептида (APP) и его мРНК в культурах нейронов [7] и усиливает активацию астроцитов, вызванную β-амилоидным пептидом [47]. В свою очередь, и IL-1, и β-амилоид индуцируют экспрессию S100B [69, 95], замыкая таким образом порочный круг потенцирования нейротоксичных эффектов S100B.
Индуцированные S100B усиление экспрессии APP и активация iNOS могут способствовать генерализации воспалительной активации и нейродегенерации, поскольку β-амилоидный пептид может секретироваться [7], а монооксид азота (NO) — диффундировать [47]. NO, в свою очередь, может запускать синтез и высвобождение других нейротоксичных молекул из астроцитов, например IL-8 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) [47].
Ценные данные о роли S100 в функционировании центральной нервной системы (ЦНС) в норме и при патологии получены в экспериментах на животных in vivo. Так, было установлено, что S100B играет критическую роль в синаптогенезе, поскольку его аппликация на гиппокампальные нейроны мышей индуцирует образование синапсов [88], а введение антисыворотки к S100B в желудочки мозга крысам приводит к достоверному уменьшению плотности синапсов в молекулярном слое зубчатой извилины [129].
Процесс обучения (выработка пищевого рефлекса) сопровождается повышением содержания S100 в мозге крыс [40]. Введение S100B в гиппокамп крыс облегчает формирование долговременной памяти [78], а введение антисыворотки к S100 интрацистернально или в гиппокамп ингибирует LTP и ведет к утрате выработанных навыков [40].
Значительную роль в понимании механизмов участия белков S100 в патогенезе заболеваний человека сыграло создание линий мышей с наследуемыми дефектами генов S100. У S100B нокаут мышей отмечено снижение способности астроцитов регулировать кальциевый гомеостаз [135], что может быть причиной эпилепсии у этих животных [25]. В то же время глиальным клеткам таких мышей свойственна повышенная пластичность, которая ассоциируется с усилением процессов пространственной памяти и памяти на негативные эмоциональные стимулы (страх) [89].
Трансгенные мыши с гиперпродукцией S100B [28] имеют спектр дефектов, характеризующих дисфункцию гиппокампа (деменцияподобные и поведенческие): нарушения кратковременной памяти, частичное нарушение способности решать пространственные задачи [31], нарушения пространственной и непространственной памяти [128, 131], специфическую гиперактивность, нарушение адаптации к новой обстановке, усиление исследовательской активности и редукцию тревоги [32, 128, 131] в ряде поведенческих тестов.
Гиперпродукция S100B у трансгенных мышей сочетается с повышенной скоростью созревания дендритов и их высокой плотностью в гиппокампе [128], пролиферацией нейритов, астроцитозом [101], изменением синаптической пластичности в гиппокампе (снижение посттетанической потенциации) [11, 31, 131].
Старение
Данные, касающиеся S100B в стареющем мозге, противоречивы [68, 115]. Старение ассоциируется с увеличением экспрессии S100B и его мРНК у крыс [68] и в мозге неврологически здоровых лиц [115]. Однако по данным других исследований, содержание S100B и его мРНК, а также плотность S100B-позитивных астроцитов в гиппокампе мышей не меняется с возрастом [133]. Уровень S100B в ликворе также не отличается у здоровых лиц молодого и пожилого возраста [97].
Травматические повреждения мозга (ТПМ)
Исследованию уровня S100B в крови и ликворе у пациентов с ТПМ посвящен ряд работ. В острой стадии заболевания происходит увеличение уровня S100B в крови и ликворе [50, 96], которое коррелирует с тяжестью повреждения мозга (по данным КТ и МРТ) [13, 50, 99, 103] и может быть предиктором неблагоприятного исхода [27, 52, 76, 106]. Его максимальный уровень отмечатся сразу после травмы или в первые 1–2 дня после нее [27, 52, 76].
В ряде исследований обнаружены корреляции персистирующего нейропсихологического дефицита (нарушение времени реакции, внимания и скорости обработки информации) у пациентов спустя 6 или 12 месяцев после легкого ТПМ с повышением сывороточной концентрации S100B в остром периоде травмы [126]. По-видимому, эти нарушения могут быть обусловлены и эффектами самого S100B: так как микромолярные концентрации S100B токсичны, увеличенное высвобождение белка некротизированными тканями может усиливать и амплифицировать нейродегенерацию через индукцию апоптоза.
В то же время, по данным [19], несмотря на высокие сывороточные концентрации S100B и S100A1B спустя 3 месяца после легкого ТПМ, у больных не было установлено достоверной связи между этими концентрациями и симптомами когнитивных нарушений. Такие данные позволяют полагать, что усиление экспрессии S100B в ответ на повреждение может быть также одним из саногенетических механизмов, направленных на восстановление поврежденных нейронов, очищение от детрита и повышение устойчивости к последующим повреждениям.
Ишемия
Многочисленные исследования фокусировались на S100B в роли маркера ишемического повреждения мозга различных видов, который является ранним, легко измеряемым, имеющим прогностическое значение. Поэтому большое число публикаций посвящено оценке корреляции уровней S100B с клинико-неврологическим обследованием и/или оценкой объема инфаркта.
Уровень S100B в ликворе повышается при сосудистых мозговых событиях [59, 96] и коррелирует с размером инфаркта и клиническим исходом [1, 27, 134]. Увеличение концентраций S100B после острого ишемического инсульта достигает максимума через 2–3 дня [27, 134]. Этот интервал больше, чем после травмы.
После гипоксического повреждения мозга в результате остановки сердца концентрация S100B достигает пика в интервале 2–24 часа [15], коррелируя с исходом и степенью комы [15, 107].
Уровень S100B повышается также при субарахноидальных кровоизлияниях [44] и паренхиматозном геморрагическом инсульте, причем при последнем — в большей степени, чем при ишемическом [1].
Болезнь Альцгеймера (БА)
БА — наиболее распространенное дементирующее заболевание, ассоциирующееся с поражением гиппокампова круга и неокортикальных структур [26, 57]. Для него типичны такие патологические находки, как амилоидные бляшки, внутринейрональные, нейрофибриллярные сплетения [12, 87], астроцитоз, потеря кортикальных нейронов и синапсов [119].
В патогенезе страдания существенная роль принадлежит дисфункции нейротрофных систем [4]. В частности, нарушение экспрессии S100B ведет не только к атрофии мозга, но и к расстройству обучения и памяти [86, 97, 98].
Многочисленные исследования посвящены доказательству связи хронической активации глии (астроцитов и микроглии) и последующих прогрессирующих циклов нейровоспаления, аутоиммунных реакций, нейрональной дисфункции и нейродегенерации при БА [36, 38, 58].
Количество стимулов, ответственных за хроническую воспалительную активацию глии, велико: цитокины (IL-1, TNF-α), липополисахарид (LPS) и β-амилоид-42. Образующиеся нейротоксичные глиальные продукты могут усилить активацию глии и таким образом способствовать прогрессированию хронических нейродегенеративных заболеваний [3, 36, 58].
Одним из таких потенциально нейротоксичных соединений является продукт глиальных клеток S100В. Синтез S100В при БА может увеличиваться в несколько раз [35, 37, 74, 86, 87, 114], а содержание белка достигает микромолярных концентраций [36, 123] по сравнению со здоровым контролем того же возраста. Более того, уровень S100B повышен именно в тех отделах мозга, которые имеют отношение к патогенезу БА [74, 123].
При БА уровень S100B в мозге повышен за счет активированных астроцитов, которые являются клеточными компонентами амилоидных бляшек и содержат повышенные количества S100B [36, 74, 86, 87, 114]. Поскольку известно, что S100B стимулирует рост аксонов и нейропротекцию [9, 56], возможно, что увеличение его содержания в мозге пациентов с БА первоначально является компонентом компенсаторного ответа. Однако гиперэкспрессия этого белка может иметь и неблагоприятные последствия. Нейротрофическая активность S100B также способствует аберрантной гипертрофии аксонов и образованию больших, дистрофичных нейритов, которые обнаруживаются в амилоидных бляшках и рядом с ними [87, 56]. А хроническое повышение содержания S100B в мозге ведет к усилению экспрессии АРР [67], который является источником дополнительного накопления амилоидного пептида.
S100B также может стимулировать активацию глии, что ведет к нейровоспалению и нейрональной дисфункции [86, 87, 48]. Известно, что степень астроцитоза варьирует среди пациентов с БА. Диффузные амилоидные бляшки ассоциируются с легким астроцитозом, тогда как аксональные бляшки — с большим количеством активированных астроцитов [114, 115]. Концентрация S100B может отражать пропорцию двух типов бляшек при БА [34], так как количество гиперэкспрессирующих S100B астроцитов и повышенное содержание S100B в ткани коррелирует с плотностью нейритных бляшек [114, 115] и с плотностью дистрофичных нейритов, гиперэкспрессирующих APP, внутри отдельной бляшки [87]. Таким образом, гиперэкспрессия S100B появляется вместе с нейродегенерацией и, по-видимому, имеет повреждающий эффект [47].
Эти находки позволяют полагать, что S100B непосредственно индуцирует дистрофические изменения в аксонах и способствует росту дистрофичных аксонов, гиперэкпрессирующих АРР в диффузных амилоидных депозитах, и трансформации доброкачественных диффузных депозитов в диагностические аксонные бляшки, ответственные за кортикальную атрофию при БА [36, 37, 87, 98].
Повышение сдержания S100B в мозге пациентов с БА прямо связано и с tau-позитивной невритической патологией [114, 115]. Гиперэкспрессия S100B, с последующим трофическим и токсическим эффектом на нейроны, может быть важным патогенетическим механизмом в развитии нейритических и нейрофибриллярных патологических изменений при БА [36, 86, 87].
При БА и сосудистой деменции (СД) отмечается параллельная гиперэкспрессия S100B и провоспалительного цитокина IL-1 [35, 37, 38, 114], что играет важную роль в патогенезе нейропатологических изменений [69, 114]. Отмечена ассоциация глиальных клеток, гиперэкспрессирующих IL-1 и S100B, с повышением нейрофибриллярных клубков tau-протеина [114].
Уровень IL-1 коррелирует и с прогрессированием бляшек, и с транскортикальным распространением патологии при БА [38]. Кроме того, специфический полиморфизм генов IL-1α и IL-1β ассоциируется с повышенным риском развития БА [38].
IL-6 синтезируется астроцитами и микроглией [62]. Нейроны также способны его синтезировать в ответ на повреждение [102], что свидетельствует об участии нейронов в межклеточной цитокиновой сигнализации и координации ответа на повреждение.
S100B индуцирует экспрессию IL-6 [64] в культуре нейронов и смешанной нейронно-астроцитарной культуре [48]. IL-6, в свою очередь, может индуцировать каскад нейродегенеративных изменений при БА. Таким образом, индуцируемая S100B экспрессия IL-6 может быть важной патогенетической связью в глиально-нейрональных взаимодействиях, которые способствуют прогрессированию нейропатологических изменений при БА [64].
Уровень IL-6 повышен в ликворе [14] и ткани мозга, в том числе в самих бляшках [49], при БА.
Два белка, которые вовлечены в патогенез БА, IL-1 и β-амилоид, стимулируют экспрессию S100B [95, 114]. Кроме того, при БА S100B вызывает увеличение концентрации свободного кальция в нейронах, повышает тканевой уровень NO. Эти повреждения, в свою очередь, запускают механизм обратной связи для дальнейшей активации микроглии, гиперэкспрессии IL-1, чтобы поддержать иммунологический процесс и способствовать продолжению повреждения нейронов [36–38, 86].
Исследования S100 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при БА
Во многих работах сообщается о повышенных концентрациях S100B в ликворе при деменциях [84], однако количество пациентов в группах обычно было недостаточным [59]. Не было обнаружено корреляции между концентрацией белка и тяжестью БА, возрастом начала заболевания и его длительностью [34].
По данным E.R. Peskind и соавт., содержание S100B в ликворе пациентов с БА не отличалось от его содержания у здоровых людей такого же возраста. Однако отмечена разница между пациентами с легкой/умеренной степенью БА (выше S100) и с развернутой стадией (меньше S100), а также здоровыми индивидуумами [97].
Содержание S100B в ликворе на ранних стадиях БА увеличено, что свидетельствует о его роли в инициации и/или облегчении образования нейритических бляшек в мозге пациентов с БА [97].
Исследования S100 в сыворотке крови при БА
V.K. Singh с соавт. обнаружили увеличение экспрессии S100B иммуноцитами периферической крови у пациентов с БА [116].
По-видимому, экспрессия S100B отличается на разных стадиях БА. В ранних стадиях, при более активном образовании бляшек, следует ожидать более высоких концентраций S100B в крови и ликворе, тогда как в терминальной стадии отмечается их нормализация и даже снижение. Эти предположения подтверждаются данными M.A. Gruden: в то время как сывороточная концентрация S100В в контроле — 1,6 ± 0,6 нг/мл, при умеренной БА и незначительной длительности заболевания (≤ 5 лет) она повышена до 96,61 ± 3,65 нг/мл (60-кратное увеличение), а при длительном течении заболевания (≥ 10 лет) и тяжелой деменции составляет 58,80 ± 2,08 нг/мл (37-кратное увеличение). В подгруппе пациентов с легкой деменцией уровень S100B был в 3 раза выше, а у пациентов с длительным течением заболевания и умеренной деменцией — в 10 раз выше, чем в контрольной группе [43].
Эти авторы также обнаружили повышение в крови концентрации антител к S100В: при умеренной БА и незначительной длительности заболевания концентрация антител повышена в 9,5 раза по сравнению с контролем, что может быть отражением включения компенсаторных механизмов, направленных на нейтрализацию S100B. По мере увеличения тяжести деменции концентрация антител к S100B приближается к контролю, что свидетельствует об истощении механизмов иммунопротекции [42].
Повышенный сывороточный уровень S100B у пациентов с БА, по-видимому, связан и с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [55]. Так, было показано, что при СД содержание аутоантител к S100B выше, чем при БА; при сенильной БА — выше, чем при пресенильной [77]. Очевидно, для достижения антигеном (S100B) иммунокомпетентных клеток необходимо повышение проницаемости ГЭБ. Хроническая патология мелких церебральных сосудов (более характерная для СД в отличие от других форм деменции) может быть частично ответственной за эти изменения проницаемости.
Фронтотемпоральная деменция (ФТД)
Морфологическим субстратом ФТД является фокальная атрофия лобной и височной долей. Главными гистологическими находками при этом заболевании являются: 1) потеря нейронов и спонгиоформные изменения наряду с легким/умеренным астроцитозом; 2) значительный астроцитарный глиоз при наличии интранейрональных телец Пика и раздутых нейронов [71]. Последние преобладают при пиковском варианте ФТД.
При ФТД уровень S100B был более высоким, чем при БА [34]. Увеличение концентрации S100B в ликворе пациентов с ФТД может быть следствием выраженного астроцитоза, который имеет место при этом заболевании, но не связан с нейровоспалением, так как при воспалительных поражениях ЦНС концентрация S100B в ликворе не меняется [34]. Поэтому повышение концентрации S100B в цереброспинальной жидкости может быть полезным предиктором развития пиковского варианта ФТД и помочь в дифференциальной диагностике двух подтипов ФТД: преимущественно лобного (пиковского) и преимущественно височного [34].
Синдром Дауна
Заболевание проявляется задержкой психического развития и возрастзависимой нейродегенерацией альцгеймеровского типа.
Часть нейродегенеративных проявлений (депозиты β-амилоида, апоптотическая гибель клеток, аберрантное ветвление дендритов) является следствием усиления экспрессии генов, которые локализованы в Down-локусе и кодируют АРР, супероксиддисмутазу I и S100B [20].
Пациенты с синдромом Дауна являются группой риска по развитию БА. Поскольку они имеют три копии 21-й хромосомы, в которой находится ген, кодирующий S100B, на протяжении всей жизни у них отмечается гиперпродукция S100B. У таких пациентов в 1,7 раза увеличено количество S100B-позитивных астроцитов в различные возрастные периоды [35, 37, 83]. Показано также 10-кратное увеличение содержания мРНК S100B в мозжечке 1–18-месячных пациентов с синдромом Дауна [73].
При синдроме Дауна отмечена достоверная корреляция между экспрессией S100B и присутствием депозитов β-амилоида в коре мозга. Количество активированных астроцитов, которые гиперэкспрессируют S100B, достоверно коррелирует с численной плотностью β-амилоидных бляшек [108]. Известно, что β-амилоид стимулирует синтез мРНК S100B и белка в культуре астроцитов [95].
По-видимому, S100B участвует в патогенезе более поздних стадий нейропатологических изменений при синдроме Дауна, так как в детском возрасте содержание белка и его мРНК у больных не отличается от контроля [73]. Однако, по данным W.S.T. Griffin с соавт., уровень S100B повышается в самых ранних стадиях синдрома Дауна [37].
Болезнь Крейтцфельдта — Якоба (БКЯ)
БКЯ (трансмиссивная спонгиоформная энцефалопатия) — это прогрессирующее фатальное поражение ЦНС, которое характеризуется быстро нарастающей деменцией, мультисистемной неврологической симптоматикой и гибелью 90 % пациентов в течение одного года. Уровень S100 в ЦСЖ, являясь маркером активированной астроглии, может быть частью параклинической диагностики БКЯ [53]. При БКЯ увеличивается уровень S100 в ликворе [92], что существенно больше (109 пг/мл), чем при других мозговых заболеваниях (БА, СД, болезнь Пика, гидроцефалия) [90]. Сывороточная концентрация S100 также достоверно повышается (ср. 395 нг/л). Более высокие концентрации ассоциируются с более короткой продолжительностью жизни при БКЯ [93], то есть рост концентрации S100 свидетельствует либо о прогрессировании заболевания, либо сам S100 в больших количествах может быть одной из причин этого прогрессирования.
Боковой амиотрофический склероз (БАС)
Рядом авторов [81] показано увеличение уровня S100B в астроцитах и мотонейронах спинного мозга у пациентов с БАС. M. Otto и соавт. не обнаружили разницы сывороточной концентрации S100B у пациентов с БАС и здорового контроля, в то же время по мере прогрессирования заболевания уровень S100B повышался [91]. Другие исследования указывают на снижение концентрации S100B при БАС [118] и существенное повышение экспрессии S100A6 [46].
Легкое когнитивное нарушение (ЛКН)
ЛКН — диагностическая категория, характеризующаяся развитием нарушений когнитивного функционирования вследствие органических поражений головного мозга, не достигающих уровня деменции. Уровень S100B в сыворотке может быть полезным суррогатным маркером диагностики ЛКН. Так, у пациентов с циррозом печени он достоверно повышается при I–II стадиях печеночной энцефалопатии [110].
C этой же целью определение концентрации S100 в сыворотке может использоваться у пациентов после остановки сердца [41]. У пациентов, перенесших кардиохирургические вмешательства, выявлена достоверная корреляция сывороточной концентрации S100B в разные временные интервалы с нейропсихологическим дефицитом через 6 месяцев после операции [10]. Определение концентрации S100B через 1 час после кардиохирургических операций с использованием кардиопульмонального шунта является наиболее информативным маркером последующей когнитивной дисфункции [54].
Ряд авторов не выявили нарушений показателей исследования с помощью различных когнитивных тестов у пациентов после кардиохирургических операций с использованием кардиопульмонального шунта по сравнению с их показателями до операции [130]. Однако уровень S100В достоверно повышался сразу после операции. S. Westaby с соавт. не подтверждают связь раннего повышения сывороточного S100B после подобных операций и последующего неврологического дефицита [127].
Концентрация S100 в ЦСЖ [80] и сыворотке [82] также повышена при рассеянном склерозе с легкими психическими или неврологическими расстройствами (особенно при обострении). Однако другие авторы не обнаружили изменений уровней S100 в ЦСЖ на разных стадиях данного заболевания [59].
Психиатрические заболевания
Нейродегенерация лежит в основе развития основных психиатрических заболеваний. Так, МРТ позволяет установить расширение желудочков при шизофрении с уменьшением объема полушарий [21]. Причиной этого, по-видимому, является скорее редукция нейропластических процессов (таких как рост дендритов и образование синапсов), нежели потеря нейрональных или глиальных клеток [75].
В ряде работ отмечалось повышение сывороточных концентраций S100B при обострениях шизофрении [61, 105]. Если повышенный уровень белка сохранялся через 6 недель после назначенного лечения, это ассоциировалось с персистированием когнитивных нарушений, аффективным сглаживанием, социальной дезадаптацией. В то же время W.F. Gattaz и соавт. сообщили о снижении уровня S100B при хронической шизофрении [30].
При депрессивных расстройствах также имеет место потеря объема мозга [24, 94]. Концентрация S100B в сыворотке повышается у пациентов с меланхолическим подтипом депрессии в отличие от немеланхолического [104]. Его уровень повышается у больных с легкой/умеренной депрессией по сравнению со здоровым контролем [33].
R. Van Passel и соавт. (2001) выявили повышение сывороточного S100B у детей с синдромом Туретта [124].
Селективное усиление экспрессии S100B отмечено при височной эпилепсии [39].
Изменение содержания S100B в мозге пациентов с психическими заболеваниями подтверждает гипотезу о том, что нейродегенеративные и/или регенеративные механизмы могут быть вовлечены в патогенез данных заболеваний или же регенеративное действие S100B является ответом на неизвестный дегенеративный процесс.
Перспективы
Доказанные корреляции уровней S100B в биологических жидкостях при различных неврологических и психиатрических страданиях побуждают использовать его концентрацию как суррогатный биохимический показатель прежде всего когнитивного функционирования у больных с поражениями нервной системы, а также мониторировать с его помощью эффективность проводимой терапии [100].
1. Abraha H.D., Butterworth J., Bath P.M.W. et al. Serum S-100 protein, relationship to clinical outcome in acute stroke // Ann. Clin. Biochem. — 1997. — V. 34. — P. 546-550.
2. Adami C., Sorci G., Blasi E. et al. S100B Expression in and effects on microglia // Glia. — 2001. — V. 33. — P. 131-142.
3. Akiyama H., Barger S., Bamum S. et al. Inflammation and Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. — 2000. — V. 21. — P. 383-421.
4. Allen S.J., Dawbarn D. Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors // Clin. Sci. (Lond.) — 2006. — V. 110. — P. 175-191.
5. Araque A., Parpura V., Sanzgiri R.P., Haydon P.G. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner // Trends Neurosci. — 1999. — V. 22. — P. 208-215.
6. Arumugam T., Simeone D.M., Schmidt A.M., Logsdon C.D. S100P stimulates cell proliferation and survival via receptor for activated glycation end products (RAGE) // J. Biol. Chem. — 2004. — V. 279. — P. 5059-5065.
7. Barger S.W., Basile A.S. Activation of microglia by secreted amyloid precursor protein evokes release of glutamate by cystine exchange and attenuates synaptic function // J. Neurochem. — 2001. — V. 76. — P. 846-854.
8. Barger S.W., Van Eldik L.J. S100b stimulates calcium fluxes in glial and neuronal cells // J. Biol. Chem. — 1992. — V. 267. — P. 9689-9694.
9. Barger S.W., Van Eldik L.J., Mattson M.P. S100β protects hippocampal neurons from damage induced by glucose deprivation // Brain Res. — 1995. — V. 677. — P. 167-170.
10. Basile A.M., Fusi C., Conti A.A. et al. S-100 protein and neuron-specific enolase as markers of subclinical cerebral damage after cardiac surgery: preliminary observation of a 6-month follow-up study // Eur. Neurol. — 2001. — V. 45. — P. 151-159.
11. Bell K., Shokrian D., Potenzieri C., Whitaker-Azmi-tia P.M. Harm avoidance, anxiety, and response to novelty in the adolescent S-100b transgenic mouse: role of serotonin and relevance to Down syndrome // Neuropsychopharmacology. — 2003. — V. 28. — P. 1810-1816.
12. Bennett D.A., Schneider J.A., Wilson R.S. et al. Neurofibrillary tangles mediate the association of amyloid load with clinical Alzheimer disease and level of cognitive function // Arch. Neurol. — 2004. — V. 61. — P. 378-384.
13. Biberthaler P., Mussack T., Wiedemann E. et al. Elevated serum levels of S-100B reflect the extent of brain injury in alcohol intoxicated patients after mild head trauma // Shock. — 2001. — V. 16. — P. 97-101.
14. Blum-Degen D., Muller T., Kuhn W. et al. Interleukin-1 beta and interleukin-6 are elevated in the cerebrospinal fluid of Alzheimer’s and de novo Parkinson’s disease patients // Neurosci. Lett. — 1995. — V. 202. — P. 17-20.
15. Bоttiger B.W., Mobes S., Glatzer R. et al. Astroglial protein S-100 is an early and sensitive marker of hypoxic brain damage and outcome after cardiac arrest in humans // Circulation. — 2001. — V. 103. — P. 2694-2698.
16. Brewton L.S., Haddad L., Azmitia E.C. Colchicine-induced cytoskeletal collapse and apoptosis in N-18 neuroblastoma cultures israpidly reversed by applied S-100β // Brain Res. — 2001. — V. 912. — P. 9-16.
17. Chan W.Y., Xia C.L., Dong D.C. et al. Differential expression of S100 proteins in the developing human hippocampus and temporal cortex // Microsc. Res. Tech. — 2003. — V. 60. — P. 600-613.
18. Cocchia D., Michetti F., Donato R. S100 antigen in normal human skin // Nature. — 1981. — V. 294. — P. 85-87.
19. De Boussard C.N., Lundin A., Karlstedt D. et al. S100 and cognitive impairment after mild traumatic brain injury // J. Rehabil. Med. — 2005. — V. 37. — P. 53-57.
20. De la Monte S.M. Molecular abnormalities of the brain in Down syndrome: relevance to Alzheimer’s neurodegeneration // J. Neural. Transm. Suppl. — 1999. — V. 57. — P. 1-19.
21. DeLisi L.E. Defining the course of brain structural change and plasticity in schizophrenia // Psychiatry Res. — 1999. — V. 92. — P. 1-9.
22. Diamond J.S., Jahr C.E. Transporters buffer synaptically released glutamate on a submillisecond time scale // J. Neurosci. — 1997. — V. 17. — P. 4672-4687.
23. Donato R. Functional roles of S100 proteins, calcium-binding proteins of the EF-hand type // Biochimica et Biophysica Acta. — 1999. — V. 1450. — P. 191-231.
24. Dougherty D., Rauch S.L. Neuroimaging and neurobiological models of depression // Harv. Rev. Psychiatry. — 1997. — V. 5. — P. 138-159.
25. Dyck R.H., Bogoch I.I., Marks A. et al. Enhanced epileptogenesis in S100B knockout mice // Brain Res. Mol. Brain Res. — 2002. — V. 106. — P. 22-29.
26. Elgh E., Lindqvist Astot A., Fagerlund M. et al. Cognitive dysfunction, hippocampal atrophy and glucocorticoid feedback in Alzheimer’s disease // Biol. Psychiatry. — 2006. — V. 59. — P. 155-161.
27. Elting J.W., De Jager A.E.J., Teelken A.W. et al. Comparison of serum S-100 protein levels following stroke and traumatic brain injury // J. Neurol. Sci. — 2000. — V. 181. — P. 104-110.
28. Friend W.C., Clapoff S., Landry C. et al. Cell-specific expression of high levels in human S100β in transgenic mouse brain is dependent of gene dosage // J. Neurosci. — 1992. — V. 12. — P. 4337-4346.
29. Fritz G., Heizmann C.W. 3D structures of the calcium and zinc binding S100 proteins // A. Messerschmidt, W. Bode, W. Cygler (eds.). Handbook of metalloproteins. — Wiley, Chichester, 2004. — P. 529-540.
30. Gattaz W.F., Lara D.R., Elkis H. et al. Decreased S100-beta protein in schizophrenia: preliminary evidence // Schizophr. Res. — 2000. — V. 43. — P. 91-95.
31. Gerlai R., Wojtowicz J.M., Marks A., Roder J. Overexpression of a calcium-binding protein, S100L, in astrocytes alters synaptic plasticity and impairs spatial learning in transgenic mice // Learn. Mem. — 1995. — V. 2. — P. 26-39.
32. Gerlai R., Roder J. Abnormal exploratory behavior in transgenic mice carrying multiple copies of the human gene for S100β // J. Psychiatr. Neurosci. — 1995. — V. 20. — P. 105-112.
33. Grabe H.J., Ahrens N., Rose H.J. et al. Neurotrophic factor S100beta in major depression // Neuropsychobiology. — 2001. — V. 44. — P. 88-90.
34. Green A.J.E., Harvey R.J., Thompson E.J., Rossor M.N. Increased S100b in the cerebrospinal fluid of patients with frontotemporal dementia // Neurosc. Lett. — 1997. — V. 235. — P. 5-8.
35. Griffin W.S.T., Stanley L.C., Ling C. et al. Brain interleukin 1 and S-100 immunoreactivity are elevated in Down syndrome and Alzheimer disease // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1989. — V. 86. — P. 7611-7615.
36. Griffin W.S.T., Sheng J.G., Royston M.C. et al. Glial-neuronal interactions in Alzheimer’s disease: the potential role of a ‘cytokine cycle’ in disease progression // Brain Pathol. — 1998. — V. 8. — P. 65-72.
37. Griffin W.S.T., Sheng J.G., McKenzie J.E. et al. Life-long overexpression of S100β in Down’s syndrome: implications for Alzheimer pathogenesis // Neurobiol. Aging. — 1998. — V. 19. — P. 401-405.
38. Griffin W.S., Mrak R.E. Interleukin-1 in the genesis and progression of and risk for development of neuronal degeneration in Alzheimer’s disease // J. Leukoc. Biol. — 2002. — V. 72. — P. 233–238.
39. Griffn S.W.T., Yeralan O., Sheng J.G. et al. Overexpression of the neurotrophic cytokine S100-beta in human temporal lobe epilepsy // J. Neurochem. — 1995. — V. 65. — P. 228-233.
40. Gromow L.A., Syrovatskaya L.P., Ovinova G.V. Functional role of the neurospecific S-100 protein in the processes of memory // Neurosci. Behav. Physiol. — 1992. — V. 22. — P. 25-29.
41. Grubb N.R., Simpson C., Sherwood R.A. et al. Prediction of cognitive dysfunction after resuscitation from out-of-hospital cardiac arrest using serum neuron-specific enolase and protein S-100 // Heart. — 2007. — V. 93. — P. 1268-1273.
42. Gruden M.A., Davudova T.B., Malisauskas M. et al. Autoimmune response to the amyloid structures of Aβ-amyloid peptide (25–35) and human lysozyme in the serum of patients with progressive Alzheimer’s disease // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. — 2004. — V. 18. — P. 165-171.
43. Gruden M.A., Davudova T.B., Malisauskas M. et al. Differential neuroimmune markers to the onset of Alzheimer’s disease neurodegeneration and dementia: Autoantibodies to Aβ(25–35) oligomers, S100b and neurotransmitters // J. Neuroimmun. — 2007. — V. 186. — P. 181-192.
44. Hardemark H.G., Almquist O., Johansson T. et al. S-100 protein in cerebrospinal fluid after aneurysmal subarachnoid haemorrhage: relation to functional outcome, late CT and SPECT changes, and signs of higher cortical dysfunction // Acta Neurochir. — 1989. — V. 99. — P. 135-144.
45. Heizmann C.W. The multifunctional S100 protein family // Methods Mol. Biol. — 2002. — V. 172. — P. 69-80.
46. Hoyaux D., Decaestecker C., Heizmann C.W. et al. S100 proteins in corpora amylacea from normal human brain // Brain Res. — 2000. — V. 867. — P. 280-288.
47. Hu J., Ferreira A., Van Eldik L.J. S100 beta induces neuronal cell death through nitric oxide release from astrocytes // J. Neurochem. — 1997. — V. 69. — P. 2294-2301.
48. Hu J., Van Eldik L.J. Glial derived proteins activate cultured astrocytes and enhance β-amyloid-induced astrocyte activation // Brain Res. — 1999. — V. 842. — P. 46-54.
49. Huell M., Strauss S., Volk B. et al. Interleukin-6 is present in early stages of plaque formation and is restricted to the brains of Alzheimer’s disease patients // Acta Neuropathol. (Berl.) — 1995. — V. 89. — P. 544-551.
50. Ingebrigtsen T., Waterloo K., Jacobsen E.A. et al. Traumatic brain damage in minor head injury: relation of serum S-100 protein measurements to magnetic resonance imaging and neurobehavioral outcome // Neurosurgery. — 1999. — V. 45. — P. 468-476.
51. Isobe T., Okuyama T. The amino acid sequence of the K-subunit in bovine brain S100a protein // Eur. J. Biochem. — 1981. — V. 116. — P. 79-86.
52. Jackson R.G., Sales K.M., Samra G.S., Strunin L. Extra cranial sources of S100B // Br. J. Anaesth. — 2001. — V. 86. — P. 601.
53. Jimi T., Wakayama Y., Shibuya S. et al. High levels of nervous systemspecific proteins in cerebrospinal fluid in patients with early stage Creutzfeldt — Jakob disease // Clin. Chim. Acta. — 1992. — V. 211. — P. 3746.
54. Jonsson H., Johnsson P., Backstrom M. et al. Controversial significance of early S100B levels after cardiac surgery // BMC Neurol. — 2004. — V. 4. — P. 24.
55. Kanner A.A., Marchi N., Fazio V. et al. Serum S100β. A noninvasive marker of blood-brain barrier function and brain lesions // Cancer. — 2003. — V. 97. — P. 2806-2813.
56. Kligman D., Marshak D.R. Purification and characterization of a neurite extension factor from bovine brain // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1985. — V. 82. — P. 7136-7139.
57. Kohler S., Black S.E., Sinden et al. Memory impairments associated with hippocampal versus parahippocampal-gyrus atrophy: an MR volumetry study in Alzheimer’s disease // Neuropsychologia. — 1998. — V. 36. — P. 901-914.
58. Lam A.G.M., Koppal T., Akama K.T. Mechanism of glial activation by S100B: involvement of the transcription factor NFκB // Neurobiology of Aging. — 2001. — V. 22. — P. 765-772.
59. Lamers K.J.B., Van Engelen B.G.M., Gabreels F.J.M. et al. Cerebrospinal neuron-specific enolase, S-100 and Myelin basic protein in neurological disorders // Acta Neurol. Scan. — 1995. — V. 92. — P. 247-251.
60. Landar A., Caddell G., Chessher J., Zimmer D.B. Identification of an S100A/S100B target protein: phosphoglucomutase // Cell Calcium. — 1996. — V. 20. — P. 279-285.
61. Lara D.R., Gama C.S., Belmonte-de-Abreu P. et al. Increased serum S100B protein in schizophrenia: a study in medication-free patients // J. Psychiatric Res. — 2001. — V. 35. — P. 11-14.
62. Lee S.C., Liu W., Dickson D.W. et al. Cytokine production by human fetal microglia and astrocytes // J. Immunol. — 1993. — V. 150. — P. 2659-2667.
63. Lewis D., Teyler T.J. Anti-S100 serum blocks long-term potentiation in the hippocampal slice // Brain Res. — 1986. — V. 383. — P. 159-164.
64. Li Y., Barger S.W., Liu L. et al. S100β induction of the pro-inflammatory cytokine interleukin-6 in neurons // J. Neurochem. — 2000. — 74. — 143-150.
65. Li Y., Liu L., Barger S.W., Griffin W.S. Interleukin-1 mediates pathological effects of microglia on tau phosphorylation and on synaptophysin synthesis in cortical neurons through a p38-MAPK pathway // J. Neurosci. — 2003. — V. 23. — P. 1605-1611.
66. Li Y., Liu L., Kang J. et al. Neuronal-glial interactions mediated by interleukin-1 enhance neuronal acetylcholinesterase activity and mRNA expression // J. Neurosci. — 2000. — V. 20. — P. 149-155.
67. Li Y., Wang J., Sheng J. et al. S100b increases levels of b-amyloid precursor protein and its encoding mRNA in rat neuronal cultures // J. Neurochem. — 1998. — V. 71. — P. 1421-1428.
68. Linnemann D., Skarsfelt T. Regional changes in expression of NCAM, GFAP, and S 100 in aging rat brain // Neurobiol. Aging. — 1994. — V. 15. — P. 651-655.
69. Liu L., Li Y., Van Eldik L.J. S100B-induced microglial and neuronal IL-1 expression is mediated by cell type-specific transcription factors // J. Neurochem. — 2005. — V. 92. — P. 546-553.
70. Lue L.F., Yan S.D., Stern D.M., Walker D.G. Preventing activation of receptor for advanced glycation endproducts in Alzheimer’s disease // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. — 2005. — V. 4. — P. 249-266.
71. Mann D.M.A., South P.W., Snowden J.S. et al. Dementia of frontal lobe type: neuropathology and immunohistochemistry // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1993. — V. 56. — P. 605-614.
72. Marenholz I., Heizmann C.W., Fritz G. S100 proteins in mouse and man: from evolution to function and pathology (including an update of the nomenclature) // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2004. — V. 322. — P. 1111-1122.
73. Marks A., O’Hanlon D., Lei M. et al. Accumulation of S100β mRNA and protein in cerebellum during infancy in Down syndrome and control subjects // Mol. Brain Res. — 1996. — V. 36. — P. 343-348.
74. Marshak D.R., Pesce S.A., Stanley L.C., Griffin W.S.T. Increased S100beta neurotrophic activity in Alzheimer disease temporal lobe // Neurobiol. Aging. — 1991. — V. 13. — P. 1-7.
75. McGlashan T.H., Hoffman R.E. Schizophrenia as a disorder of developmentally reduced synaptic connectivity // Arch. Gen. Psychiatry. — 2000. — V. 57. — P. 637-648.
76. McKeating E.G., Andres P.J., Mascia L. Relationship of neuron specific enolase and protein S-100 concentrations in systemic and jugular venous serum to injury severity and outcome after traumatic brain injury // Acta Neurochir. — 1998. — V. 71, Suppl. — P. 117-119.
77. Mecocci P., Parnetti L., Romano G. et al. Serum anti-GFAP and anti-S100 autoantibodies in brain aging, Alzheimer’s disease and vascular dementia // J. Neuroimmunol. — 1995. — V. 57. — P.165-170.
78. Mello E Souza T., Rohden A., Meinhardt M. et al. S100B infusion into the rat hippocampus facilitates memory for the inhibitory avoidance task but not for the open-field habituation // Physiol. Behav. — 2000. — V. 71. — P. 29-33.
79. Mennerick S., Zorumski C.F. Glial contributions to excitatory neurotransmission in cultured hippocampal cells // Nature. — 1994. — V. 368. — P. 59-62.
80. Michetti F., Massaro A., Murazio M. The nervous system-specific S-100 antigen in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients // Neurosci. Lett. — 1979. — V. 11. — P. 171-175.
81. Migheli A., Cordera S., Bendotti C. et al. S-100β protein is upregulated in astrocytes and motor neurons in the spinal cord of patients with amyotrophic lateral sclerosis // Neurosci. Lett. — 1999. — V. 261. — P. 25-28.
82. Missler U., Wandinger K.P., Wiesmann M. et al. Acute exacerbation of multiple sclerosis increases plasma levels of S-100 protein // Acta Neurol. Scan. — 1997. — V. 96. — P. 142-144.
83. Mito T., Becker L.E. Developmental changes of S-100 protein and glial fibrillary acidic protein in the brain in Down syndrome // Exp. Neurol. — 1993. — V. 120. — P. 170-176.
84. Mokuno K., Kato K., Kawai K. et al. Neuron-specific enolase and S-100 protein levels in cerebrospinal fluid of patients with various neurological diseases // J. Neurol. Sci. — 1983. — V. 60. — P. 443-451.
85. Moore B.W. A soluble protein characteristic of the nervous system // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1965. — V. 19. — P. 739-744.
86. Mrak R.E., Griffin W.S. The role of activated astrocytes and of the neurotrophic cytokine S100B in the pathogenesis of Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. — 2001. — V. 22. — P. 915-922.
87. Mrak R.E., Sheng J.G., Griffin W.S. Correlation of astrocytic S100 b expression with dystrophic neurites in amyloid plaques of Alzheimer’s disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1996. — V. 55. — P. 273-279.
88. Nishi M., Whitaker-Azmitia P.M., Azmitia E.C. Enhanced synaptophysin immunoreactivity in rat hippocampal culture by 5-HT1A agonist, S100b, and corticosteroid receptor agonists // Synapse. — 1996. — V. 23. — P. 1-9.
89. Nishiyama H., Knopfel T., Endo S., Itohara S. Glial protein S100B modulates long-term neuronal synaptic plasticity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2002. — V. 99. — P. 4037-4042.
90. Nooijen P.T.G.A., Schoonderwaldt H.C., Wevers R.A. et al. Neuron-specific enolase, S-100 protein, myelin basic protein and lactate in CSF in dementia // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. — 1997. — V. 8. — P. 169-173.
91. Otto M., Bahn E., Wiltfang J. et al. Decrease of S100 beta protein in serum of patients with amyotrophic lateral sclerosis // Neurosci. Lett. — 1998. — V. 240. — P. 171-173.
92. Otto M., Stein H., Szudra A. et al. S100 protein concentrations in the cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt — Jakob disease // J. Neurol. — 1997. — V. 244. — P. 566-570.
93. Otto M., Wiltfang J., Schutz E. et al. Diagnosis of Creutzfeldt — Jakob disease by measurement of S100 protein in serum: prospective casecontrol study // BMJ. — 1998. — V. 316. — P. 577-582.
94. Parashos I.A., Tupler L.A., Blitchington T., Krishnan K.R.R. Magnetic-resonance morphometry in patients with major depression // Psychiatry Res. — 1998. — V. 84. — P. 7-15.
95. Pena L.A., Brecher C.W., Marshak D.R. β-Amyloid regulates gene expression of glial trophic substance S100β in C6 glioma and primary astrocyte cultures // Mol. Brain Res. — 1995. — V. 34. — P.118-126.
96. Persson L., Hardemark H.G., Gustafsson J. et al. S-100 protein and neuronspecific enolase in cerebrospinal fluid and serum: markers of cell damage in human central nervous system // Stroke. — 1987. — V. 18. — P. 911-918.
97. Peskind E.R., Griffin W.S., Akama K.T. et al. Cerebrospinal fluid S100b is elevated in the earlier stages of Alzheimer’s disease // Neurochem. Int. — 2001. — V. 39. — P. 409-413.
98. Petzold A., Jenkins R., Watt H.C. et al. Cerebrospinal fluid S100B correlates with brain atrophy in Alzheimer’s disease // Neurosci. Lett. — 2003. — V. 336. — P. 167-170.
99. Pleines U.E., Morganti-Kossmann M.C., Rancan M. et al. S-100β reflects the extent of injury and outcome, whereas neuronal specific enolase is a better indicator of neuroinflammation in patients with severe traumatic brain injury // J. Neurotrauma. — 2001. — V. 18. — P. 491-498.
100. Ranaivo H.R., Craft J.M., Hu W. et al. Glia as a Therapeutic Target: Selective Suppression of Human Amyloid-β-Induced Upregulation of Brain Proinflammatory Cytokine Production Attenuates Neurodegeneration // J. Neurosci. — 2006. — V. 26. — P. 662-670.
101. Reeves R.H., Yao J., Crowley M.R. et al. Astrocytosis and axonal proliferation in the hippocampus of S100b transgenic mice // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1994. — V. 91. — P. 5359-5363.
102. Ringheim G.E., Burgher K.D., Heroux J.A. Interleukin-6 mRNA expression by cortical neurons in culture: evidence for neuronal sources of interleukin-6 production in the brain // J. Neuroimmunol. — 1995. — V. 63. — P. 113-123.
103. Romner B., Ingebrigtsen T., Kongstad P., Borgesen S.E. Traumatic brain damage: serum S-100 protein measurements related to neuroradiological findings // J. Neurotrauma. — 2000. — V. 17. — P. 641-647.
104. Rothermundt M., Arolt V., Wiesmann M. et al. S-100B is increased in melancholic but not in non-melancholic major depression // J. Affect. Disord. — 2001. — V. 66. — P. 89-93.
105. Rothermundt M., Missler U., Arolt V. et al. Increased S100B blood levels in unmedicated and treated schizophrenic patients are correlated with negative symptomatology // Mol. Psychiatry. — 2001. — V. 6. — P. 445-449.
106. Rothoerl R.D., Woertgen C., Brawanski A. S-100 Serum levels and outcome after severe head injury // Acta Neurochir. — 2000. — V. 76, Suppl. — P. 97-100.
107. Rosen H., Sunnerhagen K.S., Herlitz J. et al. Serum levels of the brain-derived proteins S-100 and NSE predict long-term outcome after cardiac arrest // Resuscitation. — 2001. — V. 49. — P. 183-191.
108. Royston M.C., McKenzie J.E., Gentleman S.M. et al. Overexpression of S100β in Down’s syndrome: correlation with patient age and with β-amyloid deposition // Neuropathol. Appl. Neurobiol. — 1999. — V. 25. — P. 387-393.
109. Rudge J.S., Smith G.M., Silver J. An in vitro model of wound healing in the CNS: analysis of cell reaction and interaction at different ages // Exp. Neurol. — 1989. — V. 103. — P. 1-16.
110. Saleh A., Kamel L., Ghali A. et al. Serum levels of astroglial S100-beta and neuron-specific enolase in hepatic encephalopathy patients // East Mediterr. Health J. — 2007. — V. 13. — P. 1114-1123.
111. Schroeter M., Jander S. T-cell cytokines in injury-induced neural damage and repair // Neuromol. Med. — 2005. — V. 7. — P. 183-195.
112. Selinfreud R.H., Barger S.W., Pledger W.J., Van Eldik L.J. Neurotrophic protein S100 beta stimulates glial cell proliferation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1991. — V. 88. — P. 3554-2558.
113. Selkoe D.J. The molecular pathology of Alzheimer disease // Neuron. — 1991. — V. 6. — P. 487-498.
114. Sheng J.G., Mrak R.E., Griffin W.S.T. Glial-neuronal interactions in Alzheimer disease: progressive association of IL-1α+microglia and S100β+ astrocytes with neurofibrillary tangle stage // J. Neuropath. Exp. Neurol. — 1997. — V. 56. — P. 285-290.
115. Sheng J.G., Mrak R.E., Rovnaghi C.R. et al. Human brain S100 beta and S100 beta mRNA expression increases with age: pathogenic implications for Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. — 1996. — V. 17. — P. 359-363.
116. Singh V.K. Studies of neuroimmune markers in Alzheimer’s disease // Mol. Neurobiol. — 1994. — V. 9. — P. 73-81.
117. Sorci G., Agneletti A.L., Bianchi R., Donato R. Association of S100B with intermediate filaments and microtubules in glial cells // Biochim. Biophys. Acta. — 1998. — V. 1448. — P. 277-289.
118. Sussmuth S.D., Tumani H., Ecker D., Ludolph A.C. Amyotrophic lateral sclerosis: disease stage related changes of tau protein and S100 b in cerebrospinal fluid and creatine kinase in serum // Neurosci. Lett. — 2003. — V. 353. — P. 57-60.
119. Terry R.D., Masliah E., Salmon D.P. et al. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer’s disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment // Ann. Neurol. — 1991. — V. 30. — P. 572-580.
120. Theodosis D.T., Poulain D.A., Oliet S.H.R. Activity-Dependent Structural and Functional Plasticity of Astrocyte-Neuron Interactions // Physiol. Rev. — 2008. — V. 88. — P. 983-1008.
121. Tuppo E.E., Arias H.R. The role of inflammation in Alzheimer’s disease // Int. J. Biochem. Cell. Biol. — 2005. — V. 37. — P. 289-305.
122. Van Eldik L.J., Christie-Pope B., Bolin L.M. et al. Neurotrophic activity of S-100β in cultures of dorsal root ganglia from embryonic chick and fetal rat // Brain Res. — 1991. — V. 542. — P. 280-285.
123. Van Eldik L.J., Griffin W.S. S100b expression in Alzheimer’s disease: relation to neuropathology in brain regions // Biochim. Biophys. Acta. — 1994. — V. 1223. — P. 398-403.
124. Van Passel R., Schlooz W.A.J.M., Lamers K.J.B. et al. S100B protein, glial and Gilles de la Tourette syndrome // Eur. J. Paediatr. Neurol. — 2001. — V. 5.0 — P. 15-19.
125. Verkhratsky A., Orkand R.K., Kettenmann H. Glial calcium: homeostasis and signaling function // Physiol. Rev. — 1998. — V. 78. — P. 99-141.
126. Waterloo K., Ingebrigtsen T., Romner B. Neuropsychological function in patients with increased serum of protein S-100 after minor head injury // Acta Neurochir. (Wien). — 1997. — V. 139. — P. 26-32.
127. Westaby S., Saatvedt K., White S. et al. Is there a relationship between serum S-100beta protein and neuropsychologic dysfunction after cardiopulmonary bypass? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2000. — V. 120. — P. 830-831.
128. Whitaker-Azmitia P.M., Wingate M., Borella A. et al. Transgenic mice overexpressing the neurotrophic factor S-100β show neuronal cytoskeletal and behavioral signs of altered aging processes: implications for Alzheimer’s disease and Down’s syndrome // Brain Res. — 1997. — V. 776. — P. 51-60.
129. Wilson C.C., Faber K.M., Haring J.H. Serotonin regulates synaptic connections in the dentate molecular layer of adult rats via 5-HT1a receptors: evidence for a glial mechanism // Brain Res. — 1998. — V. 782. — P. 235-239.
130. Wimmer-Greinecker G., Matheis G., Brieden M. et al. Neuropsychological changes after cardiopulmonary bypass for coronary artery bypass grafting // Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1998. — V. 46. — P. 207-212.
131. Winocur G., Roder J., Lobaugh N. Learning and memory in S100-β transgenic mice: an analysis of impaired and preserved function // Neurobiol. Learning Memory. — 2001. — V. 75. — P. 230-243.
132. Witcher M.R., Kirov S.A., Harris K.M. Plasticity of perisynaptic astroglia during synaptogenesis in the mature rat hippocampus // Glia. — 2006. — V. 55. — P. 13-23.
133. Wu Y., Zhang Ai-Qun, Yew D.T. Age related changes of various markers of astrocytes in senescence-accelerated mice hippocampus // Neurochem. Internat. — 2005. — V. 46. — P. 565-574.
134. Wunderlich M.T., Ebert A.D., Kratz T. et al. Early neurobehavioral outcome after stroke is related to release of neurobiochemical markers of brain damage // Stroke. — 1999. — V. 30. — P. 1190-1195.
135. Xiong Z., Hanlon D.O., Becker L.E. et al. Enhanced calcium transients in glial cells in neonatal cerebellar cultures derived from S100B null mice // Exp. Cell. Res. — 2000. — V. 257. — P. 281-289.