Газета «Новости медицины и фармации» Неврология и психиатрия (277) 2009 (тематический номер)

Термин «ноцицептивная центральная боль» был введен сравнительно недавно [1]. Известно, что повреждение головного или спинного мозга сопровождается болью. Но далеко не так хорошо известно то, что повреждение периферических ноцицептивных нервных окончаний в мягких тканях, сплетениях, нервах также может вызывать ноцицептивную центральную боль. А ведь такие воспалительные процессы, как артриты, инфекции, химическое раздражение периферических тканей, также имеют много сходных симптомов, возникающих вследствие повреждения периферической нервной системы. Важнейшим дифференциально-диагностическим признаком вос­па­ли­тельной боли с тканевой гиперчувствительностью и невропатической боли является то, что в первом случае боль проходит, когда воспаление купировано, а во втором боль остается даже при излечении первичного (пускового) процесса.

Возникновение центральной боли в результате инсульта, поражения спинного или головного мозга, рассеянного склероза, травмы ЦНС гораздо более объяснимо и понятно, чем после повреждения периферической ноцицептивной системы [4].

Примерно 1–8 % пациентов с инсультом испытывают центральную боль, в то время как у 10–30 % пациентов с повреждением спинного мозга боль развивается в период заболевания [5]. Однако широкая распространенность заболеваний, обусловливающих развитие данного синдрома, указывает на то, что большое количество пациентов страдают от него.

Основными клиническими проявлениями ноцицептивной центральной боли являются следующие:
1) гиперчувствительность в месте повреждения;
2) механоаллодиния;
3) тепловая гипералгезия [6];
4) гиперпатия [7];
5) распространение боли за пределы зоны иннервации пораженного нерва — составляющий симптом комплексного болевого синдрома (рефлекторной симпатической дистрофии) [8];
6) ассоциированные нейрогенные воспаления, автономная дисрегуляция и двигательные расстройства (часто обнаруживаются при комплексном региональном болевом синдроме — рефлекторной симпатической дистрофии) [9].

Центральная сенситизация — ключевое физиологическое явление, лежащее в основе развития клинической симптоматики нейропатической центральной боли вследствие повреждения периферической нервной системы [10]. Центральная сенситизация вначале индуцируется импульсной активностью немиелинизированных ноцицептивных С-волокон, которые проецируются в поверхностные слои задних рогов (ЗР) [11]. Эти волокна продуцируют медленные возбуждающие постсинаптические потенциалы длительностью до 20 с. Краткий повторяющийся афферентный ноцицептивный вход приводит к височной суммации этих медленных потенциалов, что, в свою очередь, приводит к развитию феномена взвинчивания (wind-up) в центральных проецирующих боль нейронах (CPPNs). Этот нейрональный ответ контролируется NMDA-рецептором [11].

Основными механизмами, обусловливающими ноцицептивную центральную боль, являются:
1) аутосенситизация ноцицепторных рецепторов;
2) эктопическая импульсная активность нейронов ядер задних рогов спинного мозга (ЯЗР);
3) кальций-индуцируемые молекулярные каскады как результат избытка ноцицепторного глутамата;
4) фенотипические изменения афферентных А-волокон и клеток ЯЗР спинного мозга, связанные с болью;
5) изменения в генной экспрессии натриевых каналов и нейропептидов как в ноцицептивных нервных окончаниях, так и в клетках ЯЗР спинного мозга;
6) анатомические изменения поверхностных слоев ЗР спинного мозга.

Несмотря на то, что процесс прогрессирующий, он также и пластичный, что означает обратимость на ранних стадиях и требует ноцицептовного входа для его поддержания.

Невозможно дифференцировать боль воспалительного генеза от первичной невропатической боли в месте повреждения. Воспалительный процесс приводит к повреждению полимодальных С-волокон ноцицепторов, а при повреждении мягких тканей происходит высвобождение «болевых» молекул и индуцируются цитокины, что приводит к повреждению тех же самых ноцицепторов, что и при воспалении. Любое повреждение тканей повышает местную продукцию и ретроградный транспорт фактора роста нервов и других маленьких молекул, которые тоже могут повлиять на клетки ЯЗР и ЗР спинного мозга [13]. Белки-преобразователи и ионные каналы ноцицепторных рецепторов генерируют деполяризующие токи в ответ на специфическую внешнюю стимуляцию в месте повреждения. Раздражающие химические вещества и низкий рН стимулируют ваниллоидные, кислоточувствительные и пуриновые белки-преобразователи. Повышенное тепло стимулирует ваниллоидные и ваниллоидоподобные рецепторы [14].

Сенситизация ноцицептивных нервных окончаний развивается в ответ на многократную стимуляцию, что вызывает понижение порога активации, усиленный ответ на подаваемые стимулы и спонтанную деполяризацию. Описанные изменения развиваются вскоре после повреждения и являются вторичными по отношению к конформационным изменениям белков-преобразователей или увеличенному поступлению кальция в ноцицептивные окончания, что, в свою очередь, активизирует систему вторичного мессенджера. Подобная сенсибилизация индуцируется нейротрофическими факторами, «болевыми» молекулами, лейкотриенами и цитокинами, высвобождающимися в месте повреждения [15]. Сенситизация ноцицептивных нервных окончаний обусловливает развитие первичной гипералгезии поврежденной ткани, а все остальные компоненты развиваются в результате гипервозбудимости CPPNs ЗР спинного мозга [16].

Молекулярные механизмы, лежащие в основе сенситизации ноцицептивных нервных окончаний, — активация внутриклеточной киназы мембраносвязывающих рецепторов [17] и фосфорилирование тетродотоксинустойчивых чувствительных нейронспецифических натриевых ионных каналов [18]. В первичных афферентных ноцицептивных волокнах после травмы наблюдаются функциональные изменения спектра пептидов, что также является важным компонентом изучаемого процесса [19].

Имеющиеся данные указывают на ключевую роль NMDA-рецепторов ЗР спинного мозга в индукции и поддержании центральной сенситизации, наблюдаемой при хронической боли [20]. При условии поддержания ноцицептивного входа с С-волокон усиливается магниевая блокада NMDA-рецепторов в CPPNs за счет кумулятивной деполяризации путем суммации ноцицептор-индуцированных медленных синап­тических потенциалов. В результате увеличивается поступление кальция в клетку. На этот процесс влияет несколько сигнальных каскадов:

1. G-протеинсвязанные нейрокининовые рецепторы и рецепторы тирозинкиназы.

2. Фосфокиназы [21].

3. Пресинаптические NMDA-рецепторы [22].

Один из ключевых компонентов — кальцийзависимый вторичный мессенджер — инициируется длительным повреждением и генерирует ноцицептивный вход, что поддерживает пластичность CPPNs. В дальнейшем пластичность нейронов поддерживается активацией AS-первичных афферентных волокон, что приводит к продукции ингибирующей гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в глицинергических вставочных нейронах пластинки задних рогов спинного мозга. Таким образом, инициируется длительная депрессия тормозящих структур в задних рогах спинного мозга [23].

Структурные изменения в системе восприятия боли развиваются при травматическом повреждении нервных окончаний. На этот процесс влияет локальное увеличение факторов роста, продуцируемых фибробластами, макрофагами, лимфоцитами, которые ретроградно возвращаются в ядра задних корешков спинного мозга и желатинозной субстанции.

Их влияние проявляется изменением роста, связанным со структурными протеинами, G-про­теин-связанными рецепторами, транс­мит­терами и синаптическими модуляторами. Недавно было доказано, что электрические потенциалы поврежденного в результате травмы нерва способны изменять транскрипцию в чувствительных нейронах, что приводит к изменению нейрофизиологических характеристик [24].

Повреждение периферических нервов и их ветвей в мягких тканях сопровождается болью, которая поддерживается симпатической нервной системой. После экспериментального повреждения периферического нерва наблюдаются пролиферация клеток-спутников в ядрах задних корешков спинного мозгами и изменения в экспрессии генов, проявляющиеся активацией р75-рецепторов и нейротрофинов. Нейроактивный цитокин (фактор, ингибирующий лейкемию), который индуцируется в месте повреждения и ретроградно переносится в ядра задних корешков спинного мозга, может инициировать нейрогенез [26], преимущественно вокруг крупных нервных стволов, проводящих тактильные ощущения. Именно этот факт может служить причиной механоаллодинии [27]. Повреждение нервов и воспалительные заболевания также активируют экспрессированные гены и индуцируют новые [28]. Поддерживающийся ноцицептивный вход индуцирует транскрипционные изменения в CPPNs, которые частично осуществляются за счет циклического аденозинмонофосфат-зависимого протеинсвязывающего каскада. Этот каскад приводит к изменениям в рецепторах ЗР спинного мозга, нейропептидов и трансмиттеров, еще больше изменяя нейрофизиологию задних рогов.

Эктопическая импульсация ноцицептивных нейронов в ядрах задних корешков спинного мозга, проводимая в условиях экспериментального повреждения нерва, является важным механизмом постоянного ноцицептивного афферентного барьера, необходимого для поддержания центральной сенсибилизации. Индукция и коэкспрессия патологических комбинаций нескольких типов натриевых каналов в мембранах ноцицептивных клеток задних корешков спинного мозга после повреждения могут позволить колебаниям подпороговых мембранных потенциалов инициировать эктопическую импульсацию. В условиях хронической боли блокада нервов (проводниковая анестезия) может оказаться неэффективной, так как ноцицептивный барьер формируется далеко от пораженной стороны. Первоначально распространенность и сила боли ограничиваются сегментарной спускающейся активацией ГАМК и ингибирующими глицинергическими вставочными нейронами. Основной путь центральной боли начинается в околоводопроводном сером веществе среднего мозга, где содержится большое количество опиатных рецепторов и пептидов. В исследованиях на животных показано, что электростимуляция или местные аппликации нейроактивных веществ в эту область вызывают аналгезию [32]. Большая часть выходящих импульсов из околоводопроводного серого вещества проектируются на ростральный вентромедиальный отдел мозга, оттуда — на задние рога спинного мозга. Химическая или электрическая стимуляция рострального вентромедиального отдела мозга приводит к тем же эффектам, что и стимуляция околоводопроводного серого вещества. Следующее за этим торможение нейронов в ноцицептивных афферентных спиноталамических путях вовлекает нисходящие холинергические и моноаминергические системы; также происходит активация глицинергических и ГАМК ергических тормозящих структур в задних рогах спинного мозга [33].

Околоводопроводное серое вещество является основным местом интеграции ноцицептивных импульсов. Сюда поступают афферентные волокна из префронтальной и островковой областей коры головного мозга, гипоталамуса, миндалевидного тела, клиновидных ядер, ретикулярной формации и голубого пятна. Ростральный вентромедиальный отдел мозга — основная релейная структура между околоводопроводным серым веществом и спинным мозгом. В ней находится два типа клеток: off-клетки и on-клетки, которые модулируют ноцицептивный вход с нейронов спинного мозга. Оба типа клеток проецируются на пластинку I, II и V задних рогов спинного мозга и активируются при стимуляции околоводопроводного серого вещества. Морфин активирует off-клетки и ингибирует on-клетки [33]. Off-клетки — составная часть нисходящего тормозящего пути, который проходит через заднебоковой канатик, а on-клетки — составная часть нисходящего ноцицептивного возбуждающего пути, который проходит через переднебоковой канатик в задних рогах спинного мозга. Значение нисходящих возбуждающих путей состоит в поддержании баланса, а нисходящие тормозящие пути поддерживают определенную степень ответа на боль.

В условиях хронической боли происходят анатомические изменения в периферических отделах нервной системы, ядрах задних рогов спинного мозга и в собственно задних рогах [1]. По-видимому, при повреждении периферических нервов С-волокна ноцицептивных нейронов поражаются в значительно большей степени, чем А-волокна нейронов. В экспериментальных моделях боли было показано, что в области пластинки II в задних рогах место денервированных С-волокон было занято тактильными афферентными волокнами из пластинки III и IV [34]. Как было сказано раньше, продукты уоллеровской дегенерации (Wallerian degeneration) — цитокины и нейротрофический фактор — активируют симпатический нейрогенез в ядрах задних рогов спинного мозга с последующим характерным формированием образований по типу «корзины» вокруг крупных тактильных нейронов. Эти тактильные нейроны, возможно, подверглись фенотипическому переходу в болевые нейроны. Таким образом, симпатическое раздражение воспринимается как болевое. Особенно важен тот факт, что сильная хроническая боль в условиях эксперимента приводит к гибели тормозящих вставочных нейронов (маленькие темные нейроны) в пластинке II задних рогов спинного мозга, что еще больше усиливает проведение болевой импульсации.

Лечение центральной ноцицептивной боли трудное, часто не дает желаемого результата. Основными принципами лечения являются следующие:

1. Выявление и устранение патологических факторов, обусловливающих и поддерживающих центральную сенситизацию. Они довольно разнообразны: например, плохо вылеченные переломы, нейромы, повреждения брахиальных сплетений, недиагностированные невропатии, радикулопатии.

2. Назначение нестероидных противовоспалительных средств с целью уменьшения периферической сенситизации и модулирования активности ноцицепторов.

3. Назначение трициклических антидепрессантов с целью уменьшения болевых ощущений.

4. Назначение габапентина, ламотриджина и топирамата.

5. Внутривенные инфузии лидокаина для купирования гипералгезии, аллодинии и гиперпатии.

6. Проведение симпатической блокады для купирования комплексного регионарного болевого синдрома (рефлекторной симпатической дистрофии), если у пациента достаточный уровень симпатической нервной регуляции.

7. Стимуляция заднего столба, особенно проецирующаяся на те области, в которых может наблюдаться парестезия.

8. Интратекальное введение морфина, клонидина и ГАМК(b)-агонистов, если все остальные терапевтические тактики лечения не дали желаемого эффекта [36].

Последние исследования показали, что нейротрофический фактор, продуцируемый глиальными клетками, предотвращает патологический процесс и способствует его реверсии при нарушении чувствительности на болевой модели с применением крыс с частично перевязанным седалищным нервом. Было доказано, что этот нейротрофический фактор реверсирует индуцированную травмой пластичность некоторых субъ­единиц натриевых каналов. А самым удивительным результатом этого исследования стала демонстрация способности этого нейротрофического фактора несколько реверсировать процесс центральной сенситизации [37]. Эти новые разработки дают надежду многим пациентам.

Материал предоставлен
компанией «Richter Gedeon»