Газета «Новости медицины и фармации» Неврология и психиатрия (277) 2009 (тематический номер)

В России заболеваемость инсультом составляет 450 тыс. случаев в год. Длительные госпитализации, большие потери производительности и высокая стоимость как неотложного, так и длительного лечения больных указывают на чрезвычайную необходимость в эффективных лекарственных препаратах, направленных на восстановление и профилактику инсульта. В настоящее время ряд таких препаратов известен и хорошо исследован. Повсеместному внедрению и успешному применению этих препаратов противостоят факторы как социального, так и научного плана.

Мы можем проиллюстрировать эти проблемы, рассмотрев сравнительно недавний обзор по нейропротективной терапии, который начинается с чисто риторического вопроса: является ли нейропротективная терапия инсульта фантазией, придуманной кабинетными учеными? [10]. Хотя, по всей видимости, авторы данного обзора путают нейропротективную терапию с нейротрофической, а фундаментальные исследования в области клеточной биологии — с «кабинетностью», в этом обзоре поднимается ряд важных моментов, касающихся проведения и интерпретации клинических испытаний нейропротективных препаратов. В частности, авторы сформулировали различия между предклиническими (то есть биохимическими исследованиями и экспериментами на моделях животных) и клиническими испытаниями, которые следует иметь в виду для адекватной интерпретации результатов оценки эффективности препаратов. Различия между предклиническими и клиническими исследованиями заключаются в разных временных интервалах от начала ишемии до введения препарата, в длительности курса, дозировании препарата и т.д. Такие существенные различия в критериях терапевтической эффективности приводят к конфликтующим результатам различных клинических исследований даже одного и того же препарата. Наличие большого числа противоречивых результатов не может не вызывать неоднозначного и, зачастую, негативного отношения большинства практикующих врачей-неврологов к проблеме нейропротективных и нейротрофических препаратов.

Однако противоречащие данные клинических испытаний (то есть результатов доказательной медицины) являются лишь одной из причин повсеместно распространенного скепсиса в отношении к данной разновидности инсультной терапии. Другой, не менее важной причиной является редукционизм: упрощенное догматизирование физиологических и молекулярных воздействий того или иного препарата при инсульте. Ишемическая патология мозга есть серия сложных дезорганизирующих изменений нейрохимии, приводящая к нейроапоптозу (программируемой клеточной смерти нейронов) и в то же время к некрозу клеток головного мозга (рис. 1а). Далее последовательность патофизиологических процессов, приводящих, например, к апоптозу, при ишемии головного мозга включает по меньшей мере следующие стадии (рис. 1б):
— энергетический дефицит в клетках мозга;
— глутаматное отравление клеток;
— нарушение работы ионных каналов в пораженных нейронах;
— окислительный стресс;
— дисбаланс цитокинов и развитие локальных воспалительных процессов;
— активацию каспаз и индукцию апоптоза.

Редукционизм и инерция в биологическом мышлении являются, по всей видимости, одним из основных препятствий в современных биомедицинских исследованиях самых различных типов [25]. В нашем конкретном случае с нейропротекцией редукционизм состоит в сверхупрощении механизма прогрессирования ишемического каскада к апоптозу и выделении какой-либо так называемой ключевой стадии данного процесса. Затем осуществляется редукционистская оценка воздействия препарата по отношению к этой якобы принципиальной стадии. Совершенно очевидно, что выбор такой стадии полностью произволен и основан исключительно на пренебрежении той или иной стороной процесса. Например, можно сказать, что ключевой стадией ишемического каскада является апоптоз, так как он и приводит к гибели нейронов. С другой стороны, нельзя отрицать, что ключевой стадией ишемического каскада является энергетический дефицит, так как он и приводит к прогрессированию ишемии. Таким образом, редукционистическое понимание патофизиологии будет автоматически приводить ко множеству конфликтующих точек зрения, каждая из которых основана на частичном понимании единого сложного процесса — ишемического каскада.

Редукционизм заключается не только в сверхупрощенном понимании патофизиологии, но и в разработке лекарственных средств, основанных на таком понимании. Например, в вышеупомянутом обзоре [10] приводится ряд испытаний фармакологических препаратов, которые положительно воздействуют только на одну из стадий ишемического каскада и практически не влияют на другие стадии. Весьма возможно, что узкий спектр физиологического воздействия этих препаратов напрямую связан с трудностями в регистрации и воспроизводимости терапевтического эффекта подобного рода «нейропротекторных» препаратов. В то же время препарат, положительно воздействующий на различные аспекты ишемического каскада, будет намного более эффективным, чем препарат, воздействующий только на единичный (но якобы приципиальный) аспект патофизиологии инсульта.

Церебролизин, основанный на переработке экстракта головного мозга свиней, — это эффективный ноотропный препарат, отвечающий принципам нейротрофической терапии. В настоящее время он является практически единственным нейропротектором с механизмом действия, подобным естественным факторам роста и с доказанной in vivo и in vitro нейрон-специфической активностью. Обладая крайне широким составом, включающим сотни различных молекулярных компонентов [4], Церебролизин физиологически мультимодален и положительно воздействует практически на все стадии ишемического каскада. Далее мы более подробно рассмотрим клеточную и молекулярную физиологию развития инсульта, механизмы нейропротекции Церебролизином и наиболее достоверные данные доказательной медицины, касающиеся нейропротекторного действия Церебролизина.

Клеточная и молекулярная физиология инсульта

Закупорка сосуда головного мозга с последующим недостатком энергии в пострадавшей артериальной области инициирует последовательность событий ишемического каскада, ведущих к церебральному инфаркту. Эти события, начиная от деполяризации клеток и заканчивая гибелью клеток и воспалительным ответом, развиваются от места первоначальной закупорки, которая, таким образом, является ядром ишемического процесса. В ишемическом ядре церебральный кровоток снижается до 20 % от нормального значения, что приводит к развитию ишемического повреждения за считанные минуты. Как следствие недостатка энергии и разрушения ионного гомеостаза клетки переходят на анаэробный метаболизм, и в результате процессов деполяризации, липолиза мембран и инициации апоптоза наступает гибель клеток. Ткань мозга между ишемическим ядром и близлежащим неповрежденным участком мозга определяется как ткань с повышенным риском, или с так называемой полутенью (пенумброй); она и может быть спасена путем нейропротекции.

Целью нейропротективной терапии острого инсульта является предупреждение повреждений, а также восстановление клеток зоны пенумбры. Достижение этих целей становится возможным при реперфузии и уменьшении частоты активации ишемического каскада по всем его стадиям. На молекулярном уровне эти стадии опосредуются многими сотнями различных белков и включают различные факторы нейрохимической регуляции, такие как низкомолекулярные соединения (глутамат, ГАМК, допамин, окись азота II и др.), олигопептиды, имеющие гормональные и нейромедиаторные свойства (ангиотензин, эндотелин, энкефалины, атриальные пептиды), нейротрофические факторы роста (белки NGF, BDNF, FGF, TNF, нейропоэтины CNTF и лейкозингибирующий фактор), интерлейкины, которые опосредуют процессы воспаления (в частности, IL-1b, IL-6, IL-10), белки, вовлеченные во внутриклеточные сигнальные каскады (МАРК, CREB, FAS, p53, JNK, NF-KB) и др. (рис. 2). Сама сложность и физиологическое разнообразие данных процессов подсказывают, что наиболее эффективными будут препараты, воздействующие соотвествующим образом на большее количество вышеупомянутых патофизиологических процессов.

Молекулярные механизмы нейропротекции и воздействие Церебролизина

Цель нейропротекции состоит в уменьшении ишемического повреждения нейронов, что приводит к неврологическому выздоровлению и уменьшению недееспособности. Потенциальные преимущества нейропротекции включают ее широкую применимость, возможность догоспитального применения без необходимости в визуализации и потенциальную совместимость с другими видами терапии острого инсульта (включая тромболизис и гипотермию).

Следует различать нейропротективную и нейротрофическую терапию. Нейропротекция представляет собой спектр терапевтических воздействий, направленных на защиту нейронов от апоптоза или дегенерации в результате острого повреждения мозга или хронических нейродегенеративных заболеваний. В то же время нейротрофическая терапия — это избирательное изменение метаболизма нервной ткани, направленное на уменьшение острого или хронического нейронального повреждения или стимуляцию функциональной активности мозга, не вызывающее выраженного истощения нейронов. В более простой форме: нейротрофическая терапия способствует росту нейронов и обновлению нервной ткани, а нейропротекция препятствует преждевременному отмиранию (апоптозу) нейронов, сохраняя таким образом нервную ткань. Оба эти процесса важны для успешного восстановления функционирования головного мозга после инсульта. Церебролизин обладает как нейротрофическим, так и нейропротекторным эффектами [4].

В настоящее время известно два сигнальных пути клеточного выживания, связанных с активацией или ингибированием апоптоза: PI3K/Akt/GSK-3 и Ras/Raf-1/MEK/ERK (рис. 3). Эти молекулярные механизмы представляют собой каскад ферментативных реакций, запускающихся продуктами метаболизма (3,4,5-инозитол-3-фосфат), нейротрофическими факторами, факторами роста, которые изменяют склонность клеток к апоптозу.

Нейрорегенерация основана на способности нейронов к делению и миграции [11]. Спраутинг (то есть прорастание новых аксонов) нейронов происходит под воздействием системы нейротрофических факторов, и, вероятно, сигнальные пути, заключающиеся в активации CREB-белка (cAMP response element-binding, белок, связывающий цАМФ-отвечающие элементы ДНК через цАМФ-сигнальный каскад), являются посредником нейрорегенерации. Белок CREB является, вероятно, центральным звеном различных путей активации нейрорегенерации, действующим через различные молекулярные пути (рис. 4).

Стимуляция нейрорегенерации тем или иным методом приводит к более активному росту аксональных отростков нейронов (так называемому спраутингу нейронов). Так, например, при систематическом удалении ингибитора роста аксонов посредством моноклональных антител из фокальных ишемических поражений у крыс наблюдалось [21] более активное ветвление дендритов и плотность новых аксональных отростков нейронов, обрабатываемых данными антителами (рис. 5).

Нейропротективное воздействие при ишемии Церебролизин оказывает прежде всего путем антиоксидантного влияния и антиапоптотических эффектов. Окислительный стресс рассматривается как один из основных механизмов повреждения нейрона при различных видах патологии нервной системы [1]. К антиоксидантному воздействию Церебролизина относятся защита клеток от повреждений, вызываемых глутаматом и йодацетатом [12], высокая общая активность супероксиддисмутаз [3], индуцирование экспрессии металлотионеинов 1 и 2 [22] и стимуляция экспрессии гена BBB-GLUT-1, специфического транспортера глюкозы [8]. Антиапоптотические эффекты Церебролизина проявляются в виде ингибирования активации глиальных клеток мозга [16], торможения апоптоза кортикальных нейронов, стимуляции роста кортикальных нейронов в культуре [24], снижения количества апоптотирующих клеток после стрессорного воздействия и ингибирования калпаинов, что защищает цитоскелет нейрона [30].

Действие Церебролизина, однако, отнюдь не ограничивается антиоксидантым и антиапоптотическим эффектами [4]. Именно благодаря своему уникальному многокомпонентному составу (включающему, в частности, нейропептиды, аминокислоты, макро- и микроэлементы, липиды и витамины) Церебролизин влияет на многие звенья патогенетической цепи событий, имеющих место при большинстве неврологических заболеваний (рис. 6).

В частности, нейтрализация Церебролизином нейротоксического действия глутамата имеет особое значение для нейропротективного эффекта данного препарата. Эксайтотоксичность глутамата известна, по крайней мере, с 1957 года, когда в одной из работ [17] было показано токсическое действие глутамата натрия на головной мозг. Позднее была предложена эксайтотоксическая гипотеза нейротоксичности [20] и предприняты первые попытки нейропротективной терапии. Было доказано, что Церебролизин предупреждает повреждение нейронов, обусловленное эксайтотоксичностью [26].

Церебролизин и терапия ишемического инсульта

Терапевтическая стратегия при ишемическом инсульте может проводиться по нескольким направлениям в зависимости от стадии заболевания [6, 7]. Реперфузионная терапия (антикоагулянты, тромболитики) имеет смысл от первых минут до 3–6 часов заболевания. Первичная нейропротекция (антагонисты глутамата и Са²⁺) наиболее эффективна до 6–7 суток после начала заболевания, а вторичная нейропротекция (ингибиторы провоспалительных цитокинов, антиоксиданты и ингибиторы оксидативного стресса) применяется на более поздних стадиях заболевания. В то же время нейротрофическая терапия (в частности, Церебролизином) может применяться от первых часов развития инсульта до 7-го и последующих дней восстановительной фазы.

Для каждого из этих терапевтических направлений характерны особые группы препаратов. Например, пирацетам восстанавливает нарушенный метаболизм коры через увеличение концентрации АТФ, но безопасность его применения при инсульте обсуждается. Цитиколин восстанавливает клеточные мембраны нейронов за счет усиления синтеза фосфатидилхолина. Цитофлавин содержит естественные метаболиты организма и витамины (рибоксин, янтарная кислота, рибофлавин, никотинамид) и обладает умеренным вторичным нейропротекторным и антиоксидантным эффектами.

Церебролизин — препарат естественного происхождения. В дополнение к основным эффектам (антиоксидантный, антиапоптотический) Церебролизин также обладает иммуномодулирующими свойствами, предохраняет микротрубочки (что имеет важное значение в плане воздействия на ишемическую полутень [23]), оптимизирует синаптическую и трансмембранную проводимость и положительно влияет на гомеостаз железа и лития. К плейотропным эффектам Церебролизина относится его положительное воздействие на кардиоваскулярную систему [4]. Нейропротективные и нейротрофические эффекты Церебролизина тормозят развитие патофизиологических процессов ишемического каскада, следствием чего и является клиническая эффективность препарата в течение острой и восстановительной фазы инсульта. Данные доказательной медицины воспроизводимо указывают на значимый нейропротекторный эффект Церебролизина.

Доказательные исследования препарата Церебролизин в клинической практике

По данным литературы, на настоящий момент проведено 132 клинических исследования Церебролизина доказательного типа. Большинство этих исследований включало больных с ишемическим инсультом и деменцией. В отличие от исследований нейропротекторных препаратов, обсуждаемых в обзоре [10], исследования Церебролизина включали функиональный исход нейропротекции, долговременное наблюдение и различные схемы применения препарата. Суммарно в клинических исследованиях Церебролизина для лечения ишемического инсульта принимало участие 2158 пациентов (1425 — Церебролизин, 733 — плацебо). Из них 912 пациентов (475 — Церебролизин, 437 — плацебо) были включены в рандомизированные контролируемые клинические исследования (табл. 1). Ниже мы приводим отдельные примеры данных исследований.

В работе A. Huffner зарегистрированы результаты моноцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Лечение проводилось в течение 12 ч (среднее значение 7,8 ± 3,7 ч) после появления первых симптомов. Больных исследовали в 1, 5, 10, 20-й дни лечения, и дальнейшее наблюдение проводилось через 2 месяца после окончания лечения. Параметры эффективности включали индекс Бартел, градационную шкалу оценки неврологического статуса (GNS), шкалу общего клинического впечатления (CGI) и физиологической оценки гемиплегии. Эффективность лечения, измеряемая по шкале GNS, не имела значительной разницы, но практически все ее подразделы (сознание, речь, черепно-мозговое нервы, двигательная и сенсорная активность) имели лучшие показатели и общий балл был выше в группе Церебролизина.

Двойное слепое контролируемое исследование [19] проводилось для оценки эффективности Церебролизина у больных с острым ишемическим инсультом. Было включено 60 больных (30 в каждой группе) с ишемическим инсультом средней мозговой артерии. Все больные получали стандартное лечение. 30 больных получали дополнительно в/в вливание 30 мл Церебролизина один раз в день в течение 30 дней. Начало лечения осуществлялось в течение 24 часов после начала инсульта. Эффективность оценивалась при помощи следующих шкал: оценки уровня сознания, оценки уровня расстройства мышечной силы, оценки расстройства чувствительности, оценки психического состояния (MMS), теста ван Аллена и шкалы общего клинического впечатления. У больных, получавших Церебролизин, было отмечено увеличение мышечной силы в конечностях и статистически значимое увеличение силы (p < 0,05) в руке при сгибании локтя и захвате указательным пальцем. Уровень сознания снизился в контрольной группе (p < 0,05). У больных группы применения Церебролизина наблюдалось значительное (p < 0,05) улучшение клинического результата (CGI) и восстановление чувствительности. Дополнительно в группе Церебролизина были отмечены более высокие показатели когнитивных функций (MMSE-тест, p < 0,05).

В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [29] были включены 287 больных 45–75 лет с острым ишемическим инсультом в бассейне сонной артерии. Они были госпитализированы в течение первых 48 часов после начала инсульта и имели 8–22 балла по шкале NIH. 147 больных получали Церебролизин (50 мл) в течение 10 дней. 140 больных принимали стандартное лечение без Церебролизина. Уменьшение балла по шкале инсульта NIH было отмечено в обеих группах больных во время наблюдения от начала до 28-го дня. Однако в группе Церебролизина коэффициенты улучшения по шкале инсульта NIH, оцениваемые на 3-й (11,7 ± 17,1 %), 11-й (30,9 ± 21,3 %), 21-й (45,4 ± 21,6 %) и 28-й день (54,1 ± 19,0 %), были значительно выше, чем в контрольной группе (p < 0,05).

Отчетливое антиоксидантное воздействие Церебролизина также предполагает значительное снижение атеросклеротических явлений. Среди аполипопротеинов ApoE занимает особое место по отношению к терапии Церебролизином. У трансгенных мышей с дефицитом функционального ApoE отмечалось значительное улучшение когнитивных функций при обработке Церебролизином [18]. Дефицит функционального ApoE может наблюдаться у пациентов с аллелем ApoE E4. По всей видимости, Церебролизин действует более эффективно на пациентов с E2/E3-генотипами ApoE [2], в то время как пациенты с генотипом ApoE E4 могут испытывать потребность в использовании более высоких доз препарата. Долгосрочные эффекты действия препарата также были выше у пациентов с генотипами ApoE E2/E3.

Заключение

Терапия в остром периоде ишемического инсульта направлена в основном на уменьшение функциональной дезинтеграции центральной нервной системы и последующих неврологических расстройств. Церебролизин проявляет как нейропротекторный, так и нейротрофический эффекты путем ингибирования апоптоза, оказывает антиоксидантное действие, оптимизирует микроэлементный состав мозга, ингибирует амилоидогенез и обладает иммуномодулирующими свойствами. Широкий спектр физиологического воздействия подкрепляется положительными результатами исследований доказательной медицины.